甘草酸制剂的安全性解析丁惠国.pptx

首都医科大学附属北京佑安医院 丁惠国,甘草酸的构型与安全性解析,主要内容,3,甘草酸类制剂的发展历程 -体甘草酸的构型与安全性解析 -体甘草酸制剂临床的应用,甘草酸作为多个指南明确推荐的保肝药物,4,肝脏炎症及其防治专家共识2013,甘草酸,慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识2012,急性药物性肝损伤诊治建议 (草案)2007,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 2010,慢性乙型肝炎联合治疗专家共识2011,慢性乙型肝炎防治指南2010,酒精性肝病诊疗指南 2010,甘草的古往今来,5,公元前2100年，世界上最早的法典汉莫拉比法典中，已有甘草的记载 公元前400年的希波格拉底全集中则有甘草的应用记载 最早药物学著作神农本草经即有记载，并将其列为上品 南朝医学家陶景弘说：“此草最为众药之王，经方少有不用者”，故有“十方九草”之说，尊称“国老” 东汉张仲景的伤寒杂病论中记载的256首处方，60以上含甘草 1977年中国药典(一部)收载,甘草的古往今来,甘草酸制剂的发展历程,6,甘草酸（GL）： Glycyrrhizin -体：异甘草酸镁 -体：复方甘草酸苷 甘草次酸（GA）： Glycyrrhetinic acid 3-单葡糖醛酸-甘草次酸（3MGA）： 3-Monoglucuronyl-Glycyrrhretinic Acid,主要内容,8,甘草酸类制剂的发展历程 -体甘草酸的构型与安全性解析 -体甘草酸制剂临床的应用,甘草酸制剂的主要药理作用,9,刘金城, 等. 中国药业. 2010; 19(9):86-88.,伪醛固酮增多症与甘草酸代谢产物密切相关,10,GA3MGA,静注GL,GL,GL 3MGA,GL 3MGA,GLGA,3MGAGA,GA,GA,口服GL,肝肠循环,GL,3MGA,GA,GA,GL3MGA,肝脏,肾脏,胆汁,胃肠道,血液,伪醛固酮增多症,Ohtake N, et al. Life Sci. 2007; 80(17):1545-52.,GA, 3MGA,类固醇样作用导致伪醛固酮增多症的产生,11,GA,肝脏4-5-还原酶,肾脏11-OHSD2,类固醇激素 作用增强,内源性皮质醇过剩效应,不受调控的盐皮质激素过量,高血压等 伪醛固酮症,肾脏I型受体,抑制,抑制,替代了醛固酮,结合,甘草酸类固醇样药理作用机制,刘金城, 等. 中国药业. 2010; 19(9):86-88.,伪醛固酮增多症的临床表现,12,水钠潴留,高血压,低血钾,内源性肾素、醛固酮抑制,肌病(严重时可致横纹肌溶解),甘草酸制剂的不良反应多轻微，但不可忽视,采用-体甘草酸,避免方法,18-GL抑制11-OHSD2的强度明显低于18-GL,GL大鼠体内药代动力学参数数据证实，-GL组氢化可的松/可的松比例低，-GL对11-OHSD2抑制弱，假性醛固酮增多症发生少,13,注：18-GLD/E-环为顺式构型，是抑制肾11-OHSD2所必须的；而18-GL的D/E-环为反式构型，和泼尼松龙相似，是抗炎所必须的，它对11-HSD2的作用很弱2 11-OHSD1促使皮质酮向皮质醇(活性)转化；11-OHSD2促使皮质醇(活性)向皮质酮转化，且抑制11-OHSD2活性增加伪醛固酮增多症的不良反应风险3,van Rossum TG, et al. Aliment Pharmacol Ther. 1998; 12:199-205. 丁楠, 等. 中国现代应用药学. 2011; 28(13):1312-1314. Xu R, et al. Drug Res, 2013; 63(12):620-624. Akao T, et al. Chem Pharm Bull, 1992; 40(5): 1208-1210. Pippal JB, et al. J Mol Endocrinol . 2008; 41:405-413.,18-GL较18-GL肝脏含量更高,小鼠经静脉注射给药后，18-GL与18-GL快速分布 18-GL早期肝含量显著高于18-GL，血或其他组织脏器中含量均低于或与18-GL接近,14,浓度(血：/mgL-1,组织：/mgg-1,小鼠iv后15min时甘草酸异构体在组织内的分布,浓度(血：/mgL-1,组织：/mgg-1,小鼠iv后5min时甘草酸异构体在组织内的分布,c,b,与同组织-GL比较，bP0.05，cP0.01,c,c,c,b,b,与同组织-GL比较，bP0.05，cP0.01,范益, 等. 中国临床药理学与治疗学. 2004; 9(6): 619-662.,18-GL 较18-GL在肾脏蓄积少,GL大鼠体内药代动力学参数数据证实，-GL在肾脏组织中分布仅为18-GL的1/4。-GL清除率均高于-GL，-GL在体内分布广泛，代谢较慢，有蓄积的可能。,15,-：未检测到；与-GL相比存在显著差异：*P0.05，*P0.01,曾春香, 等. 中国药房. 2006; 17(20): 1543-1545. Xu R, et al. Drug Res. 2013; 63(12):620-624.,18-GL代谢产物含量较18-GL少,18-GL AUC0-144h 低于18-GL，系统暴露低，消除快； 在6次给药过程中，18-GL 产生的代谢产物GA远低于18-GL； 在6次给药过程中，18-GL 产生的代谢产物3MGA极低。,16,Xu R, et al. Drug Res. 2013; 63(12):620-624.,小 结,甘草酸制剂临床应用历史悠久，多部指南推荐。 甘草酸构型改进后，-体较-体安全性更高 18-GL抑制11-OHSD2的强度明显低于-GL 18-GL较18-GL肝脏含量更高 18-GL 较18-GL在肾脏蓄积更少 18-GL代谢产物含量较18-GL更少,17,主要内容,18,甘草酸类制剂的发展历程 -体甘草酸的构型与安全性解析 -体甘草酸制剂临床的应用,异甘草酸镁治疗ALT升高的慢性肝病的多中心、随机、双盲、多剂量、阳性药物平行对照临床研究,19,A组152例 异甘草酸镁100mg 实验组,B组160例 异甘草酸镁150mg 实验组,C组100例 复方甘草酸苷注射液对照组,入组,脱落、剔除,按方案完成研究,443例患者,412例,31例,茅益民, 等. 中华肝脏病杂志. 2009; 17(11): 847-851.,18-GL的不良反应症状低于18-GL,20,65%,不良反应发生率,A、B组未出现假性醛固酮症，或血压升高和电解质改变等现象，A、B、C组不良反应发生率分别为1.85、1.18和3.60，不良反应表现心悸、头晕、皮疹，均为轻度,茅益民, 等. 中华肝脏病杂志. 2009; 17(11): 847-851.,异甘草酸镁对乙肝肝硬化合并腹水患者水钠潴留及相关安全性的影响,21,治疗组：,对照组：,天晴甘美+多烯磷脂酰胆碱/谷胱甘肽,仅多烯磷脂酰胆碱/谷胱甘肽,皇甫竞坤, 等. 中华临床医师杂志, 2013; 7(10):4200-4204.,异甘草酸镁对乙肝肝硬化合并腹水患者水钠潴留及相关安全性的影响,22,住院1周时治疗组有19例(55.9%)患者腹水消失，对照组中12例(37.5%)腹水消失； 出院时治疗组中33例(97.1%)患者腹水消失，对照组中30例(93.8%)患者腹水消失。,皇甫竞坤, 等. 中华临床医师杂志, 2013; 7(10):4200-4204.,腹水改善情况,异甘草酸镁对乙肝肝硬化合并腹水患者水钠潴留及相关安全性的影响,两组患者的利尿剂（呋塞米、螺内酯）出院时的应用总量无统计学差异,23,利尿剂用量,皇甫竞坤, 等. 中华临床医师杂志, 2013; 7(10):4200-4204.,异甘草酸镁对乙肝肝硬化合并腹水患者水钠潴留及相关安全性的影响,两组患者的白蛋白出院时应用总量无统计学差异,24,白蛋白用量,皇甫竞坤, 等. 中华临床医师杂志, 2013; 7(10):4200-4204.,实验结论,25,腹水改善情况、利尿剂及白蛋白用量三方面对水钠潴留进行综合评估。,异甘草酸镁治疗失代偿期肝硬化的安全性研究,26,王炳元.中国肝脏病杂志.2014.,DLC(失代偿期肝硬化)患者(N=118)（单用异甘草酸镁或合用其他保肝药物(限2种以内)治疗2周以上） 其中病毒性肝炎相关肝硬化(VRC)52例，酒精性肝硬化(AC)35例，自身免疫相关肝硬化(ARC)31例,1周后和2周后肝硬化患者清离子， 和血压（收缩压、舒张压）的变化,回顾性,异甘草酸镁注射液对血清离子的影响,27,*:治疗1周与治疗前比较；#：治疗2周与治疗1周比较,DLC患者治疗1周后血清K离子(p0.015)和Ca离子(p0.016)比治疗前在正常范围内分别有意义的增加,王炳元.中国肝脏病杂志.2014.,异甘草酸镁注射液对肝硬化患者血压的影响,DLC和VRC患者治疗1周后SBP(收缩压)分别有意义的降低(p0.007，p0.027)，DBP(舒张压)无变化,28,DLC:失代偿期肝硬化；VRC：病毒性肝炎相关肝硬化；AC：酒精性肝硬化；ARC：自身免疫相关肝硬化,王炳元.中国肝脏病杂志.2014.,实验结论,29,仅部分患者出现血钾的轻度升高及血压的轻度下降。血钾的升高可能与保钾利尿剂的应用有关，血压降低可能是因为肝硬化患者处于外周动脉扩张引起的一种高动力循环、低血压状态。,结果可见，无论是何种病因所致的肝硬化，MIG应用两周过程中，既没有出现水钠潴留，也没有明显的血压升高。,异甘草酸镁注射液对肝硬化腹水患者水钠潴留的影响及药理学基础,失代偿肝硬化腹水患者同意接受异甘草酸镁或复方甘草酸苷治疗，并以慢性肝炎为对照，纳入本研究病例。,异甘草酸镁(200mg)：40ml/天静脉点滴，2周。 N=30,复方甘草酸苷(240mg)：60 ml/天静脉点滴，2周。 N=20,非随机、年龄、性别匹配,留血/24小时尿 肝肾功能、血生化,用药前1周内，用药后1天 7天 2周 停药1周 肝功能/腹水 - - 肝功能/腹水 肝功能/腹水,1、主要指标： 腹水消退情况（尿量、体重、腹围及超声）。 2、次要指标： 肝功能 利尿剂总用量 3、安全性评价：纳入标准后