《人类疾病的生化》PPT课件.ppt

医 学 遗 传 学,人类疾病的生化 与分子遗传学,本章节重点,分子病的概念 异常血红蛋白病及发病机制 地中海贫血及发病机制 酶蛋白病,分子病,分子病(molecular disease)：由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。,分子病,运输性蛋白病：血红蛋白病 凝血及抗凝血因子缺乏症：血友病 免疫蛋白缺陷病：无丙种球蛋白血症 膜转运蛋白病：球形红细胞增多症 受体蛋白病：家族性高胆固醇血症 胶原蛋白病：Marfan综合征、成骨不全,血红蛋白病(hemoglobinopathy)：指由于珠蛋白分子结构或合成数量异常所引起的疾病。,血红蛋白病,人类正常血红蛋白的组成和发育变化,血红蛋白是一种复合蛋白，由四个亚单位构成四聚体。,血红蛋白病,每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。,血红蛋白病,人类正常血红蛋白的组成和发育变化,血红蛋白是一种复合蛋白，由四个亚单位构成四聚体。,血红蛋白病,每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。,人类正常血红蛋白的组成和发育变化,血红蛋白是一种复合蛋白，由四个亚单位构成四聚体。,构成血红蛋白的珠蛋白肽链有7种：、G、A、。绝大多数血红蛋白由一对链和一对非链组成， 链（和）由141个氨基酸组成，非链（, , 和）由146个氨基酸组成。,血红蛋白病,人类正常血红蛋白的组成和发育变化,0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8 Months,血红蛋白病,人类正常血红蛋白的组成和发育变化,血红蛋白病,人类正常血红蛋白的组成和发育变化,人类珠蛋白基因簇,血红蛋白病,珠蛋白基因簇,珠蛋白基因簇,异常血红蛋白病：由于珠蛋白的分子结构异常导致的疾病。,地中海贫血：由于珠蛋白链合成速率降低引起的疾病，也称珠蛋白生成障碍性贫血。,血红蛋白病的分类,血红蛋白病,国际血红蛋白信息中心（IHIC）1998年的资料表明，全世界发现的异常血红蛋白已超过 750 种。,A Syllabus of Human Hemoglobin Variants (1998) 2nd Edition, by Titus H.J. Huisman et al.,异常血红蛋白病,血红蛋白病,镰状细胞贫血,血红蛋白病,异常血红蛋白病,镰状细胞贫血,镰状细胞贫血(sickle cell anemia)是因珠蛋白基因缺陷所引起的一种疾病，为常染色体隐性遗传(AR)。,Herrick,镰状细胞贫血,镰状细胞贫血,Beta chain 6GluVal,镰状细胞贫血,镰状细胞贫血,HBA peptide sequence,HBS peptide sequence,镰状细胞贫血,HBA peptide sequence,HBS peptide sequence,血红蛋白M病,镰状细胞贫血,血红蛋白病,异常血红蛋白病,血红蛋白M病,高铁血红蛋白症，为AD遗传病。,87组 92组,单个碱基替换,异常血红蛋白病发病机制,血红蛋白病,单个碱基替换,异常血红蛋白病绝大多数是由于DNA上的单个碱基发生替换(点突变)，导致肽链上单个氨基酸改变而引起的。,HbS (镰状细胞贫血) 链 谷氨酸 6 缬氨酸 GAG GTG,HbE(中国人比较常见) 链 谷氨酸 26 赖氨酸 GAG AAG,移码突变,单个碱基替换,异常血红蛋白病发病机制,血红蛋白病,移码突变,移码突变会导致珠蛋白肽链自移码碱基以后的DNA阅读框架发生改变，产生新的异常血红蛋白。,Hb Wayne,链 UCC(138位)丢失一个“C” 肽链延伸到147位,整码突变,移码突变,单个碱基替换,异常血红蛋白病发病机制,血红蛋白病,整码突变,整码突变指密码子的三个碱基同时缺失或插入。,Hb Grady,链 第116位脯氨酸后插入了Thr-Pro-Phe 以后的氨基酸都是正常的,融合基因,整码突变,移码突变,单个碱基替换,异常血红蛋白病发病机制,血红蛋白病,融合基因,Hb Lepore：非链由、链连接而成,融合基因：某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。,融合基因,融合基因：某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。,Hb Lepore：非链由、链连接而成,融合基因,融合基因：某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。,Hb Lepore：非链由、链连接而成,融合基因,融合基因：某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。,Hb Lepore：非链由、链连接而成,终止密码突变 & 无义突变,融合基因,整码突变,移码突变,单个碱基替换,异常血红蛋白病发病机制,血红蛋白病,Hb Constant Spring 链 TAA 142 CAA (Gln),终止密码子突变 & 无义突变,Hb McKees-Rock,链 TAT (Tyr) 145 TAA,血红蛋白病,地中海贫血,由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现链和非链合成数量不平衡，导致的溶血性贫血，也称珠蛋白生成障碍性贫血。,地中海贫血,血红蛋白病,国际血红蛋白信息中心(IHIC)1997年统计的资料表明，全世界发现的导致地中海贫血的突变已超过 300 种。,A Syllabus of Thalassemia Mutations (1997), by Titus H.J. Huisman et al.,血红蛋白病,地中海贫血,地中海贫血,地中海贫血,珠蛋白肽链合成减缺称为地中海贫血，简称地贫。,链完全不能合成者，称为 0 地贫,尚有部分链合成者，称为 地贫,地中海贫血,地中海贫血,地中海贫血,地中海贫血,珠蛋白肽链合成减缺称为地中海贫血，简称地贫。,完全不能合成链，称为 0 地贫,能部分合成链，称为 地贫,地中海贫血 基因缺失,地中海贫血 点突变,地中海贫血发病机制,转录缺陷 翻译障碍 转录产物加工缺陷,地中海贫血,地贫发病机制,酶蛋白病,酶蛋白病(enzyme protein disease)：编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶蛋白结构异常，或由于基因调控系统突变导致酶蛋白合成数量减少，导致的机体代谢紊乱，也称先天性代谢病或遗传性代谢病。,S1,酶典型代谢途径示意图,酶蛋白病,苯丙酮尿症(PKU),MIM 261600 发病率1/16500,有特殊的气味,黑色素合成减少，患者的眼睛、毛发和肤色较浅； 5-羟色胺合成减少，影响大脑发育。,PAH基因定位于12q24.1，全长约90kb，含13个外显子，成熟的mRNA为2.4kb。,PAH基因突变大多为点突变，少数为缺失。,苯丙酮尿症(PKU),MIM 261600 发病率1/16500,基因定位于11q14 - q21，长50 kb，有5个外显子和4个内含子。,MIM 20310