《病毒性肝炎》PPT课件.ppt

病毒性肝炎,承德医学院临床学院 张建华,典型病例,女，18岁，发热天，尿黄、皮肤巩膜黄染 6天。 患者于10天前受凉后发热, 体温39左右，伴头痛、咽痛、乏力、食欲减退、恶心、上腹部胀痛及右上腹隐痛, 曾诊断为“上感” 及胃病，予银翘片及胃舒平治疗，4天后热退，精神食欲稍好转，但自觉尿黄，渐呈浓茶样，家人发现其眼黄。病后大便稀，近两日大便呈黄白色，无皮肤搔痒及咳嗽等，无出血倾向。,其母HBsAg (+)，无长期服药史。 查体：T 37，P70次/分，BP100/70mmHg，发育营养可，皮肤巩膜明显黄染，未见出血点，蜘蛛痣，全身表浅淋巴结不大，心肺正常，腹软，肝在肋下1.5cm，质软，压痛，表面光滑，脾未及，胆囊区无压痛，肾区无叩痛。 化验结果: 血常规正常，尿常规：尿胆红素(+)， 尿胆原(-)。肝功能：84mol/L， 60mol/L，ALT200u/L。,分 析,本例最可能的诊断是什么？ 依据？ 为确定诊断需作什么检查？ 本例的治疗原则 (包括隔离，饮食，药物),病毒性肝炎,肝炎，是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。 其病因复杂多样： 病毒性肝炎 酒精性肝病 脂肪肝；临床十分常见,病毒性肝炎,药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等 其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等 自身免疫性肝炎 遗传代谢性疾病 工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶 英等 其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等,病毒性肝炎,能引起肝功能损害的病毒有很多： 黄热病毒（YFV） EB病毒（EBV） 巨细胞病毒（CMV） 单纯疱疹病毒（HSV） 风疹病毒(RV) 它们均非嗜肝病毒，所致肝损害为继发性,病毒性肝炎,病毒性肝炎（viral hepatitis）是由多种嗜肝肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。 目前已知的肝炎病毒有五种： HAV（甲）HBV（乙）、HCV（丙）、 HDV（丁）和HEV（戊）,病毒性肝炎,甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、其他类型 临床表现相似，以疲乏、食欲减退、肝功能异常为主要表现，部分病例出现黄疸，无症状感染常见。,病毒性肝炎,甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染，经粪口途径传播，有季节性，可引起暴发流行。 乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过，主要经血液传播，无季节性，多为散发，并可发展为肝硬化和肝细胞癌。,病毒性肝炎,病毒性肝炎在我国危害极大 病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高 我国乙肝HBsAg携带者逾1.2亿 10% 丙型肝炎感染者近3千万 每年近 30万 人死于肝炎、肝硬化或肝癌,病 原 学,五种肝炎病毒, 甲型肝炎病毒（HAV）,HAV是微小RNA病毒（Picornavirus）科的一员。 1981年归类为肠道病毒属72型。 最近归入嗜肝RNA病毒属（Heparnavirus），HAV是该属仅有的一个种。 HAV直径2732nm，无包膜，球形，内含单股线状RNA。,电镜下可见空心和实心两种颗粒存在 实心颗粒：成熟的病毒颗粒 空心颗粒：不完整的病毒颗粒，仅含衣壳蛋白，无核酸,HAV,图 HAV电镜照片，无包膜，球形，20面体对称,HAV只有1个血清型和1个抗原抗体系统。 IgM型抗体仅存在于起病后26个月之内，是近期或现正感染的标志。 IgG型抗体可保存多年，是既往感染的标志，是保护性抗体。,病原学,HAV可感染人类外其他灵长类动物：制作动物模型 抵抗力： HAV体外抵抗力较强，低温下可长期存活， 100 加热 1分钟可使病毒灭活，在水生贝类体内可存活数月，对紫外线、含氯及醛类消毒剂敏感。,HBV,1965年Blumberg等发现澳大利亚抗原 1967年Krugman等发现澳大利亚抗原与肝炎有关 1972年WHO将澳大利亚抗原命名为HBsAg 1970年Dane发现完整的乙肝病毒 1979年Galibert测定了HBV全基因系列,乙型肝炎病毒（HBV）,HBV是嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）科中正嗜肝DNA病毒属的一员。,乙型肝炎病人或携带者的血清中有种颗粒： 小球形颗粒：直径1525nm 管形颗粒：直径22nm、长50230nm 大球形颗粒：直径42nm,大球形颗粒,管形颗粒,小球形颗粒,图 HBV三种颗粒，电镜，负染120000,大球形颗粒是完整的乙型肝炎病毒（HBV）颗粒，又称Dane颗粒。,图 HBV球型颗粒,图 HBV三种颗粒模式图,图 Dane颗粒示意图,Dane分为包膜与核心两部分。 包膜：含HBsAg、糖蛋白与细胞脂肪 核心：含环状双股DNA、DNAP、HBcAg ，是病毒复制的主体。,HBV,HBV感染的常用研究模型 HBV人工培养尚未成功。HBV感染动物模型：黑猩猩、树鼩。 抵抗力：很强，100 10分钟，对含氯消毒剂、过氧乙酸、新洁尔灭等敏感,HBV基因组又称HBV DNA 环状部分双股DNA： 全长3200bp 长的负链（L）： 分 S、C、P、X区 短的正链（S）,图 HBV基因组结构,HBV,S区又分为前S1，前S2区和S基因区三个编码区 前S1编码前S1蛋白 前S2区编码前S2蛋白 S基因区编码HBsAg 前S1蛋白、前S2蛋白、HBsAg三者合称为大分子蛋白 前S2蛋白和HBsAg称为中分子蛋白 HBsAg称为小分子蛋白。,HBV,C区分为前C基因和C基因，前C基因和C基因编码HBeAg，C基因HBcAg。 P区是最长的读码框架，编码一个大分子碱性多肽，含有多种功能蛋白，包括DNA聚合酶（DNAP），具有逆转录酶活性，参与HBVDNA的复制。 X基因编码X蛋白，即HBxAg，具有反式激活作用，另HBxAg 与原发性肝癌有关。,HBV,HBV变异问题： S区变异可导致HBsAg阴性乙型肝炎（隐匿性乙肝），前C区变异导致HBeAg阴性/ HBeAb阳性的乙肝 ，P区变异导致复制缺陷或复制水平的降低。,HBV,HBV抗原及抗体系统 HBsAg（澳抗） 出现时间：HBV感染后1周3个月 持续时间：急性自限性肝炎：6个月内可消失。 慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性 HBsAg 的亚型10种：adr，adw，ayr，ayw HBsAg的意义：无传染性；有抗原性； 制做血源性疫苗；HBV感染标志,HBV,抗-HBs 出现时间：急性感染后期或HBsAg 消失后，其出现标志着HBV感染进入恢复期。 持续时间：大约10年 意义： 疫苗接种的结果；是保护性抗体；被动免疫； HBV既往感染标志,HBV,PreS1：是HBV存在和复制的标志；如持续阳性，提示感染慢性化。 抗PreS1：是一种保护性抗体 PreS2：是HBV存在和复制的指标 抗PreS2： 是一种保护性抗体； 乙肝疫苗免疫效果的观察指标,HBV,HBcAg HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或Dane颗粒核心中，游离的HBcAg极少，因此，一般血清学方法检测不到HBcAg 意义：病毒存在的标志、传染性强的标志； 有抗原性，可产生抗-HBc。,HBV,抗-HBc 有抗HBc-IgM和抗HBc-IgG两种抗体 抗HBc-IgM：病后第1周出现，是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志 抗HBc-IgG：既往感染。低浓度抗HBc-IgG提示HBV既往感染，高浓度抗HBc-IgG提示有HBV的活动性复制,HBV,HBeAg HBeAg是前C基因和C基因编码的蛋白质经加工后分泌到细胞外即为HBeAg 意义： HBeAg是病毒复制和传染性的标志；有抗原性； HBeAg持续阳性提示趋向慢性,HBV,抗-HBe 出现时间：随着HBeAg的消失而出现 意义：抗-HBe标志着病毒复制减少、传染性降低。 抗-HBe阳性者中，16.3%30%左右HBV DNA仍阳性，可能与前C基因变异有关。易加重病情、易演变为肝硬化，-干扰素疗效亦较差。,HBV,HBV DNA 是病毒复制和有传染性最直接的证据。检测方法：斑点杂交法、PCR法 DNAP（DNA多聚酶） 是逆转录酶，也是直接反应病毒复制的指标之一 HBxAg 也可作为病毒复制的标志。HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水平，并对宿主癌基因可能有激活作用。,图 急性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化,图 慢性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化,HBV血清学标志的模式和临床意义,HBsAg 抗HBs HBeAg 抗HBe 抗HBc + - - + + 意义 急、慢性期，无症状携带者，传染 性低 前C区变异 俗称乙肝小三阳,HBV血清学标志的模式和临床意义,HBsAg 抗HBs HBeAg 抗HBe 抗HBc + - + - + 意义：急性或慢性乙肝，病毒复制，传染 性强 俗称乙肝大三阳,HBV血清学标志的模式和临床意义,HBsAg 抗HBs HBeAg 抗HBe 抗HBc - - - - + 意义 既往感染过乙肝（隐形或显性感 染），有或无传染性；窗口期,HBV血清学标志的模式和临床意义,HBsAg 抗HBs HBeAg 抗HBe 抗HBc - + - - - 意义 疫苗接种；近期被动免疫；既往感 染, 丙型肝炎病毒（HCV）,曾经称为输血后或体液传播型非甲非乙型肝炎病毒。 1989年东京国际非甲非乙型肝炎会议正式命名为HCV。 1991年国际病毒命名委员会将HCV归入黄病毒（Flavivirus）科丙型肝炎病毒属。,HCV在血液中浓度极低，未能在电镜下直接观察到HCV病毒颗粒，但可观察到基本相似的HCV病毒样颗粒（virus-like particles，VLPs）。 HCV VLPs：30-60nm直径的球形颗粒。 包膜和表面突起 核心部分：33nm直径， 核壳蛋白包被，内含 单股正链RNA基因组,图 HCV示意图,HCV基因组,编码区 核心蛋白（C）区 包膜蛋白（E）区 P7蛋白区 非结构（NS）区 分为NS2、NS3、NS4、NS5等区 NS4和NS5都可分出A、B两区。,非编码区 5端非编码区（5NCR） 3 端非编码区（ 3NCR）,图 HCV基因组结构图,HCV-特点,容易变异 不同来源的HCV基因组往往不同 同一来源的HCV基因组也可以不同 是HCV易导致慢性化的原因之一,准种（quasispecies）,准种，即是在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，它们彼此不同，但又密切相关。 HCV为单股正链RNA病毒，在感染、复制的过程中可出现新的准种。,Simmonds 命名系统,根据核苷酸序列同源程度，可将HCV分为若干个基因型和亚型 HCV分为16型 1、2、3型可再分亚型 即为1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、4a、5a、6a。 追查传染源、判断抗病毒治疗难易及疗程,1994年第二届国际HCV及其相关病毒学术会议,HCV,HCV的抗原与抗体系统： HCVAg：是HCV存在的标志； HCV感染 的早期诊断；药物疗效的评估 抗HCV：是HCV感染的标志，不是保 护性抗体，常提示血液有传染性 HCVRNA：病毒感染和复制的直接标志, 丁型肝炎病毒（HDV）,HDV是沙粒病毒科（Arenaviridae） 病毒属（Deltavirus）的成员。,图 HDV示意图及电镜图,HDV是一种缺陷病毒：需有HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的辅助才能复制、表达抗原及引起肝损害。 在细胞核内HDV RNA无需HBV的辅助能自行复制，但HDV病毒颗粒的装配和释放需要HBV的辅助。,HDV：球形，直径3537nm 核心：病毒基因组和抗原所组成的核糖核蛋白体 包膜：嗜肝DNA病毒表面抗原 （人类为HBsAg）,HDV基因组：单股环状闭合负链RNA，约1679bp 抗-基因组股（antigenomic strand）：即反义股（antisense strand），为环状正股RNA，是存在于HDV感染的肝细胞中与HDV基因组互补的RNA复制中间体。 含有多个ORF，仅抗-基因组股的ORF5编码HDAg，其他ORF的功能尚不清楚。,HDV基因型,HDV存在3种基因型 基因型：地理分布最为广泛，主要源于北美、欧洲、非洲、东亚、西亚和南太平洋。 基因型：东亚地区 基因型：南美北部 我国HDV株属于基因型 A亚型：以河南株为代表 B亚型：以四川、广西株为代表,HDV RNA滚环式复制,环状基因组RNA,RNAP,重复抗基因组分子,裂解,正股RNA分子,环化,抗基因组RNA,转录,环状基因组RNA,自我剪切,图 HDV RNA滚环式复制 G：基因组RNA，AG：抗-基因组RNA， X：G和AG分子链被RNA自身裂解点,HDV可与HBV同时感染人体，也可以在HBV感染的基础上引起重叠感染。当HBV感染结束时，HDV感染已随之结束。 同时，HDV基因复制和表达能影响HBV基因复制和表达，反之亦然。这种抑制作用的环节和机制有待深入研究。,HDV,HDAg是HDV感染的直接标志,出现早 抗HDV-IgM：是HDV早期感染标志。抗HDV-IgG：是HDV既往感染的标志 HDVRNA是诊断HDV感染最直接的依据, 戊型肝炎病毒（HEV）,过去称为肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒。,1989年东京国际肝炎会议正式命名为HEV。,本病毒曾归类于萼状病毒（Calicivirus）科。,最近有人建议把它归入风疹病毒组病毒亚组或杯状病毒科（Caliciviridae）的新成员。 最新的国际病毒分类系统将HEV的分类地位确定为野田村病毒科（Nodaviridae）中的戊型肝炎病毒属（hepatitis E-like viruses）。,图 HEV电镜图，球状无包膜，呈晶格状排列,HEV,HEV病毒颗粒呈球状，无包膜，表面不规则，直径2734nm，在胞浆中装配，呈晶格状排列，可形成包涵体。,HEV基因组,单股正链RNA： 全长7.5kb 结构区 非结构区,有3个部分重叠的ORF ORF-1编码非结构蛋白 ORF-2编码核壳蛋白 ORF-3编码部分核壳蛋白,图 HEV三个部分重叠的开放读码框,HEV,抗-HEV：抗HEV-IgM：是近期内HEV感染的标志，有早期诊断价值。抗HEV-IgG：HEV感染后可长期存在，可用于流行病学调查。 HEVRNA：HEV感染的标志；是有传染性标志 HEVAg血液中测不到, 其他肝炎病毒,HGV又称GBV-C，是1995年在国际上新发现的病毒，也是采用分子生物学技术发现的第二个病毒。 HGV在人群中感染率较高，但迄今对其病毒学特性了解不多，特别是它与肝脏疾病的关系仍不明确，存在较大争议。 GBV-C/HGV为有包膜，单股正链RNA病毒，属黄病毒科，直径小于100nm。,l997年NishiZdwd从一个输血后肝炎患者（TT）的血清中克隆出一个500bp的片段N22），并把该基因片段代表的病毒以患者名字命名为输血传播病毒（TTV）。,1997年0Kamoto等公布了第一个TTV的全基因序列。 TTV是否为嗜肝病毒、是否有致病性等，正在进一步研究之中。,TTV为无包膜的单负链环状DNA病毒 病毒体呈球形，直径为3050nm 类似环状单链DNA圆环病毒,图 TTV（重组）感染SF-21细胞 病毒样颗粒圆形或花瓣型，及相伴结构未见包膜,TTV基因组,长约3.8kb 非编码区：1.2kb 编码区：2.6kb 含有两个ORF ORF1编码衣壳结构蛋白 ORF2编码非结构蛋白,图 TTV基因,TTV基因型,TTV分为6个基因型，即G1-G6。 G1 、G2散见于世界各国，是世界范围的主要型株。 日本无G3型株，可能是地区特异性株。 现至少可分类出11种基因型。,流行病学, 甲型肝炎,传染源 急性期患者和亚临床感染者 起病前2周到ALT高峰期后1周为传染性最强 传播途径 粪口途径是主要传播途径 水、食物；工具 输血后引起甲肝较为罕见,易感人群：普遍易感，发病人群主要为学龄前后儿童 流行特征 与居住条件、卫生习惯及教育程度密切相关 可表现为散发、流行或暴发流行 有免疫性 冬春季节发病率高, 乙型肝炎,传染源 急性、慢性患者和病毒携带者 以慢性患者和病毒携带者最为重要 传染性贯穿整个病程,传播途径 血液传播：为最主要的传播途径。 母婴传播：可发生在宫内传播，围产期传播和产后密切接触传播。 密切接触传播：现已证实唾液、精液和阴道分泌物中都可检出HBV。 其他如虫媒传播途径 等尚未得到证实。,易感人群 抗HBs阴性者均易感 高危人群 新生儿 医务人员 受血者