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如何规范应用华法林 北京同仁医院心脏中心 王吉云,抗血栓治疗,抗血小板治疗 抗凝治疗,凝血、抗凝体系及抗凝治疗靶点,Alban S. Current Pharmaceutical Design. 2008;14:1152-1175主要体现在增强生理性凝血，具体过程是a-组织因子复合物也可以激活因子，进而在a因子的辅助下激活因子，进入共同通路。,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIIa,IXa,IIa,Xa,Va,XIa,VIIIa,Va a,组织因子释放,纤维蛋白原,纤维蛋白,抗凝药物的发展历程,1930s,1940s,1980s,1990s,2002,2004,2008,普通肝素,华法林,低分子量肝素,静脉直接 凝血酶抑制剂,口服直接 Xa抑制剂,口服直接 凝血酶抑制剂,静脉间接 Xa抑制剂,Xa+IIa （1：1 ratio） 依赖AT,II,VII,IX,X (Protein C,S),Xa+IIa (XaIIa) 依赖AT,Xa,IIa,IIa,Xa,依赖AT,香豆素类：华法林 凝血因子间接抑制剂 肝素类 凝血因子直接抑制剂,40年代华法林进入临床,1930s,1940s,1980s,1990s,2002,2004,2008,普通肝素,华法林,低分子量肝素,静脉直接 凝血酶抑制剂,口服直接 Xa抑制剂,口服直接 凝血酶抑制剂,静脉间接 Xa抑制剂,Xa+IIa （1：1 ratio） 依赖AT,II,VII,IX,X (Protein C,S),Xa+IIa (XaIIa) 依赖AT,Xa,IIa,IIa,Xa,依赖AT,1920s，美国中西部家养牛群因食入变质甜苜 蓿而出血， Karl Paul Link从中提取出香豆素 1941年人工合成华法林，作为杀鼠剂上市 1954年华法林被批准用于临床,华法林抗凝机制 （抑制肝脏合成II、VII、IX、蛋白C、蛋白S）,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIIa,IXa,IIa,Xa,XIa,Va,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,蛋白C/蛋白S,华法林,Dunn CJ, et al.Drugs.2000(60) 1:203-23 7抑制抗凝蛋白C和S的羧基化，理论上华法林有致凝的可能性，抗凝的作用占优势。,抑制肝脏环氧化还原酶， 使无活性的氧化型VK无法还原为 有活性的还原型VK，阻止VK的循 环，干扰VK依赖性II、VII、IX、X 的活化，仅停留在前体阶段,华法林,有效（当INR 最佳时） 口服 无肝素诱导血小板减少症风险,给药初始阶段一过性高凝倾向，需合用其他速效抗凝药 需进行抗凝功能监测 起效缓慢 药代学不明确，治疗窗狭窄 与食物和药物相互作用多 个体差异大（基因） 出血并发症,优点,不足,华法林临床应用,房颤血栓预防：尤其是左心耳 DVT的预防及治疗 PE的预防及治疗 心腔内血栓：左心室 换瓣膜术后,应用注意事项（1）,INR 2-3之间，约在口服2-7天后起效 1-3mg起始，约2-4周达标 老年、CHF、出血风险高的减量起始 起效缓慢，治疗初3天存在短暂高凝状态，可在开始同时应用肝素，发挥抗凝效果后再停用肝素 药物基因多态性：白种人及中国人对其耐受剂量不同 药物、饮食、各种疾病状态：甲硝唑、胺碘酮等；腹泻、呕吐、发热等 肝功能异常：,应用注意事项（2）,INR 连续测量多次均在治疗达标窗口外方调整（不能根据一次升高或降低） 稳定后1-3个月监测一次 监测出血：颅内、消化道、泌尿系、月经、皮肤黏膜等,严重出血后的处理,停药 静脉注射VK1 5-10mg 凝血酶原复合物 输注新鲜血浆,特殊人群应用,稳定性冠心病： ACS或PCI：；三联低于1月；裸支架优选；INR 2-2.5；药物涂层支架3-6个月三联 妊娠期间：肝素抗凝（避免前三个月华法林）；5mg/日相对安全；INR2-2.5 PCI及起搏器手术,INR异常升高及出血时的处理,INR 3-4.5（无出血）：减量或停服1次；1-2后复查；找原因 INR 4.5-10（无出血）：停药；VK1肌注1-2.5mg；6-12h后复查；3重新开始 INR 10以上（无出血）：停药；VK1肌注5mg；6-12h后复查；3重新开始；出血高危（新鲜血浆；凝血酶原浓缩物；重组凝血因子VIIa） 严重出血（无论INR）：停药；VK1肌注5mg；6-12h后复查；新鲜血浆；凝血酶原浓缩物；重组凝血因子VIIa