脑部疾病基础：神经递质.ppt

脑部疾病基础 神 经 递 质与神 经 调 质,第一类 乙酰胆碱,中枢乙酰胆碱能通路：局部分布的中间神经元，参与局部神经回路的组成；胆碱能投射神经元。 脑内乙酰胆碱受体：绝大多数脑内胆碱能受体是M受体，N受体仅占不到10%。 最关注的三个： 背外侧脑桥：诱发睡眠 基底前脑：促进学习尤其知觉学习 内侧隔核：控制海马的电节律，调节其功能，特定记忆的形成 乙酰胆碱与多巴胺两系统功能间的平衡失调则会导致神经系统功能疾病。如多巴胺系统功能低下使乙酰胆碱系统相对过强，可出现帕金森病的症状。,Ach的合成、释放与灭活： ACh是胆碱能神经的递质，主要在胆碱能神经末梢的胞质液中合成。 贮存：合成的Ach半量以上以结合型（与ATP和蛋白多糖结合 ）贮存于囊泡中，其余以游离型存在于胞浆中。 释放：当神经冲动到达突触前膜时，Ach以胞裂外排形式进入突触间隙，再与突触后膜上的受体相结合产生效应。 灭活：Ach 胆碱酯酶 胆碱 + 乙酸 ， 并进人循环。约50胆碱还可被神经末梢再摄取利用。,按递质分类,胆碱能神经 去甲肾上腺素能神经,Ach,汗腺、骨骼肌血管,分类 毒蕈碱受体为主 烟碱受体(尼古丁受体) 分布 大多数副交感神经和少数交感神经 所有自主神经元的突触后（N1） 的节后纤维支配的效应器细胞上 神经-肌接头的终板膜上（N2） 作用 毒蕈碱样作用（M样作用） 尼古丁样作用（N样作用） 心肌抑制、平滑肌与腺体兴奋、瞳孔缩小 肌肉收缩 、自主神经节兴奋 亚型 M1、M2、M3、M4、M5 肌肉型（N2）、神经元型（N1） 机制 G蛋白-第二信使 Ach门控通道 作用特点 缓慢持久 阻断剂 阿托品（M受体阻断剂） 箭毒（N受体阻断剂）：手术时使肌肉松弛 肉毒毒素（抑制Ach释放）：美容 肌肉松弛消除皱纹 激动剂 毒菌碱（M受体激动剂） 黑寡妇蜘蛛毒液（促使Ach释放） 新斯的明（胆碱酯酶抑制剂，治疗重症肌无力）、杀虫剂（轻M样、中重度 M、N样）,黑寡妇蜘蛛毒液,肉毒毒素,杀虫剂 新斯的明,6尼古丁(N)受体、毒蕈碱（M）受体,7箭毒 (N)受体 阿托品（M）受体,单胺类递质： 多巴胺(DA) 去甲肾上腺素(NA) 肾上腺素 5-羟色胺（5HT) 化学结构相似，有药物会同时影响这四种物质的活性 肾上腺素由肾上腺分泌，有激素作用，神经递质作用重要性小于去甲肾上腺素。 受体对肾上腺素、去甲肾上腺素敏感性一样，故统称为肾上腺素能受体,第二类 单胺类,多巴胺,多巴胺属于儿茶酚按类，哺乳动物的各脑区的多巴胺(DA)的含量是不同的，以尾核、壳核内的含量最高，其次是黑质和苍白球。它们的多巴胺含量约占全脑总含量的80以上。它们可能同属脑内某一特定的功能系统。已经确定，在中枢神经系统内DA神经元的胞体主要位于中脑,发出的神经纤维有如下3条通路: 黑质纹状体系统 胞体位于黑质致密部，投射到纹状体，主要是尾状核和壳核。参与运动系统控制。刺激黑质纹状体束引起好奇、探究、运动增多、觅食等活动。将两侧黑质纹状体束完全损毁，纹状体中多巴胺的含量即降低，引起不食不饮、运动减少、对周围事物无反应等木僵状态。 中脑边缘系统 胞体位于腹侧被盖区，轴突投射至伏隔核、杏仁核和海马。 伏隔核与某些刺激的强化效应起作用，如滥用药物。 最近发现大脑皮层有广泛的DA纤维分布。中脑边缘DA通路与某些情绪活动有关。 中脑-皮层通路 胞体位于腹侧被盖区，轴突投射至前额叶皮层，对额叶皮层有兴奋，短时记忆、计划和问题解决策略。 中脑-边缘通路和中脑-皮层通路主要调控人类的精神活动，前者主要调控情绪反应，后者主要参与认知、思想、感觉、理解和推理能力的调控；目前认为型精神分裂症主要与这两个DA通路功能亢进可能相关；,DA受体及其亚型： D1样受体； D2样受体。 黑质纹状体通路主要存在D1样受体、D2样受体 中脑-边缘通路和中脑-皮层通路主要存在D2样受体 多巴胺在大脑的运动控制、情感思维和神经内分泌方面发挥重要的生理作用，与帕金森病、精神分裂症、药物依赖与成瘾的发生、发展密切相关。 DA受体和神经精神疾病的关系： 黑质-纹状体通路的DA功能退化，可导致帕金森病：静止震颤、四肢强直、运动迟缓、共济失调。 中脑-边缘通路和中脑-皮层通路的D2样受体功能亢进可能与精神分裂症有关：幻觉、错觉、逻辑思维加工能力损伤,多巴胺是去甲肾上腺素的前体。体内凡有NE的组织，其中必然也有DA。 多巴胺的失活与去甲肾上腺素的失活相似，它也是由COMT和MAO的作用而被破坏失活， 突触前膜能再摄取多巴胺加以重新利用。,名称 治疗疾病 作用机制 激动剂 左旋多巴（L-DOPA） 帕金森病 DA的前体物质 苯丙胺（安非他明） 促进单胺递质释放，抑制递质重摄取 可卡因 局麻药（眼部手术） 抑制单胺递质的重摄取 哌甲酯（利他灵） 儿童注意力缺陷 抑制单胺递质的重摄取 司来吉米 与L-DOPA合用增加疗效，减少副反应 选择性破坏单胺氧化酶（MAO-B） 拮抗剂 AMPT 研究实验动物的工具 酪氨酸氢化酶的失活剂 利血平 高血压（过去）镇定 阻止单胺递质在突触小泡的贮存 氯丙嗪 精神分裂症 D2受体阻断剂 氯氮平 精神分裂症 D4受体阻断剂,在很长时间内，人们都认为精神分裂症是因为多巴胺通路的过分活跃。最近新的抗精神药物只对某些多巴胺受体有微弱的作用，这提示需要对多巴胺通路过分活跃的观点做一些修正。 多巴胺循环通路经常和5-羟色胺通路在一些点上出现交叉和融合，这两种通路可能会同时对某些行为产生影响。例如，多巴胺与探索、外向、追求愉悦的行为有关，而5-羟色胺则与抑制有关。这两个系统在某种意义上互相平衡。到现在为止，研究者已经发现了至少5种不同的对多巴胺选择性敏感的受体位点。,去甲肾上腺素（NA）、肾上腺素,几乎所有脑区都有NE能神经元，但分布相对集中在脑桥和延髓，但NE能神经元胞体密集在蓝斑核，从蓝斑核向前脑方向，其上行纤维分腹、背两束。 NA神经元的兴奋对保持全脑的兴奋性和惊觉状态可能起重要作用。在处于危险情况的时候，影响紧急或者警戒反应， NE参与体温、摄食调节，有助于觉醒的维持。此外，NE与躁狂症、抑郁症的发病密切相关。临床上一些抗抑郁药的主要作用机制就是抑制NE的再摄取转运。 由于它的回路遍布大脑，这个系统调节更加一般性的行为倾向，而不是与某种特定的行为或特定的心理障碍相关。,按递质分类,胆碱能神经 去甲肾上腺素能神经,Ach,汗腺、骨骼肌血管,大脑： 2受体 NA激动剂：咪唑克生 阻断2受体 NA拮抗剂：镰刀菌酸 阻断多巴胺转化为NE,肾上腺素能受体,受体对肾上腺素、去甲肾上腺素敏感性一样，统称为肾上腺素能受体 机体器官： 1、 2、 1、2，激素作用,5羟色胺（5HT）,5羟色胺又名血清紧张素，最早是从血清中发现的。5羟色胺不能透过血脑屏障，所以中枢的5羟色胺是脑内合成的，与外周的5羟色胺不是一个来源。 脊椎动物的外周神经系统中至今尚未发现有5羟色胺能神经元。 5羟色胺能神经元的胞体在脑内的分布主要集中在低位脑干（中脑、脑桥、延髓中线旁）的中缝核群。最重要的核团分别位于：背侧、内侧，轴突投射到大脑皮层。背侧支配基底神经节，内侧支配齿状核，海马回的一部分。 脑内5-HT具有广泛的功能，参与情绪调节、饮食、觉醒-睡眠周期、痛觉、体温、性行为、梦和下丘脑-垂体的神经内分泌活动的调节。,5-羟色胺系统的功能之一是缓和调节我们的反应。适当的5-羟色胺的水平可以使饮食行为、性行为和攻击行为等处于很好的控制之下。 如果大脑中的5-羟色胺循环通路受到损伤，会发现自己对脑子里的每个念头和冲动都会付之于行动，使机体表现得过分活跃：情绪不稳定、好冲动以及对环境过度反应常常和5-羟色胺的活性极度降低联系在一起，攻击性行为、自杀、过度饮食和活性降低有联系。 5-羟色胺活性降低会使我们有发生某些行为的倾向，而不会直接导致这些行为(这对其他神经递质系统也是一样)。大脑中其他的神经递质或者心理和社会影响，可能会对活性的降低产生很好的补偿作用。 多巴胺循环通路经常和5-羟色胺通路在一些点上出现交叉和融合，这两种通路可能会同时对某些行为产生影响。例如，多巴胺与探索、外向、追求愉悦的行为有关，而5-羟色胺则与抑制有关。这两个系统在某种意义上互相平衡。,5羟色胺生成与失活,5羟色胺的前体是色氨酸。 色氨酸经两步酶促反应，即羟化和脱羧，生成5羟色胺。 5-羟色胺的失活也与去甲肾上腺素的失活相似，单胺氧化酶MAO等能使5-羟色胺降解破坏，突触前膜也能再摄取5-羟色胺加以重新利用。 PCPA阻断色氨酸向5-羟色胺酸转化。,名称 治疗疾病 作用 激动剂 氟西汀 抑郁、强迫症、焦虑 5-HT 重摄取抑制 芬氟拉明 抑制肥胖者食欲，肥胖症减肥 促进5-HT释放、 抑制重摄取 LSD 致幻剂 突触后膜 5-HT2A受体 MDMA 兴奋、致幻（迷魂药）认知障碍 NA、 5-HT共同激动剂 拮抗剂 PCPA 致幻剂 阻断色氨酸向5-羟色胺酸转化,脑内存在至少9种的5-HT受体， 5-羟色胺对不同类型的受体其作用不完全相同。 一些药物可以作用于5-羟色胺系统，包括三环类抗抑郁药和选择性5-羟色胺再摄抑制剂。这些药物被用于治疗很多心理障碍，尤其是焦虑心境和饮食障碍。,氨基酸类,脑内到处都存在着氨基酸,过去只认为它们是合成蛋白质的原料，或是蛋白质分解的产物。近年来，注意到某些氨基酸在中枢的突触传递中起着递质的作用。至少8种氨基酸起神经递质作用，最重要的三种： 谷氨酸、 -氨基丁酸、 甘氨酸 氨基酸递质在发挥作用后，能被神经元和神经胶质再摄取而失活。,谷氨酸,谷氨酸在大脑皮质和脊髓背侧部分含量较高。可引起突触后膜出现类似兴奋性突触后电位的反应，导致神经元放电。谷氨酸是CNS内主要的兴奋性递质，脑内50%以上的突触是以谷氨酸为递质的兴奋性突触。谷氨酸可能是感觉传入神经纤维和大脑皮层内的兴奋型递质。 除谷氨酸外，天冬氨酸也可以发挥相似的作用。 谷氨酸受体分为三类： NMDA受体：有6个结合点，2个在离子通道内部，导致Na、Ca离子内流， Ca离子内流是新记忆的基础 AMPA受体：最常见， 控制Na离子通道 红藻氨酸受体：红藻氨酸与之结合 促代谢型谷氨酸受体：至少有7种，有一些是自受体。 功能：参与快速的兴奋性突触传导，在学习、记忆、神经元的可塑性、神经系统发育及一些疾病发病机制如缺血性脑病、低血糖脑损害、中枢退行性疾病等发挥重要作用。,名称 作用 机制 激动剂 NMDA AMPA 红藻氨酸 拮抗剂 间接拮抗，阻断NMDA受体上的谷氨酸结合点 AP5 破坏突触可塑性，某些形式的学习 酒精 镇静、抗焦虑，参与NMDA受体的正强化、负强化，破坏记忆与认知 PCP （致幻剂） 阻止Ca离子通过,-氨基丁酸（GABA）,脑内广泛存在GABA能神经元，主要分布在大脑皮层、海马和小脑。 GABA广泛而非均匀地分布在哺乳动物脑内，在大脑皮层的浅层和小脑皮层的浦肯野细胞层含量较高，脑内约有30%左右的突触以GABA为神经递质，外周组织仅含微量GABA。 目前仅发现二条长轴突投射的GABA能通路： 小脑-前庭外侧核通路；从纹状体投射到中脑黑质。,用电生理微电泳法将-氨基丁酸作用于大脑皮层神经元和前庭外侧核神经元， 可引起突触后膜超极化，起抑制作用， -氨基丁酸是脑内最重要的抑制性神经递质。,GABA生成,GABA功能： 氨基丁酸系统有很多循环通路，广泛分布在大脑内，降低兴奋度，调节人的情绪反应。氨基丁酸降低突触后活性，抑制很多行为和情感，最著名的作用是缓解焦虑。氨基丁酸的作用不是特异性的、仅针对焦虑的情绪，而是有更加广泛的影响。 GABA具有抗焦虑作用：苯二氮卓类的浓度越高，结合到神经元受体上的氨基丁酸就越多，获得某种程度的镇静。神经学家推测，人体内很可能有类似于苯二氮卓类药物天然的物质。不过，现在还没发现类似的其他神经递质。 GABA对腺垂体和神经垂体的分泌具有调节作用； GABA具有镇痛作用； GABA抑制动物摄食； 具有抗惊厥作用：少量的GABA有抗惊厥的效果，放松可能会痉挛的肌肉，还可以降低愤怒、敌视、侵略以及如热情和愉悦等正性情感的程度。 GABAC参与视觉通路信息的传递和调控。 这一系统与情绪和躯体状态相联系，对唤醒有关系统 的信息处理过程起作用。 癫痫发作的原因之一GABA分泌神经元或GABA受体功能失常,GABAA GABAB 促离子型 促代谢型 控制氯离子 控制钾离子通道 7个结合点 突触后受体、自受体 直接激动剂 毒蝇蕈醇 巴氯芬 肌肉松弛剂 间接激动剂 2结合点 苯二氮卓类 抗焦虑 无天然配体 （安定、利眠宁） 镇静 3结合点巴比妥酸盐 癫痫 4结合点类固醇 全麻 直接拮抗剂 荷牡丹碱 CGP335348 间接拮抗剂 印防己毒素 痉挛 烯丙基甘氨酸 使GDA失活，阻止GABA 合成,甘氨酸,甘氨酸作用于脊髓运动神经元，可引致突触后膜出现类似抑制性突触后电位的反应。 甘氨酸是抑制性递质，是促离子型受体，控制氯离子通道。 甘氨酸没有受体激动剂 拮抗剂：士的宁 剧毒，导致痉挛和死亡 破伤风致病菌分泌 肌肉持续收缩 没有受体激动剂,神经元能分泌肽类化学物质，大多数神经肽参与突触信息传递，发挥神经递质或调质作用，小部分作为激素如视上核和室旁核神经元分泌升压素和催产素；下丘脑内其他肽能神经元能分泌多种调节腺垂体活动的多肽，如促甲状腺释放激素（TRH，三肽）、促性腺素释放激素、生长抑素等。这些肽类物质在分泌后，通过血液循环作用于效应细胞，称为神经激素。 肽类递质的失活是依靠酶促降解失活，没有重摄取和循环机制。 神经肽类包括 1 阿片肽类：脑啡肽、-内啡肽、强啡肽等 2 胃肠肽：如胆囊收缩素（CCK）、促胰液素、胃泌素、胃动素、血管活性肠肽、胰高血糖素等。CCK有抑制摄食行为的作用。许多胆碱能神经元中含有血管活性肠肽，加强乙酰胆碱作用的功能。 3 激肽类：外周与中枢肽类作用相关。 P物质 SP，,肽类,选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用； 激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，并可伴有欣快感。 阿片受体：、 ，其中 2与痛觉的调制和药物成瘾有关，其他与痛觉的调制 有关， 作用：镇痛、抑制特定防御反应、参与强化,阿片受体,阿片受体的激动剂： 吗啡：麻醉类镇痛药 海洛因：成瘾性最强的麻醉药，可透过血脑屏障，产生很强的欣快感。目前仅有英国临床应用。 度冷丁：对平滑肌的作用较吗啡弱，镇痛作用同吗啡。 芬太尼：是人工合成的麻醉品，镇痛作用是吗啡的80倍，临床上主要用于吸入麻醉。 美沙酮：毒性和药理作用同吗啡，但不产生欣快感，临床用成瘾者的维持治疗中。 海洛因（二乙酰吗啡）吗啡可待因（甲基吗啡） 阿片受体的拮抗剂： 纳络芬：半激动剂 纳曲酮：完全拮抗剂，长效 纳络酮：完全拮抗剂，短效 对各型阿片受体都有竞争性阻断作用： 用途: 治疗阿片类药物中毒：解救呼吸抑制和中枢抑制 诊断吸毒成瘾：可诱发戒断症状 试用于酒精中毒、休克的治疗、脑脊髓损伤,脂类,膜磷脂类衍生的物质有信息传递作用：大麻脂，大麻其活性成分为THC， THC受体的天然配体为安南得迈，需要时合成，不贮存在小泡内 THC效应： 1 镇痛、镇定、增强食欲、减少哮喘发作、减轻癌症化疗引起的恶心等 2 干扰注意、记忆、影响视觉、听觉等 3 干扰5-HT3受体功能，止吐 幼鼠没有THC效应， THC治疗幼儿癌症化疗引起的恶心效果非常好,核苷类：,核苷是糖分子与嘌呤或嘧啶碱结合的产物，腺苷起神经递质、调