有机反应的选择性与控制.ppt

第三章 有机反应的选择性与控制,本章内容,(1)、有机合成反应的选择性； (2)、活化和钝化导向基的引入； (3)、羟基、羰基和氨基的保护。 (4)、碳膈的形成；,一、合成反应的选择性,3.1有机合成反应的选择性与控制,（1）、定义：一个反应可能在底物的不同部位或方向进行，从而形成几种产物时的难易程度,（2）、分类：1）化学选择性 2）区域选择性 3）立体选择性,1、化学选择性（chemoselectivity）,定义：不使用活化或保护等策略，反应试剂对不同的官能团有不同的反应活性,如果反应中所使用的某种试剂对一个有多官能团的分子起化学反应时，只对其中一个官能团起作用,2、 区域选择性（regioselectivity）,定义：相同的官能团在分子的不同位置，反应活性不同，或生成产物的稳定性不同。如果反应中所使用的某种试剂只与分子的某一特定位置官能团的分子起作用，而不与其他位置上的相同官能团作用。,催化氢化反应中碳碳双键催化的活性比羰基高，若分子中同时有C=C和C=O时可选择性的还原双键 催化氢化双键选择性最好的催化剂Wilkinson Catalyst: (Ph3P)3RhCl,铑催化剂是碳碳双键选择性氢化的有效催化剂，用于烯烃的氢化，避免含氧基团被还原。通常只还原位阻最小的单取代或双取代双键,3、立体选择性（enantioselectivity）,定义：一个反应中可能生成两种空间结构不同的立体异构体，生成的两种异构体的量不同，称反应具有立体选择性包括顺反异构，对映异构，非对映异构选择性。这种反应常与作用物的位阻、过渡状态的立体化学要求以及反应条件有关,二、控制选择性的因素,热力学控制：由各个反应产物的稳定性来确定 动力学控制：由各个反应的反应速率确定,3.2导向基的引入,溴是邻、对位定位基团，怎样引入导向基？,合成路线：,引入导向基原则,、招之即来，挥之即去 、活化是导向的主要手段 、钝化导向 、利用封闭特定位置进行导向,活化是导向的主要手段,例一,怎样改善?,逆合成分析：,合成：,合成路线,例二:,合成路线：,逆合成分析：,钝化导向,例一：,例二：,利用封闭特定位置进行导向,例一：,例二合成：,合成路线：,例二：合成路线,合成：,合成路线：,selectivity,3.3 Protecting Groups 保护基团,保护基应用的策略：,控制反应的区域选择性,提高反应的立体选择性,有利于多种产物的分离, 提高反应的经济性,理想的保护基,能选择性地、容易地与被保护地基团反应，达到高的转化率.（容易引入所要保护地分子） 与被保护基形成的结构能够经受住所要发生的反应的条件，而不起反应 反应结束后，在不损及其余部分的条件下可以方便的裂解脱出，脱出的保护基易于从反应物中分离除去 保护基容易得到，反应易操作，少污染等因素,3.3.1 醇的保护,醚类 缩醛、缩酮类 酯类,Protecting groups for alcohols R-OH,合成：,例1：,1、醚类保护基,1）甲基醚（Me醚）,甲醚的制备与脱保护,常用的甲基化试剂： (MeO) 2SO2硫酸二甲酯氢氧化钠； MeI碘甲烷氢氧化钠；重氮甲烷 去保护在酸的作用下完成：浓的氢碘酸；BBr3；三甲基硅烷 甲醚能稳定存在的范围：pH=114范围稳定，强碱、亲核试剂、氧化剂、有机金属试剂、催化氢化、氢化物还原试剂存在时均不受影响,Mechanism for deprotection of methyl ether: Hard-soft acids and bases principle,2) 苄醚(Bn醚）,例二：,合成路线：,与烯丙基或苄基相连的C-O键，CN键易发生氢解反应,苄酯、苄醚、苄胺的苄基可以氢解除去。而苄基可用于羧基、醇及胺的保护基团，钯碳是氢解苄氧键或苄氮键的有效催化剂,催化氢解,苄醚保护基的制备：由PhCH2Cl（氯苄）或PhCH2Br/KOH（溴苄）烃基化制得 苄醚能稳定存在的范围：pH=114范围稳定，亲核试剂、氧化剂、有机金属试剂、氢化物还原试剂等存在时均不受影响 苄醚的去保护方法： 1）采用氢解方法，钯碳催化氢化（PdC催化氢解），特点是其他醚键可以保留；2）Li或Na/液NH3可溶金属（钠或钾液氨）还原法,3）叔丁基醚,例二：,叔丁基醚制备：醇与2甲基丙烯反应，浓硫酸或三氟硼酸/磷酸作催化剂,脱保护方法：,叔丁基醚能稳定存在的范围：pH=114范围稳定，亲核试剂、氧化剂、有机金属试剂、催化氢化、氢化物还原试剂、可溶性金属还原等存在时均不受影响 叔丁基醚对酸的稳定性比甲醚和苄醚差，利用此点差异，选择性裂解叔丁基醚 叔丁基醚的去保护方法：无水三氟乙酸（CF3COOH） 、三甲基硅碘或氢溴酸（HBr CF3COOH）,4）四氢吡喃醚（THP醚）,制备方法：由二氢吡喃与醇在H催化下制备,THP醚脱保护方法：室温下，在酸性条件下H+/H2O水解 稳定存在范围：中性或碱性条件下稳定，对格氏试剂，烷基锂、氢化铝锂、烃化剂和酰化剂等存在时均不受影响 应用范围：广泛用于炔醇类、甾体类，核苷酸以及糖、甘油酯、环多醇和肽类；缺点：不能在酸性介质中反应，并且将在体系中引入一个新的手性中心,制备：氯甲基甲醚或甲醛缩二甲醇将醇羟基甲氧甲基化生成,5）、甲氧基甲醚（MOM）,甲氧基甲醚能稳定存在的范围：pH=314范围稳定，亲核试剂、氧化剂、有机金属试剂、催化氢化（除酸性条件下）、氢化物还原试剂可溶性金属还原等存在时均不受影响 甲氧基甲醚的去保护方法：盐酸甲醇溶液、盐酸/THF溶液、硫酸/乙酸溶液 甲氧基甲醚遇酸的稳定性不如简单的醚，利用甲氧基甲醚遇酸稳定性较差，可选择酸水解脱保护基。,制备：醇在氢化钠等强碱作用下形成烃氧基负离子与2-甲氧基乙氧甲基氯（ClCH2OCH2CH2OCH3)反应生成MEM醚或2-甲氧基乙氧甲基氯与叔胺形成的季铵盐与醇直接作用,6）、2-甲氧基乙氧甲基醚（MEM）,2-甲氧基乙氧甲基醚的去保护方法：溴化锌/二氯甲烷；四氯化钛/二氯甲烷。MEM醚的生成和裂解都是在非质子性溶剂中进行的 在AcOHH2O;TsOH/MeOH酸性条件下，不发生裂解,含活泼氢的基团都可以用硅烷化保护。反应的ROHArOHCOOHNHCONHSH 常见的硅醚：三甲基硅醚（R-O-SiMe3，R-O-TMS) 三乙基硅醚（R-O-SiEt3，R-O-TES) 三异丙基基硅醚（R-O-Si(i-Pr3)，R-O-TIPS) 叔丁基二甲基硅醚(R-O-Si(Me2)t-Bu，R-O-TBDMS),7）、硅烷基醚,(1)三甲基硅醚（R-O-SiMe3，R-O-TMS),制备：醇与三甲基硅烷化试剂作用，三甲基硅醚极不稳定，制备过程需保持无水,格氏试剂（亲核试剂）、氢化反应、氢化物还原等都会影响三甲基硅醚；只能暂时保护羟基。 三甲基硅醚的去保护：酸或碱性条件下，遇水即可分解,制备：由醇与叔丁基二甲基氯硅烷（ t-Bu (Me2)SiCl ）,(2 )叔丁基二甲基硅醚(R-O-Si(Me2)t-Bu，R-O-TBDMS),叔丁基二甲基硅醚去保护的方法：氟化氢水溶液、氟化四丁铵、硫酸铜/丙酮和对甲苯磺酸,叔丁基二甲基硅醚能稳定存在的范围：pH=412范围稳定，适用于亲核反应、氧化反应、有机金属试剂、催化氢化、氢化物还原试剂可溶性金属还原等条件下的羟基保护 叔丁基二甲基硅的位阻，硅烷化反应选择在伯羟基,（1） 形成乙酸酯类,3.3.1羟基的保护 二、酯类保护基,制备：由醇和酸酐或酰卤在碱存在下制取 去保护的方法：碱水解或碱醇碱法 乙酸酯稳定存在的范围：pH=18；在路易斯酸、氧化反应等条件下可稳定存在,（2） 形成苯甲酸酯类,制备：由醇和酸酐或酰卤在碱存在下制取 去保护的方法：碱水解；锂铝氢还原法 苯甲酸酯类稳定存在的范围：在路易斯酸、氧化反应、有机金属试剂、催化氢化、硼氢化合物还原等条件下可稳定存在,反应方法：醇与酸酐、酰卤在吡啶或三乙胺存在下反应；在多羟基化合物中，伯羟基最易酯化，仲羟基次之，叔羟基最难。,（3）新戊酸酯,去保护方法：常需要较强的碱性体系（KOH-MeOH);也可选用氢化铝锂在低温下去保护,保护方法：形成缩醛或缩酮； 常用的醛酮：丙酮、环己酮、苯甲醛或其烯醇醚（2甲氧基丙烯）、缩二甲醇 缩醛或缩酮稳定存在的范围：在中性或碱性条件作保护基、并且对锂铝氢还原、钠汞齐还原、催化氢化还原（除苄叉基醛缩醇，酮缩醇）、氧化剂（CrO3/Py,NaIO4,Pb(OAc)4,KMnO4)等条件下无反应 去保护条件：酸性条件下水解,3.3.1 羟基的保护 三、1,2和1,3二醇的保护,应用：,3.3.2醛、酮的保护 一、缩醛、缩酮,制备：,缩醛或缩酮稳定存在的范围：pH412范围内稳定，对碱、氧化剂、还原剂稳定 去保护方法：酸催化水解 反应常用的试剂：甲醇、1,2二醇、 1,3二醇，,醛酮的反应活性： 醛链状羰基（环己酮）环戊酮,-不饱和酮苯基酮,完成下列转化：,3.3.2醛、酮的保护 二、二硫代缩醛、缩酮,制备：醛酮与硫醇在酸催化下反应制取 稳定存在的范围： pH412范围内，还原剂、亲核试剂、有机金属试剂存在下稳定。硫醚易被氧化。优点在于对酸的稳定性好,去保护方法：氯化汞水溶液；银盐、铜盐、钛盐等可用于催化水解；,3.3.2醛、酮的保护 三、二腈亚甲基保护,羰基与丙二腈发生Knoevengel缩合生成二腈亚甲基，是对酸稳定的保护基，在碱性条件下水解去保护,缩醛酮保护二醇应用较多的是在糖类化合物的反应中，选择性的保护1,2和1,3二醇，可以在未保护的羟基上反应,3.3.3氨基的保护 一、成盐保护法,制备：利用胺与酸反应生成铵盐 稳定范围：保护基对高锰酸钾、Na2Cr2O7等氧化剂稳定 去保护方法：碱性条件下水解,制备：在碱存在下，苄基氯或苄基溴与氨基反应,3.3.3氨基的保护 二、生成苄胺或取代苄胺,稳定存在的范围：在强碱、亲核试剂、有机金属试剂、氢化物还原剂等存在下均不受影响 去保护的方法：氢解,1、生成乙酰胺保护 制备:在碱性（如碳酸钾）条件下，与乙酸酐或乙酰氯反应,3.3.3氨基的保护 三、N酰化保护,去保护的方法：在酸或碱性条件下水解 稳定存在的范围：保护基对高锰酸钾、Na2Cr2O7等氧化剂、亲核试剂等稳定,制备：在碱作用下，苯甲酰氯与胺反应,2、生成苯甲酰胺保护,去保护方法：6mol/L HCl或HBr的乙酸溶液，或氢氧化钠浓碱液 稳定存在的范围：在pH=114范围保持稳定。在亲核试剂、有机金属试剂（有机锂除外）、催化氢化、氢化物还原剂（锂铝氢和硼烷除外）和氧化剂存在下能稳定存在,氨基甲酸酯的保护基：氨基甲酸叔丁酯和氨基甲酸苄酯 制备：,3.3.3氨基的保护 三、氨基甲酸酯保护,去保护方法：氨基甲酸叔丁酯用强酸催化，如浓盐酸、三氟乙酸；氨基甲酸苄酯用钯碳催化氢化或钯碳/甲酸铵 稳定范围：氨基甲酸叔丁酯在碱性条件下不水解，亲核试剂、有机金属试剂、非酸性条件下的催化氢化、氢化物还原剂和氧化剂等不影响氨基甲酸叔丁酯；氨基甲酸苄酯在酸性条件下稳定。,稳定范围：氨基甲酸苄酯在酸性条件下稳定，在用氨基甲酸苄酯用钯碳催化氢化时氨基甲酸叔丁酯则不受影响；氨基甲酸叔丁酯在酸性条件下去保护,Application in the synthesis of peptides,3.4 碳胳的形成,化学键的形成,有机化合物是含碳化合物，因此形成碳碳键的反应是主要的反应。通过形成碳碳键，由简单原料合成复杂分子。,在合成时，首先考虑的是建造有机分子的碳骨架。在构建碳骨架时，不仅要考虑碳原子连接的顺序和排列的方式，还要考虑结合部位的活性和反应性。从某种意义上讲，导致新的碳碳键形成的反应，是有机化学最重要的反应。,1、增长碳链的反应,（1）以卤代烷为原料的亲核取代反应,A、卤代烷与氰化钠,B、卤代烷与炔钠作用,C、卤代烷与烷基铜锂作用,D、卤代烷与金属钠,E、乙酰乙酸乙酯合成法,F、丙二酸酯合成法,（2）碳亲核试剂对羰基化合物的加成,格氏试剂与羰基化合物加成,a、醛酮与格氏试剂（甲醛、其它醛、酮）：伯醇、仲醇、叔醇,b、环氧乙烷与格氏试剂：伯醇,c、酰卤与与格氏试剂：叔醇,d、酯与RMgX作用,e、格氏试剂与CO2作用：羧酸,B. 醛酮与HCN作用：-氰基醇。,（3）羟醛缩合,醛自缩合,b. 酮自缩合,b. Claisen缩合,d. Witting反应,（4）Friedel-Craftz反应,2、缩短碳链的反应,烯烃的臭氧化-还原水解,B. 卤仿反应,C. Hofmann降解反应,D. 烯、炔烃KMnO4氧化,E. 脱羧反应,3、成环反应,分