时辰药物代谢动力学课件

,1,时辰药物代谢动力学Chronopharmacokinetics,生物周期性(biopriodicity) 机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化，包括近日节律 (昼夜节律circadian rhythm)和近年节律(circannual rhythm),第一节、生物节律及其时辰药物代谢动力学的意义,概念：研究药物的体内过程和药物效应与机体生物周期的相互关系,2,（一）生物节律是生命的基本特征,（二）药物作用的时间节律性,治疗高血压一般只需白天用药，且上午用药量略大；若夜间继续用药，则血压下降得更低，易诱发脑血栓,血压在上午9-11点为高峰值，夜间入睡后则下降到一天中的最低点,3,（三）时辰药动学的机制及其对用药的指导意义,机制：不明,药物作用的时间节律性是客观存在的,9时与21时口服地西泮的血药浓度比较：9时的Cmax高；tmax短,对有时辰药动学特点的药物给药时要注意,4,指导意义,1、调整给药时间，使药物治疗与疾病节律相适应,9时与21时口服氨茶碱的血药浓度比较，尽管AUC和t1/2相同，但9时的tmax短；Cmax高,2、为评价药物制剂的时间生物利用度提供证据,3、有助与阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制,5,第二节、药物体内过程的时间节律性与临床药物治疗,一，药物吸收与机体节律性的关系 9时与21时口服氨茶碱的血药浓度比较，尽管AUC和t1/2相同，但9时的tmax短；Cmax高,6,影响吸收时辰节律性的可能因素,1，胃液的pH及胃液分泌量,2，胃排空和肠蠕动,晚间的排空速率较白天低,小肠蠕动晚间慢，白天快,3，药物的脂溶性和水溶性,脂溶性强的药物晚间吸收快（大鼠）,水溶性则无变化,4，吸收部位的血容量,7,二，药物分布与机体节律性的关系,活动期表观分布容积减少，休息期增大,影响吸收时辰节律性的可能因素,1，血容量和组织器官血流量,活动期增大，休息期减少,2，组织细胞膜的通透性,利多卡因在红细胞中22时最高，4时最低,3，药物理化特性,脂溶性药物在血浆、肺、脑的初始浓度有昼夜节律性变化,8,4,血浆蛋白结合,泼尼松龙的血浆蛋白结合率在夜间高,5，细胞外液的pH,夜间细胞外液的pH低,9,三，药物的生物转化与机体节律性的关系,1，肝血流量,在8：00最高，14：00最低,肝血流量,肝清除率,2，肝药酶,肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长 肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短,肝脏酶活性在2：00高，在14：00低,10,四，药物排泄与机体节律性的关系,1，肾血流量,正常人GFR、肾血流量和排尿量在17：30高 在5：00低,2，尿液pH,活动期升高，休息期降低,11,甲氨喋呤 早6时给药毒性最大，零时给药毒性最小，因此选择12时20时之间给药,第三节 时辰药动学与临床治疗,一，抗癌药物与时辰药理学,阿霉素 晚6时给予阿霉素，毒性最小，肿瘤抑制率、完全缓解率和治愈率均比一日内其他时间点给药效果好,阿糖胞苷 在睡眠时给固定剂量阿糖胞苷，毒性最小，耐受性最高，活动期间用药则相反,12,治疗高血压一般只需白天用药，且上午用药量略大；若夜间继续用药，则血压下降得更低，易诱发脑血栓,二，治疗高血压药物与时辰药理学,血压在上午911点为高峰值，夜间入睡后则下降到一天中的最低点,13,阿司匹林: 早晨服用在上午时间段内血浆药物浓度更高，对治疗缺血性心脏病有效,三、 治疗缺血性心脏病药物与时辰药理学,心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心脏猝死的发病呈现近日节律变化，发作高峰时间均在上午6:0012:00,不稳定型心绞痛发作峰时间为6:0012:00 慢性稳定型心绞痛的发作峰时间为10:00 11:00,14,葡萄糖酸铁、硫酸亚铁等补铁剂，20时服用最佳，吸收率比8时高，疗效延长34倍,四、治疗哮喘药物与时辰药理学,氨茶碱的治疗量与中毒量很接近，早晨7点服用效果最好，毒性最低,凌晨12点，是哮喘病人对引起支气管痉挛的乙酰胆碱和组织胺反应最为敏感的时段，其他平喘药以临睡前服用效果最佳,五、治疗贫血药物与时辰药理学,15,六、治疗风湿性关节炎 风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀、僵直和握力下降等症状，以早晨最为严重；此时人体的免疫反应最强，最好在凌晨45点钟服用激素 目前主张“激素顿服疗法”，即把“每日三次”激素的总剂量，改在早晨一次服用，即可产生最佳疗效，同时使连续服用激素而产生的副作用降到最低点,16,七、治疗糖尿病 凌晨4点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果 上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应，即可收到显著的治疗效果，又可使药物副作用降到最低程度 致糖尿病因子的作用在早晨为峰值，因此，早晨应用胰岛素剂量要大些,17,八、抗癌治疗 目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素，若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的副作用；如改在晚间用药，则副作用几乎不发生；疗效不减 晚期疼痛严重的癌症病人，使用止痛药的时间也有规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故止痛药以夜晚临睡前服用效果更佳,18,影响药物作用的时间因素,Chronopharmacokinetics Chronopharmacodynamics E=F(a, C, S) E：药效及毒性作用的强度 ：常数 a：药物的内在活性 C：作用部位的药物浓度 S：机体对药物的反应性,19,The effect of biopriodicity on the absorption of medicine,药物吸收与机体节律性的关系 9时与21时口服氨茶碱的血药浓度比较，尽管AUC和t1/2相同，但9时的tmax短；Cmax高,20,The effect of biopriodicity on the distribution of medicine,9时与21时口服地西泮的血药浓度比较：9时的Cmax高；tmax短 禁食状态下给药仍然存在这种差异 在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异 提示：这种变化与血浆蛋白含量的节律变化有关(地西泮的血浆蛋白结合率为99),21,The effect of biopriodicity on the metabolism of medicine,肝脏酶的活性具有昼夜节律性 肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长 肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短 肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药 物代谢,22,The effect of biopriodicity on the excretion of medicine,The rhythm of the acid and base flow of the urine The most acid at 2:00 A.M. (pH 5.0 to 6.8) The most alkaline at 2:00 P.M. (pH 7.0 to 8.5) Two times a day the urine should be alkaline corresponds to 10 A.M. and 2 P.M., the alkaline tide after meals. During the rest of the day the pH should be between 6.6 and 6.8.,23,The effect of biopriodicity on the pharmacodynamics,胆固醇合成酶系统受机体节律的影响，夜间合成增加； 甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可抑制胆固醇的合成，药物效应也体现出相应的昼夜节律 黎明前肾上腺素和cAMP浓度低下，哮喘发作加重；晚饭后一次给予茶碱缓释剂，可明显减轻哮喘的夜间发作,24,时间药理学 对临床药物治疗的指导作用,时间治疗法(chronotherapy)应用时间药理学知识提高疗效，减少不良反应的治疗方法 硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响 对纠正612时的心肌缺血作用强 对纠正2124时的心肌缺血作用弱 阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响 隔日服用对69时的心梗发作有明显疗效； 对其他时段的作用弱,25,抗高血压药物对血压昼夜节律的影响 受体阻断药和受体阻断药对血压的昼夜节律无明显影响 、受体阻断药拉贝洛尔，每日三次给药时，可降低24小时的收缩压；如每日6时一次给药时，可降低血压昼夜节律的振幅 硝苯地平可抑制血压的昼夜节律 维拉帕米可抑制心率的昼夜节律,26,药物代谢的节律性与哮喘治疗 特布他林8时5 mg和20时10 mg，或 茶碱8时250 mg和20时500 mg，均可使血药浓度维持相对恒定,27,肾上腺素的昼夜节律性与药物治疗 血浆糖皮质激素的峰值为78时，此时的激素水平增加对促皮质激素释放的抑制程度最弱 肾上腺皮质功能亢进时，丧失糖皮质激素和ACTH的昼夜节律性 下丘脑边缘系统病变时，丧失糖皮质激素的昼夜节律性,28,Bioperiodicity vs antitumour chemotherapy 肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有周期节律性 人正常骨髓细胞增值高峰在8时16时 恶性淋巴瘤的增值高峰在0时4时,29,The circadian rhythm of toxic reaction 两种化疗时间患者发生恶心、呕吐程度比较 用药时间 0度 度 度 度 度 日间 1 2 7 6 4 晚间 5 4 9 2 0 20例,30,The circadian rhythm of toxic reaction 两种时间化疗后，患者血中白细胞数比较 用药时间 例数 白细胞数(109/L) 日间 20 4.051.22 晚间 20 4.051.22 二种时间的化疗在骨髓抑制方面无显著性差异,31,Cases of Medicine and Biological Clock,一、治疗高血压 血压在上午911点为高峰值，夜间入睡后则下降到一天中的最低点 治疗高血压一般只需白天用药，且上午用药量略大；若夜间继续用药，则血压下降得更低，易诱发脑血栓,32,二、治疗糖尿病 凌晨4点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果 上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应，即可收到显著的治疗效果，又可使药物副作用降到最低程度 致糖尿病因子的作用在早晨为峰值，因此，早晨应用胰岛素剂量要大些,33,糖尿病患者的尿钾排泄峰值较正常人延迟2小时，在血糖回复正常后45天回复正常节律；胰岛素的疗效指标应以尿钾节律回复正常为准,34,降糖药服用时间 磺脲类降血糖药: 通过刺激胰岛细胞释放胰岛素并抑制胰岛细胞分泌高血糖素 经口服吸收后需要一定时间才能发挥降血糖作用，所以在饭前30分钟服用为宜 格列本脲(优降糖) 甲苯磺丁脲 格列吡嗪,35,双胍类降血糖药 通过促使肌肉等外周组织对葡萄糖的利用起到降低血糖的效果，对肥胖的糖尿病患者尤为适合，宜饭后服用 苯乙双胍(降糖灵) 二甲双胍(苯甲福明),36,葡萄糖苷酶抑制剂 在小肠内竞争性抑制糖苷水解酶，减少碳水化合物分解为葡萄糖，并能延迟小肠中葡萄糖的吸收，使饭后血糖升高的幅度减小， 因此，只有进食同时服用才能产生治疗效果 阿卡波糖(拜糖平) 伏格利波糖 米格列醇,37,三、 治疗缺血性心脏病 心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心脏猝死的发病呈现近日节律变化，发作高峰时间均在上午6:0012:00 不稳定型心绞痛发作峰时间为6:0012:00 慢性稳定型心绞痛的发作峰时间为10:00 11:00 阿司匹林: 早晨服用在上午时间段内血浆药物浓度更高，对治疗缺血性心脏病有效,38,四、治疗风湿性关节炎 风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀、僵直和握力下降等症状，以早晨最为严重；此时人体的免疫反应最强，最好在凌晨45点钟服用激素 目前主张“激素顿服疗法”，即把“每日三次”激素的总剂量，改在早晨一次服用，即可产生最佳疗效，同时使连续服用激素而产生的副作用降到最低点,39,五、治疗心衰 心衰病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心药物，以凌晨4点最为敏感，此时的药物作用比其他时间约高1020倍 若此时仍按常规剂量服用，极易中毒 最近发现：暴风雨天气或气压较低时，也会使这类药物的毒性增强，病人应用药物时需提高警惕,40,六、抗癌治疗 目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素，若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的副作用；如改在晚间用药，则副作用几乎不发生；疗效不减 晚期疼痛严重的癌症病人，使用止痛药的时间也又规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故止痛药以夜晚临睡前服用效果更佳,41,七、治疗哮喘 氨茶碱的治疗量与中毒量很接近，早晨7点服用效果最好，毒性最低 凌晨12点，是哮喘病人对引起支气管痉挛的乙酰胆碱和组织胺反应最为敏感的时段，其他平喘药以临睡前服用效果最佳 八、治疗贫血 葡萄糖酸铁、硫酸亚铁等补铁剂，20时服用最佳，吸收率比8时高，疗效延长34倍,42,九、治疗结核病 结核杆菌需靠药物浓度峰值来杀灭或抑制其繁殖生长；异烟肼、利福平和乙胺丁醇等常用抗结核药物，应以早晨一次服用为佳，即“冲击疗法” 十、利尿 利尿剂的效应，与肾功能和血液动力学等密切相关 氢氯噻嗪，早晨7点服药较其他时间服用的副作用要小；夫塞米于上午10点服用，利尿作用最强,43,抗癌药物的时间药理学 阿霉素 晚6时给予阿霉素，毒性最小，肿瘤抑制率、完全缓解率和治愈率均比一日内其他时间点给药效果好 阿糖胞苷 在睡眠时给固定剂量阿糖胞苷，毒性最小，耐受性最高，活动期间用药则相反 甲氨喋呤 早6时给药毒性最大，零时给药毒性最小，因此选择12时20时之间给药,44,药物作用的性别差异,THE EFFECTIVENESS OF THE MEDICATION ON SEXUALITY,45,同一药物在相同剂量下 可能对男女患者产生不同的效果,药物作用的个体差异可掩盖其性别差异 药物代谢性别差异的因素包括激素的作用、饮食、生活习惯、日照时间等 绝经前妇女对许多药物的代谢都比男性快，如茶碱、红霉素、甲基强的松、苯妥英类衍生物等；但对抗抑郁药的代谢较慢 钾通道阻滞药对女性的作用比对男性强,46,特非那定引发年轻妇女尖端扭转型 室性心动过速,部分年轻妇女服用抗组胺药特非那定后，而引发致命的尖端扭转型室性心动过速 特非那定引起的心律紊乱，是由于心脏除极化和复极化之间的QT间期延长,47,女性的QT间期比男性长 由于对药物反应的不同，妇女心脏对药物的敏感度比男性高出一倍 青春发育前期，男女的QT间期都是一样的；从青年时期开始，男性QT间期逐渐变短，是性激素的变化影响了调节QT间期的细胞钾离子通道的活性 大约有40种正在使用的药物可以延长某些患者的QT间期 Q-T间期为心室除极及复极的总时间,48,可引起QT间期延长的药物 抗心律失常药物：奎尼丁、普鲁卡因酰胺、乙胺碘呋