医学第二代抗精神病药物安全性回顾

第二代抗精神病药物安全性回顾,嘉兴市康慈医院 李国荣,2000世界精神病协会（WPA）将抗精神病药物分为 第一代抗精神病药 第二代抗精神病药 临床上将前者一般称为典型抗精神病药物，后者为非典型抗精神病药物,第一代抗精神病药 多巴胺受体阻滞剂 阻断中枢多巴胺D2受体。,第二代抗精神病药 分为 4类药物 ： 多巴胺D2和5-HT2受体阻滞剂 选择性多巴胺D2/D3受体阻滞剂 多巴胺D2、5-HT1A受体部分激动和5-HT2A受体拮抗剂 多受体作用药,第二代抗精神病药物,第一代抗精神病药物使用已日趋边缘化,安全性,随着研究的进展，各种药物新的的适应症也被越来越多证实，同样这类药物的一些副作用也陆续被发现，例如，此前曾经有研究显示二代抗精神病药物可能会给老年痴呆症患者带来严重不良反应，该类药物对血糖、血脂等代谢问题的影响也有争论。美国FDA曾经要求一些二代抗精神病药物针对特定人群添加黑框警示。美国卫生与公众服务部卫生保健研究与质量局最新研究显示，使用维思通、思瑞康、再普乐等二代抗精神病药物将显著增加患者因心律失常及其他心脏疾病而猝死的风险。这一研究成果再度引起人们对二代抗精神病药物安全性的关注。国内大多临床用药还处于依从国外研究和进一步的国内验证阶段，缺少大量循证医学的有力依托。这些问题需要更多的临床验证去甄别，去指导以后的临床药物使用。,安全性,许多试验识别的副反应，如EPS、嗜睡、头昏、口干、性功能障碍、体重改变等，在二代抗精神病药物的短期耐受性方面起着重要作用，然而仍然存在长期的严重安全问题。包括死亡和严重损害。 在临床试验之外服用这些药物的人群中这些事件的发生率只有通过负责的同行和病例对照研究来评估，还有随访时间2年或2年以上的前-后对照研究。 遗憾的是很少有研究提供了二代抗精神病药物的对照性的数据，很多为服用一种特定的二代药物的开放性随访研究，然而这些研究至少提供了一些数据，包括严重长期不良事件的流行病学，在病人人群中的差异，干预措施，长期不良事件的定义、后果和测量，和二代药物之间间接对照。,严重副反应,死亡率 心血管风险 脑血管不良事件 糖尿病 迟发性运动障碍 粒细胞缺乏症 癫痫 恶性综合征,死亡率,2005年4月美国FDA发行了一项关于二代抗精神病药物治疗老年痴呆相关精神病增加总体死亡率风险的公共卫生公告.公告以奥氮平、阿立哌唑、利培酮、喹硫平的17项安慰剂对照试验分析为基础.死亡率大概是安慰剂的1.6-1.7倍.大多数死亡因为心脏相关事件（例如，心力衰竭或猝死）或感染（大多为肺炎）.美国FDA总结这种效应或许和二代抗精神病药物的药理作用有关。 在一项2358例老年痴呆患者的病例对照研究中，无论是一代（OR 1.7）还是二代抗精神病药物(OR 2.2)均能增加患者的死亡率.对二代抗精神病药物来说，比值比显示增加死亡率的有氯氮平，奥氮平和利培酮，但只有奥氮平能显著增加风险(OR 6.7). /cder/drug/advisory/antipsychotics.htm Trifiro G, Verhamme KMC, Ziere G, Caputi AP, Ch Stricker BH, Sturkenboom MCJM. All-cause mortality associated with atypical and typical antipsychotics in demented outpatients. Pharmacoepidemiology 16(5):538-544.,死亡率,一项研究比较了一代和二代抗精神病药物在老年患者的死亡风险，发现在用药80天内，一代药物的死亡风险比二代增加了37%。二代药物高剂量（高于中等剂量）比低剂量引起的死亡风险更大。 另外一项研究也发现一代药物比利培酮的死亡率更高。没有显示其他二代药物（氯氮平，奥氮平和喹硫平）死亡率高于利培酮。在以痴呆类型的亚组分析中，一代药物的阿尔采默病组没有增加死亡率，其他痴呆患者组死亡率很明显增加。 Wang PW, al. E. Risk of Death in Elderly Users of Conventional vs. Atypical Antipsychotic Medications. NEJM. Dec 2005;353(22):2335-2341 Liperoti R, Onder G, Landi F, et al. All-cause mortality associated with atypical and conventional antipsychotics among nursing home residents with dementia: a retrospective cohort study. J Clin Psychiatry. Oct 2009;70(10):1340-1347.,死亡率,一项用医疗索赔数据的研究，在分裂症患者中调查所有死因死亡率。利培酮 (RR 7.2)高于氯氮平(RR 2.7),用治疗青光眼或牛皮癣药物作对照组，利培酮和氯氮平的RR均高于对照组，但利培酮同样高于氯氮平。 一项综述，数据库来自以色列Menashe精神卫生中心，发现氯氮平的死亡率(1.78%)低于其他抗精神病药物(2.13%) ，然而有别的再分析提示差异没有统计学意义。 Hennessy S, Bilker WB, Knauss JS, et al. Cardiac arrest and ventricular arrhythmia in patients taking antipsychotic drugs: Cohort study using administrative data. Br Med J. 2002;325(7372):1070-1072. Modai I, Hirschmann S, Rava A, et al. Sudden death in patients receiving clozapine treatment: a preliminary investigation. J Clin Psychopharmacol. 2000;20(3):325-327.,心血管风险,一项WHO药物副反应数据库研究氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮和心肌炎、心肌病的相关性，发现氯氮平的相关性很显著，比其他3种药物的更强。奥氮平、喹硫平、利培酮的相关性不显著，除氯氮平之外，3种药物联用时发现有微弱的现相关。 一篇心肌炎、心肌病病例的综述发现在1993-1999年间开始服用氯氮平的8000名患者，有23例患有心肌炎或心肌病，有6例死亡。心肌炎发生于治疗早期，而心肌病发生于治疗数月之后。 Coulter DM, Bate A, Meyboom RH, Lindquist M, Edwards IR. Antipsychotic drugs and heart muscle disorder in international pharmacovigilance: data mining study. Br Med J. 2001;322(7296):1207-1209. Killian JG, Kerr K, Lawrence C, Celermajer DS. Myocarditis and cardiomyopathy associated with clozapine. Lancet. 1999;354(9193):1841-1845.,心血管风险,一项心脏骤停发生率的研究，发现利培酮的相对危险度高于氯氮平。心脏骤停和室性心律失常的每千人年发生率氯氮平为，利培酮为。和服用治疗青光眼或牛皮癣药物组相比，RR值相似，但利培酮高于氯氮平。 在一项随访3年以上的研究，发现阿立哌唑比一代抗精神病药物有更低的几率患上心肌感染/缺血性心脏病(OR -2.17)或室性心律失常(OR -3.45)，而氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮与一代抗精神病药物无差别。利培酮的心律失常危险比较低(OR -1.96)。齐拉西酮新发高血压的几率高于一代抗精神病药物(OR 1.91)。 Hennessy S, Bilker WB, Knauss JS, et al. Cardiac arrest and ventricular arrhythmia in patients taking antipsychotic drugs: Cohort study using administrative data. Br Med J. 2002;325(7372):1070-1072. Moller HJ, Gagiano CA, Addington DE, Von Knorring L, Torres-Plank JF, Gaussares C. Long-term treatment of chronic schizophrenia with risperidone: An open- label, multicenter study of 386 patients. Int Clin Psychopharmacol. 1998;13(3):99-106.,心血管风险,用弗雷明汉心脏研究模型，对来自CATIE1125名患者的10年冠心病风险进行估计。10年冠心病风险的校正平均变化奥氮平为+0.5%，喹硫平为+0.3%，利培酮和齐拉西酮为-0.6%。奥氮平的风险显著高于利培酮。 用圣安东尼奥心脏病研究和弗雷明汉心脏研究模型评估心血管风险，阿立哌唑被发现10年冠心病的估计风险低于“标准医疗”组。因为研究没有随机分配患者到特定的抗精神病药物组，作为对二代药物之间的差异化分析，这项分析结果不够稳定。 Daumit GL, Goff DC, Meyer JM, et al. Antipsychotic effects on estimated 10-year coronary heart disease risk in the CATIE schizophrenia study. Schizophr Res. Oct 2008;105(1-3):175-187. Blonde L, Kan HJ, Gutterman EM, et al. Predicted risk of diabetes and coronary heart disease in patients with schizophrenia: aripiprazole versus standard of care. J Clin Psychiatry. May 2008;69(5):741-748.,脑血管不良事件,2003年美国FDA发布了安全警报：老年痴呆相关精神病的利培酮试验中的脑血管不良事件（中风和短暂性脑缺血发作）报告。加拿大卫生部发布了利培酮和奥氮平的安全警报.奥氮平的警报依据是由奥氮平的生产商进行的5项安慰剂对照试验的分析结果，利培酮警报依据是由利培酮的生产商进行的4项试验的分析结果。这些试验只有一部分被发表。 Dear Healthcare Professional. UNK http:/www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/zyprexa_hpc_e.html. Accessed 7/27/2004, 2004. Dear Healthcare Professional. UNK http:/www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/risperdal1_e.html. Accessed 7/27/2004, 2004.,脑血管不良事件,一项系统综述研究了痴呆患者抗精神病药物应用和脑血管不良事件之间的关系。这项综述囊括了一些随机对照试验，随机对照试验的meta分析，观察性研究和数据库分析。研究发现无论在随机试验中还是在随机和观察性证据之间，均有相冲突的研究结论。 老年痴呆患者中与非典型抗精神病药物应用有关的脑血管不良事件的发生率，有2项试验直接对比了不同二代抗精神病药物，在奥氮平，利培酮和喹硫平之间均未发现具有统计学意义的风险差异。 Mazzucco S, Cipriani A, Barbui C, Monaco S. Antipsychotic drugs and cerebrovascular events in elderly patients with dementia: a systematic review. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. Jul 2008;8(8):776-783. Finkel S, Kozma C, Long S, et al. Risperidone treatment in elderly patients with dementia: relative risk of cerebrovascular events versus other antipsychotics. Int Psychogeriatr. Dec 2005;17(4):617-629. Layton D, Harris S, Wilton LV, Shakir SA. Comparison of incidence rates of cerebrovascular accidents and transient ischaemic attacks in observational cohort studies of patients prescribed risperidone, quetiapine or olanzapine in general practice in England including patients with dementia. Journal of Psychopharmacology Vol 19(5) Sep 2005, 473-482. 2005.,脑血管不良事件,一项研究比较奥氮平、利培酮和一代抗精神病药物之间中风风险，未发现具有差异。 一项研究发现二代抗精神病药物和一代药物相比显著增加脑血管不良事件的风险(OR 1.42)。利培酮风险明显高于氟哌啶醇，但氯氮平，奥氮平、喹硫平和氟哌啶醇相比无差异。 Herrmann N, Mandani, M., Lanctot, K. Atypical antipsychotics and risk of cerebrovascular accidents. Am J Psychiatry. 2004;161(6):1113-1115. Percudani M, Barbui C, Fortino I, Tansella M, Petrovich L. Second-Generation Antipsychotics and Risk of Cerebrovascular Accidents in the Elderly. Journal of Clinical Psychopharmacology Vol 25(5) Oct 2005, 468-470. 2005.,脑血管不良事件,有一项研究分析了使用抗精神病药物的患者和未使用者的脑血管不良事件的住院风险，发现无论是二代抗精神病药物还是一代药物的使用总体上均未增加风险。然而，在有脑血管事件发作史的患者中，奥氮平(OR 3.71)，氯氮平、喹硫平(OR 4.63)均能增加风险，利培酮、一代药物则无。 一项来自14000例使用抗精神病药物的老年患者的研究发现抗精神病药物没有增加脑血管不良事件的住院风险。喹硫平、奥氮平、利培酮的风险率相似，和氟哌啶醇相比没有显著增加风险率。 Liperoti R, Gambassi G, Lapane KL, et al. Cerebrovascular Events Among Elderly Nursing Home Patients Treated With Conventional or Atypical Antipsychotics. Journal of Clinical Psychiatry Vol 66(9) Sep 2005, 1090-1096. 2005. Barnett MJ, Wehring H, Perry PJ. Comparison of risk of cerebrovascular events in an elderly VA population with dementia between antipsychotic and nonantipsychotic users. J Clin Psychopharmacol. Dec 2007;27(6):595-601.,糖尿病,一含14项研究的系统综述发现奥氮平(RR 1.28)、氯氮平(RR 1.39)、喹硫平(RR 1.28)比一代药物增加糖尿病风险。利培酮 (RR 1.16) 但不具统计学意义。 一项病例对照研究，在至少30天的住院治疗后，有和没有接受首次抗糖尿病治疗处方的患者，和一代抗精神病药物相比，氯氮平(OR 2.06)和喹硫平(OR 3.16)增加了风险，而利培酮或奥氮平则否。 Smith M, Hopkins D, Peveler RC, Holt RIG, Woodward M, Ismail K. First- v. second-generation antipsychotics and risk for diabetes in schizophrenia: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry. Jun 2008;192(6):406-411. Citrome L, Jaffe A, Levine J, Allingham B, Robinson J. Relationship between antipsychotic medication treatment and new cases of diabetes among psychiatric inpatients. Psychiatr Serv. Sep 2004;55(9):1006-1013.,糖尿病,6项共63000例患者的研究，服用奥氮平至少约12个月导致新发糖尿病风险比利培酮增加16%。,糖尿病酮症酸中毒,一项研究回顾性分析首次服用二代抗精神病药物的糖尿病酮症酸中毒的风险。患者服用一种药物至少6个月，结果每1万人发生病例为：氯氮平12.25，奥氮平10.72，喹硫平5.64，利培酮6.04，药物连用9.53。 超过51000的患者用奥氮平或利培酮，仅有816名患者在服用氯氮平，超过7000名患者服用喹硫平。logistic回归分析对药物，年龄，种族，诊断，糖尿病，糖尿病治疗进行了控制，发现年龄，服药前的糖尿病，和药物（奥氮平和利培酮）这些变量作用重大。奥氮平和利培酮相比OR3.5。 Ramaswamy K, Kozma CM, Nasrallah H. The relationship between duration of exposure and development of diabetic ketoacidosis in patients treated with olanzapine versus risperidone. Paper presented at: American College of Neuropsychopharmacology 42nd Annual Meeting; December 7-11, 2003; Puerto Rico.,迟发性运动障碍,在2项SOHO研究中，利培酮6、36个月的TD的发生率显著大于奥氮平。欧洲SOHO研究的再分析提示利培酮(3%)和氯氮平(3.3%)迟发型运动障碍的新发生率相似，但氯氮平组样本量非常小以至于和奥氮平之间的比较差异无统计学意义。,迟发性运动障碍,Eli Lilly对奥氮平与氟哌啶醇比较的汇总分析发现，8个月的中等程度的暴露，迟发型运动障碍的新发生率为7.1%。,粒细胞缺乏症,癫痫,研究报告氯氮平暴露的1418名患者中，有41名(2.9%)患者在服用氯氮平时发生了癫痫，累计癫痫发生率随着暴露时间的延长而增加，3年达到9%。与每日峰剂量有关， 600 mg/d发生率为4.4%，300-599mg/d为2.7，300 mg/d为1%。 在瑞典，对服用氯氮平的患者进行13年的随访发现，98名患者中有4名(4.2%)在用氯氮平治疗期间发生过一次癫痫大发作。 Devinsky O, Honigfeld G, Patin J. Clozapine-related seizures. Neurology. 1991;41(3):369-371. Lindstrom LH. A retrospective study on the long-term efficacy of clozapine in 96 schizophrenic and schizoaffective patients during a 13-year period. Psychopharmacology Vol 99(Suppl) 1989, 84-86. 1989.,恶性综合征,总结,虽然观察性研究提供了单一药物严重副作用的流行病学估计，但几乎没有研究提供任何单一副反应事件的对照性数据。由于所依赖的观察性研究设计存在高风险的偏倚，研究证据的总体说服力低，对研究的解释应该慎之又慎。 死亡 -在老年患者中，现有的研究未发现在二代药物之间存在差异，作为一个死亡风险或许低于一代药物；对于分裂症患者各种原因的致死风险的对照性证据不足以得出病药物之间差异的结论。已发现奥氮平、喹硫平、奥氮平和传统抗精神病药物相比较时，能增加风险；已发现二代药物引起猝死的风险大于不用抗精神病药，并且存在量-效关系；尽管一项美国食品和药品管理局的分析发现所有二代药物在痴呆相关精神病老年患者均能增加死亡风险，但其他对于死亡的证据为非对照性的。,总结,脑血管事件-实验数据提示奥氮平和利培酮可以增加老年痴呆相关精神病患者的中风风险。观察性研究证据没有提示明确的增加风险，没发现奥氮平、利培酮、喹硫平、之间存在风险的差异。 心血管风险-一项大型不良事件数据库研究发现氯氮平和心肌炎或心肌病明确相关，而奥氮平、喹硫平和利培酮并非如此；有证据提示利培酮比氯氮平引起心脏骤停和心律失常的风险增加，阿立哌唑引起心肌病或冠心病的风险比较低，齐拉西酮能增加高血压的风险（和传统抗精神病药物相比）；来自CATIE的数据为基础，奥氮平和利培酮相比更能增加冠心病10年风险预估，高风险增加发生在有高危人群。,总结,糖尿病-观察性研究证据提示奥氮平比利培酮增加新发生糖尿病的风险；在接触早期风险最大；并未支持氯氮平与喹硫平、利培酮、奥氮平相比哪个更能增加风险；阿塞那平，伊潘立酮，帕利哌酮，齐拉西酮，或阿立哌唑增加糖尿病风险的证据尚未发现；这些研究没有控制几个重要的潜在混杂因素比如体重、糖尿病家族史、病程，是否绝对增加风险尚不明确。 迟发性运动障碍-对照性的观察研究证据提示利培酮比奥氮平明显增加新发迟发型运动障碍的风险，氯氮平或喹硫平没有发现有相似的风险增加；新发迟发型运动障碍的比率总体上来说是低的，利培酮为3%，其他非典型抗精神病药物为1%-2%。,总结,由于在研究特性方面存在巨大差异，不可能通过观察性研究间接比较得出长期安全性对照性的结论.然而，有些研究提供了如下的信息： 神经阻滞剂恶性综合征：没有发现对比性的研究。 癫痫：仅有2项至少