胺碘酮指南解读－全版朱俊.ppt

胺碘酮抗心律失常治疗应用指南(2008) 解读 阜外心血管病医院急重症中心,胺碘酮的应用现状,胺碘酮在抗心律失常药物治疗领域占据重要地位 应用不足与应用过度现象并存 作用机制复杂，仍在探讨 尚无更有效、更安全的药物取代 最大程度获益、减少风险、合理应用仍是主题,指南的更新,2004版胺碘酮抗心律失常应用指南,胺碘酮抗心律失常应用指南制定于2004年 主要根据的蓝本为2000年美国公布的Practical guidelines for clinicians who treat patients with amiodarone 2004年指南为临床正确使用胺碘酮起到了推进和规范的作用 该指南的整体结构和大部分内容今天仍然适用,2004版胺碘酮指南的不足,主要根据国外指南编制，没有国内的材料 文中与胺碘酮无关的内容较多。如房颤的药物转复 引证循证医学的材料不够，参考文献少 存在一些表述不十分正确的说法 如：“经连续3次有效放电除颤并在加用肾上腺素后再次除颤未能成功复律者： 即刻用胺碘酮300 mg静脉注射，以5 葡萄糖稀释，于10 min注射完毕(切忌快速推注)，然后再次除颤。”,2004年来的新情况,出现了一些新的循证医学的材料，但不多 SCD-HeFT试验结果公布 在ICD后的应用 在外科的应用 国际上更新了有关心律失常的各项指南 ESC/ACC/AHA房颤指南 ACC/AHA/ESC室性心律失常和猝死预防指南 ACCP围术期房颤指南 Prescribing Amiodarone：An Evidence-Based Review of Clinical Indications 2007年美国更新了A Practical Guide for Clinicians Who Treat Patients with Amiodarone: 2007,美国胺碘酮指南更新,我国胺碘酮指南更新的指导思想,保留正确而有循证医学证据的内容 反映当今有关的心律失常治疗的理念 更加明确胺碘酮在各种临床应用中的定位 增加实用性,2008年我国胺碘酮指南的更新修改思路,“更新”而非重新制定 整体结构和主要内容仍然沿用2004版指南 不以国外任何指南为蓝本，自行检索国外文献和循证医学的材料 加入我国有代表性的文献资料 修改一些不正确之处 参考国内外2004年后有关心律失常领域新指南,修订过程,2007年8月启动 2007年812月文献检索 2008年12月指南修订 2008年34月征求专家组意见 2008年6月6日专家组会议定稿 2008年9月在中华心血管病杂志和中国心脏起搏与心电生理杂志同时公布发表,药理作用及电生理作用机制,胺碘酮的细胞电生理作用,胺碘酮是以类药作用为主的心脏离子多通道阻滞剂，兼具、类抗心律失常药物的电生理作用。,胺碘酮的细胞电生理作用,轻度阻断钠通道（类作用），但没有类抗心律失常药物的促心律失常作用。 阻断钾通道（类作用）。可同时抑制慢、快成分的延迟整流钾电流（IKs、IKr ），特别是开放状态的IKs。此外，胺碘酮还可阻滞超快激活的延迟整流钾电流（IKur ）和内向整流钾电流（IK1）。 阻滞L型钙通道（类作用），抑制早期后除极和延迟后除极。 非竞争性阻断受体和受体，有类似受体阻滞剂的抗心律失常作用（类作用），但作用较弱，因此可与受体阻滞剂合用。,胺碘酮的细胞电生理作用,就整体电生理而言，胺碘酮延长动作电位时程，但基本不诱发尖端扭转型室性心动过速（室速）。这是因为胺碘酮虽可延长心房和心室的动作电位时程，但不诱发后除极电位，不增加复极离散。,Iks在室壁复极离散中作用,动作电位23相复极主要依赖于Ikr和Iks Ikr 在三层心肌均质性表达，但M细胞量多，QT间期长度主要取决于M细胞的APD Iks在三层心肌非均质性表达，M细胞表达小，Epi细胞表达大，因此正常复极离散来自Iks表达的差别 HF或肥厚心肌，M心肌Ikr ，APD延长，复极离散加大 如加用Ikr阻滞剂，使复极离散更加大 如加用Iks阻滞剂，则延长Epi细胞APD，使复极离散缩小,基线 Iks阻滞 正常心肌 心衰心肌 正常心肌应用Iks阻滞剂APD延长，复极离散不增加 心衰心肌复极离散加大，应用Iks阻滞剂，复极离散缩小,Pajouh M. et al. Heart Rhythm 2005:2:731-738,胺碘酮的药理作用细胞电生理,胺碘酮阻滞肥厚心肌细胞INa、Iks的敏感性大于正常心肌细胞，阻滞ICa-L、Ito、Ik1的敏感性又低于正常心肌细胞 胺碘酮对电重构的肥厚心肌细胞急性电生理反应,有利于其在抗心律失常中的应用 周琳，蒋彬，蒋文平等. 胺碘酮对大鼠肥厚心肌细胞急性电生理作用的研究。中华心血管病杂志 2006; 34(2): 164-168 胺碘酮用于器质性心脏病的基础研究，加入我国学者的研究文献,10mol/L胺碘酮灌注，内向和外向电流差别,胺碘酮急性作用的临床意义,肥大心肌的ICa-L对胺碘酮敏感小，不显负性肌力作用，可能与此有关 静注胺碘酮对INa抑制明显，有助于中止INa依赖的折返性心速 静注胺碘酮显示Iks阻滞，因此静注不发生TdP，可能与降低复极离散有关,胺碘酮的药理作用,抑制窦房结和房室交界区的自律性 减慢心房、房室结和房室旁路传导 延长心房肌、心室肌的动作电位时程和有效不应期，延长旁路前向和逆向有效不应期 有广泛的抗心律失常作用 尽管胺碘酮延长QT/QTc间期，但尖端扭转室速不常见（发生率1） 胺碘酮多种电生理作用使其成为一广谱抗心律失常药 增加了安全性评价,胺碘酮的药理作用药代动力学,口服生物利用度平均为50，血药浓度和剂量呈线性相关。 具有高度脂溶性，分布容积大 主要通过肝脏细胞色素P450系统代谢，经粪便排泄。几乎不经肾脏清除 口服起效及清除均慢，口服需数天至数周起效 静脉注射后由于从血浆再分布于组织中，血浆中药物浓度下降较快 胺碘酮清除半衰期长，终末半衰期可达13-142天 主要代谢产物去乙基胺碘酮亦具有药理活性，半衰期更长 胺碘酮和去乙基胺碘酮的血浓度与治疗有效性和副作用之间没有相关性 增加了一些药代动力学的内容,胺碘酮的吸收,高脂溶性: 容易通过小肠吸收,被动吸收,不需载体运输 低亲水性: 吸收缓慢且不完全，生物利用度3060 与食物同服可增加吸收程度和速率,胺碘酮药代动力学参数与饮食的关系,Meng X et al. Bioavailability of amiodarone tablets administered with and without food in healthy subjects. Am J Cardiol, 2001; 87: 432.,与食物同服可增加胺碘酮和去乙基胺碘酮吸收程度和速率,包括血浆和细胞外液，以及循环良好、血管丰富的器官,与中央室交换速度较慢的组织，主要是脂肪,与中央室交换速度相对较快的皮肤、肌肉,胺碘酮的分布：三室模型 根据血浓度测算胺碘酮的分布有效容积高达5000L，超过实际体液量上百倍，说明其在血管外多种组织的浓度比血浆高,胺碘酮的代谢产物,胺碘酮：含碘苯呋喃衍生物，结构类似甲状腺素 抗心律失常作用主要由代谢产物去乙基胺碘酮在体内蓄积产生,胺碘酮,去乙基胺碘酮,Amiodarone - excellent antiarrhythmic drug? J Appl Biom ed, 2003; 1: 127.,胺碘酮和代谢产物的分布,脂肪41%,肝脏47%,Circulation 72: 1064, 1985,DCM心衰、心脏移植患者AM平均累积91g后血浆和心脏AM和dAM含量（n=8）：心肌浓度是血浆浓度的l050倍,Candinas R et al. Eur J Clin Pharmacol, 1998; 53: 331,心肌胺碘酮和去乙基胺碘酮的含量与胺碘酮的累积量相关性好,与血浆药物浓度相关性差.监测AM累积量较监测血药浓度更有临床意义,胺碘酮及其代谢产物的分布,静注后快速在心脏中蓄积，可用来治疗致命性心律失常. 对心脏的影响,部分是药物在富脂细胞膜上浓集扰乱离子通道, 而非调节通道离子流,静注后快速心脏蓄积,Anastasiou-Nana MI. Amiodarone Concentration in Human Myocardium After Rapid Intravenous Administration Cardiovasc Drugs Ther. 1999;13:265-270,临床意义,要使脂肪及组织达到稳态浓度时约需15g药物，24周。初始较大负荷量时，可缩短达到稳态血药浓度约30的时间。 服药后起效快者，提示组织的蓄积量少，停药后心律失常易早复发，同时毒性作用发生率较低。 达到稳态血药浓度前不宜评价药物疗效 根据体重和脂肪量等个体化因素，负荷量和维持量也应有所不同 药物消除的过程是体内分布的反过程，停药后的清除半衰期约为5060天,在心房颤动、心房扑动中的应用,胺碘酮在心房颤动、心房扑动中的应用,房颤是最常见的心律失常，而且患病率随着年龄增长。 中国房颤患者在年龄分布、病因及相关因素、房颤类型、脑卒中危险因素等流行病学特点与国外报道相似 戚文航. 中国部分地区心房颤动住院病例回顾性调查. 中华心血管病杂志 2003.12.28; 31(12): 913-916 周自强，胡大一，陈捷，等. 中国心房颤动现状的流行病学研究. 中华内科杂志，2004，43: 491-494. 增加我国房颤流行病学的结论，引用我国学者的研究成果,胺碘酮在心房颤动、心房扑动中的应用 治疗策略,房颤的药物处理策略为：节律控制和室率控制 近年来非药物治疗房颤不断取得进展，但药物仍是多数房颤患者的主要治疗措施 虽然四类抗心律失常药对房颤都能起到不同的治疗作用，但以胺碘酮循证医学的资料最丰富。与其他药物或安慰剂对比，胺碘酮对房颤的转复、防止复发、维持窦性心律（窦律）的总体疗效较其他药物为好，且负性肌力作用和促心律失常作用少，故适用于多种临床情况 多中心临床试验证明，在急性心肌缺血、急性心肌梗死或心功能不全时，当其他抗心律失常药属于禁忌时，推荐应用胺碘酮，故此成为重症情况合并房颤时的首选药物 首先提出房颤的治疗策略和胺碘酮的总体定位,胺碘酮在心房颤动、心房扑动中的应用 转复房颤,胺碘酮转复房颤的作用及转复时间并不优于其它抗心律失常药物，为转复房颤的备选药物（IIa推荐，证据水平A） 需在短时间转复房颤，选用静注胺碘酮。血流动力学稳定、已超过48h的房颤，可选胺碘酮口服。 常用作电复律的准备用药。如不能转复，增加电复律效果。复律后维持稳定窦律。 删去了其他药物转复的内容，明确胺碘酮在转复中的定位,胺碘酮转复心房颤动,J Am Coll Cardiol 2003:41:255-62 胺碘酮与安慰剂和Ic类药物比较转复房颤Meta分析 6项与安慰剂对照的研究（595例患者） 7项与Ic对照研究（579例患者） 胺碘酮急症转复率在6-8h及24h优于安慰剂 急性转律，与IC类药物(氟卡尼、普罗帕酮)比较： 急性转复率相似 早期转复率(1h内、 8h内)，IC类药物高于胺碘酮 24h的转复率胺碘酮与 IC类药物相似，有略优趋势,2006年ACC/AHA/ESC房颤指南 发作7天内的房颤药物转复,摘自ACC/AHA/ESC房颤处理指南,胺碘酮在心房颤动、心房扑动中的应用 房颤后维持窦性心律,目前胺碘酮是用于房颤转复后维持窦律的最常用的药物 国内研究亦显示胺碘酮维持窦性心律1年有效率在67.571.8% 刘坤申， 边树怀， 夏岳等 胺碘酮在心房颤动复律和预防复发中的作用 中国心脏起搏与心电生理杂志 2001.10.25; 15(5): 308-310. 牛凡， 黄从新，江洪 胺碘酮和索他洛尔治疗心房颤动的随机对比研究 中华医学杂志 2006; 86(2): 121-123 在中途停药及促心律失常方面，胺碘酮少于I类抗心律失常药物 胺碘酮主要用于有明显器质性心脏病、有症状的患者的窦律维持 如果房颤仅有偶尔的发作，发作时频率不快，持续时间不长，不应视为失败，可以继续用原剂量维持 增加了胺碘酮在维持窦律中的定位，增加了国内学者的文献,100 80 60 40 20 0,0 100 200 300 400 500 600,随访时间(天),未复发的患者(%),Amiodarone(n=201),Sotalor (n=101),propafenone(n=101),胺碘酮预防房颤复发(CTAF),胺碘酮在心房颤动、心房扑动中的应用 控制房颤心室率,有心功能降低的重症患者，洋地黄制剂及胺碘酮可以作为首选（急性期） 急性心肌梗死伴房颤 控制室率是基本治疗，静脉应用胺碘酮减慢心率为C级推荐 口服胺碘酮不适宜作为一线药物用于慢性房颤室率控制（推荐类别仅为b） 在其它药物控制无效或有禁忌时，静脉胺碘酮为IIa类推荐 根据2006年房颤指南更新,2006年ACC/AHA/ESC房颤指南 室率控制,胺碘酮在心房颤动、心房扑动中的应用 预激综合症伴房颤（新）,小规模研究表明静脉胺碘酮对于预激伴房颤有效，但也有心室率加快导致室颤的报道，尤其是静脉应用时 由于静脉胺碘酮起效相对慢，所以作用有限 胺碘酮的长半衰期可能会影响诊断和心律失常的介入治疗 对于长期治疗，胺碘酮适用于合并器质性心脏病不宜行射频消融或其它措施无效时 血流动力学稳定的旁路前传的预激综合症应用胺碘酮为b推荐 回答胺碘酮在预激综合征应用的问题,胺碘酮在心房颤动、心房扑动中的应用 房颤与慢性心衰（新）,胺碘酮不加重心衰并且有可能使其改善。产生促心律失常作用较其它药物小 慢性心衰伴有症状性房颤，可考虑应用胺碘酮控制节律，但属二线治疗，仅用于其他治疗不成功的病例,胺碘酮在心房颤动、心房扑动中的应用 胺碘酮与受体阻滞剂联合在房颤中的应用（新）,胺碘酮与受体阻滞剂合用，心脏死亡、心律失常及猝死相对危险均有可能较单用其一降低 用药后心率减慢程度一般不因合用受体阻滞剂而更明显，但需要进行监测 已有其他指征使用受体阻滞剂的患者，发生房颤需要加用胺碘酮，一般无需停用受体阻滞剂 明确胺碘酮与受体阻滞剂的定位和联合的安全性,胺碘酮合用受体阻滞剂的 协同作用与安全性评价,Florent Boutitie, Circulation. 1999;99:2268-2275 非随机研究证实胺碘酮合用受体阻滞剂在治疗室性心律失常方面存在协同作用 将EMIAT和CAMIAT两个样本量最大的胺碘酮用于心梗的临床研究进行汇总分析 目的是评价胺碘酮与受体阻滞剂在减少心脏心律失常性死亡方面是否具有协同作用 结果显示 胺碘酮与受体阻滞剂合用组，心脏死亡、心律失常死亡及猝死相对危险均较单用其一明显降低（分别为P=0.05和P=0.03） 两者合用与单用胺碘酮比较没有增加因心动过缓而停药的比率,胺碘酮在心房颤动、心房扑动中的应用 心房扑动（新）,房扑心室率较难控制，通常需要较高的药物剂量，甚至两种或多种房室结阻滞剂 几项研究已经证实胺碘酮对于房扑患者维持窦性心律的有效性和安全性，但是观察的房扑患者数量有限 治疗型房扑，射频消融优于胺碘酮和其它抗心律失常药物,在其它室上性快速心律失常中 的应用（新）,几项小规模的临床研究提示胺碘酮可终止多源性房性心动过速 也可终止慢性持续房速，并减少由此产生心动过速性心肌病的可能 胺碘酮中止房室结折返性心动过速和房室折返性心动过速有效，但应选择疗效更快或毒性作用小的药物 陶萍. 静脉注射乙胺碘呋酮对心律失常的疗效观察 中华内科杂志 1984; (1): 1-4 慢性治疗尽管有效，但难以控制复发，应选择导管消融进行根治,在快速室性心律失常的应用,胺碘酮在快速室性心律失常的应用 急性治疗,胺碘酮在血流动力学稳定的单形性室速、不伴QT间期延长的多形性室速和未能明确诊断的宽QRS心动过速中应作为首选 在合并严重心功能受损或缺血的患者，胺碘酮优于其他抗心律失常药，疗效较好，促心律失常作用低 虽然有报道胺碘酮可以使持续性室速终止，但室速持续时间过长或血流动力学不可耐受时，应进行电复律,胺碘酮在快速室性心律失常的应用 急性治疗,本药的主要功效是预防复发，这种作用可能需要数小时甚至数日才能达到 杨艳敏，朱俊， 宋有城等 静脉胺碘酮在危及生命的室性心律失常中的应用 中国心脏起搏与心电生理杂志 2001.10.25; 15(5): 298-300 当口服胺碘酮剂量过低而导致室性心律失常复发时，若病情紧急，可以进行静脉再负荷 再负荷后的静脉维持用法与初始用法基本相同。可以一直用到心律失常控制并开始新的口服维持量 引用我国学者的文献,胺碘酮在快速室性心律失常的应用 急性治疗,2001年杨艳敏等 合并器质性心脏病的反复发作VT和/或VF患者56例， 冠心病、陈旧心肌梗死42例、心肌病13例、先心病1例。 左室射血分数38.08.7%（2348%） 用药方法与以前报道一致,胺碘酮在快速室性心律失常的应用 急性治疗,第一个24小时用药剂量,胺碘酮在快速室性心律失常的应用 急性治疗,疗效：,胺碘酮在快速室性心律失常的应用 心脏骤停,在电复律及注射肾上腺素无效的院外心脏骤停患者中，胺碘酮可以改善电除颤效果，改善入院存活率 胺碘酮的此种作用好于利多卡因 但现在还没有改善出院存活率的证据 在无脉搏室速或室颤造成心脏骤停时，经常规心肺复苏、应用肾上腺素和电复律无效的患者，在持续进行心肺复苏的情况下应首选静脉胺碘酮，然后再次电复律,ARREST试验：胺碘酮或安慰剂治疗在院外除颤无效患者对入院存活率的疗效,所有患者,室颤 心脏停搏或 PEA转成室颤,ROSC,无ROSC,患者的入院存活率%,胺碘酮,安慰剂,ALIVE试验：胺碘酮或利多卡因治疗在院外除颤无效患者对入院存活率的比较,入院存活率,P=0.009,P=0.04,P=0.04,P=0.03,P=0.08,胺碘酮在快速室性心律失常的应用 “电风暴” （新）,小规模非随机研究证实胺碘酮对于其它药物治疗无效的反复发作的持续性室性心律失常有效 心肌梗死后患者的电风暴，应用交感神经阻滞剂继之使用胺碘酮与其它抗心律失常药物比较明显降低短期死亡率 胺碘酮合用受体阻滞剂是治疗电风暴最有效的方法 根据2006年室性心律失常和猝死指南更新,胺碘酮与阻滞剂联合在电风暴中的应用,Koonlawee Nademanee, Treating Electrical Storm Sympathetic Blockade Versus Advanced Cardiac Life SupportGuided Therapy Circulation. 2000;102:742-747,胺碘酮与阻滞剂联合在电风暴中的应用,Koonlawee Nademanee, Treating Electrical Storm Sympathetic Blockade Versus Advanced Cardiac Life SupportGuided Therapy Circulation. 2000;102:742-747,胺碘酮与阻滞剂联合在电风暴中的应用,Koonlawee Nademanee, Treating Electrical Storm Sympathetic Blockade Versus Advanced Cardiac Life SupportGuided Therapy Circulation. 2000;102:742-747,胺碘酮在快速室性心律失常的应用 猝死一级预防（更改）,单个临床试验没有证实胺碘酮能够减少总死亡率，但可明显减少心律失常死亡 荟萃分析显示胺碘酮可使总死亡率明显下降 SCD-HeFT（高危患者的一级预防）证实胺碘酮对轻、中度心衰患者不能提高生存率，不能预防CHF心源性猝死的发生，不增加死亡率 在降低总死亡率方面ICD明确优于抗心律失常药物,胺碘酮在快速室性心律失常的应用 猝死一级预防的临床试验,ATMA(胺碘酮在室性心律失常中的作用荟萃分析）,总死亡率,研究(索引) EMIAT(8) CAMIAT(7) GEMICA(9) PAT(10) SSSD(11) BASIS(12) HOCKINGS(13) CAMIAT-P(14) CHFSTAT(15) GESICA(16) EPAMSA(17) NICKLAS(18) HAMER(19) 总括,相关性检验P=0.030 异源性检验P=0.058,比数比,1/8 1/4 1/2 1 2 4 8,0.87(95% Cl 0.780.99),心律失常/猝死,研究(索引) EMIAT(8) CAMIAT(7) GEMICA(9) PAT(10) SSSD(11) BASIS(12) HOCKINGS(13) CAMIAT-P(14) CHFSTAT(15) GESICA(16) EPAMSA(17) NICKLAS(18) HAMER(19) 总括,相关性检验P=0.00026 异源性检验P=0.24,比数比,1/8 1/4 1/2 1 2 4 8,0.71(95% Cl 0.590.85),ATMA,有器质性心脏病的PVC和NSVT药物治疗,基础心脏病的治疗是首要的任务 注意寻找有无造成早搏的诱因 心肌缺血，交感神经和儿茶酚胺系统的过度兴奋，肾素-血管紧张素系统的激活，电解质紊乱等使猝死的危险增加。 -受体阻滞剂和转换酶抑制剂都已证实有疗效 一般不要使用I类抗心律失常药，如果早博很多，或有多形复杂室早，可以使用III类药物胺碘酮,30天内心肌梗死且LVEF 30% 以3：2的方法随机,常规治疗 (n=490),植入型起搏除颤器 (n=742),总死亡率 平均随访 20 个月,DSMB要求提前终止试验,MADIT II,(probability of survival),0.78,0.69,P=0.007,MADIT II不同治疗组重点事件的生存曲线,常规治疗,ICD,P=0.016,死亡 平均随访20个月,MADIT II: 总死亡率,Hazard Ratio = 0.65,HR 97.5% CI P-Value Amiodarone vs. Placebo 1.06 0.86, 1.30 0.529 ICD Therapy vs. Placebo 0.77 0.62, 0.96 0.007,SCD-HeFT：意向治疗患者的死亡率,胺碘酮在快速室性心律失常的应用 猝死一级预防（更改）,发生于器质性心脏病患者，如果患者有明显左心功能不全电生理检查诱发出持续性室速或室颤，应该首选ICD 无条件置入ICD者，首选胺碘酮 如果电生理检查不能诱发持续性室速，治疗主要针对病因和诱因，应用受体阻滞剂 对于效果不佳且非持续室速发作频繁、症状明显者可以用胺碘酮 引用了一级预防的文献，并结合我国情况提出建议,胺碘酮在快速室性心律失常的应用 猝死二级预防（更改）,早期的临床试验中，胺碘酮较其它传统抗心律失常药物减少心脏骤停患者室性心律失常的复发，改善长期生存 AVID研究显示ICD较其它抗心律失常药物显著降低总死亡率 对于已经有恶性室性心律失常病史的患者，目前已明确二级预防应该首选ICD 在无条件或无法置入ICD的患者应该使用胺碘酮。单用胺碘酮无效或疗效不满意者可以合用受体阻滞剂 即使不能完全控制心律失常的发作，但胺碘酮可使室速的频率明显减慢，血流动力学可以耐受 引用了二级预防的文献，并结合我国情况提出建议,Trials Therapy Study Size All-cause mortality Population (F-U duration),CASCADE Wever et al AVID CASH CIDS,Empirical amiodarone vs guided conventional AAD Implantable defibrillator as first choice Implantable defibrillator vs class III(mainly amiodarone) Groups:implantable defibrillator, amiodarone, metoprolol,Propafenone Implantable defibrillator vs amiodarone,n=202 (6 years) n=60 (24 months) n=1016 (18.2 months) n=346 (2 years) n=659 (3 years),Including resuscitated VF and syncopal defibrillator shocks 47% vs 60% P=0.007 Including sudden circulatory arrest and terminal pump failure 14% vs 35% p=0.02 15.8% vs 24.0% (drugs) P0.02 Propafenone limb interrupted due to excess mortality 12.1% vs 19.6% (drug limb) p=0.047 25% vs 30% (amiodarone)p=0.072,Cardiac arrest survivors Cardiac arrest survivors Pts resuscitated from cardiac arrest or poorly tolerated VT Cardiac arrest survivors Cardiac arrest survivors and patients with poorly tolerated VT,抗心律失常治疗对猝死二级预防的研究汇总,结 论: 支持用ICDs进行二级预防，ICDs已成为心脏猝死病人复苏后首 选的预防措施,关于恶性心律失常的预防,胺碘酮在快速室性心律失常的应用 作为ICD的辅助治疗 （新）,植入ICD的患者通常伴有器质性心脏病，频繁的心律失常发作会导致ICD放电，需要应用药物控制，也可考虑导管射频消融 类抗心律失常药物相对禁忌，胺碘酮和索他洛尔较常用 胺碘酮加受体阻滞剂较索他洛尔或受体阻滞剂单独应用减少ICD放电更有效,胺碘酮作为ICD的辅助治疗,Connolly SJ, Optimal Pharmacological Therapy in Cardioverter Defibrillator Patients (OPTIC) Investigators. Comparison of betablockers，amiodarone plus beta-blockers, or sotalol for prevention of shocks from implantable cardioverter defibrillators: JAMA.2006;295(2):165-171.,胺碘酮作为ICD的辅助治疗,在急性冠状动脉综合征 和心衰中的应用,把原指南中“胺碘酮在心 肌梗死中的应用”和“胺碘酮在心衰合并心律失常时的应用”合并，并大幅度简化 将心肌梗死改为“急性冠状动脉综合征”，胺碘酮是基本选择 心衰时如有心律失常发作，胺碘酮是首选药物 强调加强观察，避免副作用 心衰时与利尿剂联合注意促心律失常作用和扭转性室速的发生,在心脏围手术期的应用,胺碘酮在围手术期的应用 （预防）,大规模随机对照临床试验，发现胺碘酮明显降低术后快速性房性心律失常 围手术期应用胺碘酮预防治疗心脏术后房颤 赵枫，李莉， 徐志云等. 围术期应用胺碘酮预防治疗心脏术后心房颤动. 中国心脏起搏与心电生理杂志 2006; 20(3): 210-212 荟萃分析显示围手术期预防性应用胺碘酮可减少房颤/房扑、室性快速性心律失常、卒中、住院天数 适应胺碘酮在外科使用的进展，与ACCP指南相呼应,胺碘酮在围手术期的应用（预防）,胺碘酮可减少房颤/房扑发生（纳入10 项随机双盲临床试验，共1744 例患者的荟萃分析）,Ann Intern Med. 2005 Sep 6;143(5):I26.,胺碘酮在围手术期的应用（预防）,胺碘酮可减少卒中,胺碘酮在围手术期的应用（预防）,胺碘酮可减少住院天数,胺碘酮在围手术期的应用 （治疗）,术后房颤或房扑伴左室功能不全但不需要紧急电复律者建议应用胺碘酮 术后房颤患者在接受受体阻滞剂治疗基础上保留胺碘酮是合理的 不伴有充血性心衰及冠心病患者可选用索他洛尔与A类抗心律失常药物 若无长期使用的指征，为减少胺碘酮的不良反应在术后4-6周停用胺碘酮 ACCP指南,使用方法与剂量的建议,胺碘酮使用方法与剂量的建议,静脉胺碘酮的使用剂量和方法要因人而异。应根据心律失常的发作情况和患者的其他情况进行调节 静脉胺碘酮的使用最好不要超过34天 应特别注意使用大静脉，最好是中心静脉给药 胺碘酮静脉使用必须给予负荷量静脉注射，需要维持时立刻给予静脉滴注。单纯使用小剂量静脉滴注是不能在短时间内发挥作用的 新加入的静脉应用的注意事项,胺碘酮使用方法与剂量的建议,国内外都没有明确地统一过胺碘酮的使用剂量，这是因为该药的个体反应差异很大。 年龄、性别、体重、疾病、心律失常类型及个体均有差异，反映在使用剂量上也有差别。 过去曾经使用较大的口服剂量，现在多偏向小剂量，以100300 mg/d维持，但在具体病人治疗中仍可调整。 维持治疗中没有特殊的原因不要过于频繁地调整剂量，每次调整需要较长甚至达数月的观察时间才能确定疗效和安全性。,胺碘酮使用方法与剂量的建议,静脉胺碘酮的使用最好不要超过34天 应特别注意选用大静脉，最好是中心静脉给药 胺碘酮静脉使用必须给予负荷量静脉注射，需要维持时应立刻给予静脉滴注。单纯使用小剂量静脉滴注是不能在短时间内发挥作用的 静脉应用的时间越长，剂量越大，口服的开始剂量越小。可以考虑从静脉使用的当天就开始口服,胺碘酮使用方法与剂量的建议 室颤或无脉室速的抢救（更新）,23次电击除颤和血管加压药物无效时，即刻用胺碘酮300 mg（或5mg/kg）静脉注射，以5%葡萄糖稀释，快速推注，然后再次除颤 如仍无效可于1015 分钟后重复追加胺碘酮150 mg（或2.5mg/kg） 注意用药不应干扰心肺复苏和电击除颤 修改原指南的错误，符合2005年AHA心肺复苏指南,关于胺碘酮在复苏中应用方法,临床研究中剂量、方法,心肺复苏中抗心律失常药物应用时机,2005 CPR指南 CPR和除颤在任何时候都是优先的措施，要尽量减少对CPR的干扰 经过1-2次除颤和CPR后，VF/VT持续存在可考虑肾上腺素及/或加压素 经过2-3次除颤和CPR以及血管活性药后仍为VF/无脉VT,应考虑抗心律失常药物应用,院内心脏骤停患者抗心律失常药物现状,Rhonda S.et al. Comparing intravenous amiodarone or lidocaine, or both, outcomes for inpatients with pulseless ventricular arrhythmias* Crit Care Med 2006; 34:16171623,胺碘酮使用方法与剂量的建议 恶性室性心律失常的预防,起始负荷量8001600 mg/d分次服用23周，宜在住院期内开始应用，也可参考房颤的治疗用量。 维持用量一般不宜超过400mg/d，女性或低体重者可减至200300 mg/d维持。 有恶性室性心律失常病史的患者口服胺碘酮不应过分强调小剂量。,胺碘酮在室性心律失常中的应用方法,胺碘酮使用方法与剂量的建议 房颤的治疗与预防复发（更新）,胺碘酮用于药物转复的口服剂量，住院患者1.2-1.8g/d分次口服直到总量10g 院外患者600800mg/d分次口服直到总量10g 静脉用量，57mg/kg静注30-60min，然后以1.21.8g/d，持续静脉滴注或分次口服直到总量达到10g 较原指南强调了负荷总量。增加了静脉用法,静脉胺碘酮转复房颤的研究,Int J Cardiol. 2003 Jun;89(2-3):239-48 应用方法： 单纯静脉推注负荷量 或静脉推注负荷量维持静点直至转复或至24h 静脉推注负荷量 3 to 7 mg/kg 24h静脉输注量 900 3000 mg 单纯静脉负荷量的转复率 34-69% 负荷量持续静点24h转复率55-95%,静脉胺碘酮转复房颤的研究,Int J Cardiol. 2003 Jun;89(2-3):239-48 应用剂量与疗效： 胺碘酮5 mg/kg,1200 mg/d ,转复率不优于安慰剂 只有较高剂量胺碘酮组 (1500 mg/d) 转复率优于安慰剂 应用125 mg/h ，直至最大剂量3000mg/d组24h转复率最高,静脉胺碘酮转复房颤的研究,Int J Cardiol. 2003 Jun;89(2-3):239-48 大多数转复时间6-8 h 成功转复的预测因素为房颤持续时间短、左房不大、大剂量胺碘酮,胺碘酮在房颤中的应用,控制心室率 常用方法：静脉负荷2.5-7mg/kg，5-30min 静脉维持500-1500mg/24h 室率控制通常需要1小时左右,不同剂量胺碘酮房颤室率控制,Heart 2005;91:964965.35. Lee SH, Chang 300mg/30min1200mg/24h vs 300mg/30min2400mg/24h 室率得到控制的时间两组无差别 高剂量组心室率更低 高剂量组转复率高于低剂量组,高剂量胺碘酮在房颤中的应用 高剂量胺碘酮控制心室率,Robert H,et al International Journal of Cardiology 110 (2006) 27 32 随机、对照研究观察高负荷量胺碘酮控制室率 100例连续非选择病例，心室率135次/min房颤患者 胺碘酮450mg，IV 1min,继之10ml盐水冲洗。30min后，如心室率100次/分，再次追加胺碘酮300mg 对照组：地高辛0.6mg，IV，30min，控制不满意时，追加0.4mg 主要终点：30、60min心室率。 30、60min及24小时窦性心律转复率 次要终点：用药1小时内血压、促心律失常作用、静脉炎,胺碘酮在房颤中的应用 控制心室率,高剂量胺碘酮在房颤中的应用,Tuseth V，et al. Heart 2005;91:964965.35. Lee SH, Chang 房颤急性发作期应用高剂量的静脉胺碘酮更有效 低血压、肝功能损害、窦性心动过缓、房室传导阻滞的风险也是剂量和输注速度依赖性的,不同的应用方法带来的思考,用于转复房颤的剂量一般高于用于室率控制的量 用于房颤治疗时静脉用药时间大多为24-48h，之后转为口服药物控制 疗效、不良反应均为剂量依赖性的 根据病情的轻重缓急，权衡利益与风险决定用药剂量与方法,胺碘酮在围手术期的应用 （预防）,Buckley MS Pharmacotherapy. 2007 Mar;27(3):360-8 背景：胺碘酮被证实可以减少术后房颤，但应用的剂量、方法、开始时间、持续时间均无统一方法 目的：评价预防应用胺碘酮减少术后房颤的量效关系及应用时机 纳入14项随机对照研究，评价围心脏手术（CABG和/或换瓣术）期用药方法和房颤发生率。共2864例患者,胺碘酮在围手术期的应用 （预防）,Buckley MS Amiodarone prophylaxis for atrial fibrillation after cardiac surgery: meta-analysis of dose response and timing of initiation Pharmacotherapy. 2007 Mar;27(3):360-8,胺碘酮在围手术期的应用 （预防）,Buckley MS Amiodarone prophylaxis for atrial fibrillation after cardiac surgery: meta-analysis of dose response and timing of initiation Pharmacotherapy. 2007 Mar;27(3):360-8,胺碘酮在围手术期的应用 （预防）,预防房颤的合理累计剂量3000-5000mg Buckley MS pharmacotherapy. 2007 Mar;27(3):360-8,胺碘酮在围手术期的应用 （预防）,Buckley MS Amiodarone prophylaxis for atrial fibrillation after cardiac surgery: meta-analysis of dose response and timing of initiation Pharmacotherapy. 2007 Mar;27(3):360-8 术前或术后应用预防房颤的作用无差别,不良反应,胺碘酮的不良反应,胺碘酮的药理学特征复杂，作用多样,故可引起多种不良反应 由于半衰期长, 胺碘酮潜在的器官毒性比半衰期短的药物更严重,也更难处理。 大多数不良反应经过减量或停药可以逆转。许多不良反应只要予以解释，解除患者的顾虑，严密随访观察即可。 而重要脏器的毒性,可能是严重的,需要更积极的处理。,胺碘酮的不良反应 肺毒性,胺碘酮肺毒性的症状和体征缺乏特异性，起病隐匿，最短见于用药后一周，多在连续应用胺碘酮3-12个月后出现。 最早表现为咳嗽，但病情发展时可出现发热和呼吸困难。 胸部X线片或高分辨肺CT扫描显示局部或弥漫纤维化，一氧化碳弥散功能（DLCO）较用药降低15%，诊断可确定。,胺碘酮的不良反应 肺毒性,一旦出现肺部不良反应，应予停药 糖皮质激素治疗胺碘酮的早期肺毒性可能是有效的。 肺毒性的早期表现可以类似于充血性心力衰竭，因此高度警惕这一毒性作用是必要的。未能早期诊断肺毒性反应可能导致生命危险。 目前临床实践中主张使用小剂量维持，肺毒性的发生率大大降低。,胺碘酮的不良反应 消化系统,消化系统的不良反应如恶心、食欲下降和便秘很常见，特别是在开始服用负荷量时容易出现，减量后服用维持量时症状通常可以缓解。 最严重的消化系统不良反应是肝炎和肝硬化。静脉应用发生肝脏损害较口服多见。如丙氨酸氨基转移酶升高达2倍以上，应考虑肝炎的可能。 如果确诊发生了胺碘酮肝脏毒性反应，应该停药。胺碘酮引起的肝炎可能是致命的。,静脉胺碘酮治疗的肝毒性 阜外心血管病医院单中心1214例调查,肝功能轻度异常（2倍正常上限）的发生率为11.5%，显著异常（ 10倍正常上限）的发生率为1.1% 肝功能损害发生在静脉胺碘酮后的3.62.4 天 肝功能损害者减量或停药,并给予保肝治疗后可在数天内恢复正常 爆发性肝炎聚山梨醇酯80（静脉胺碘酮的助溶剂）所致,静脉胺碘酮肝毒性的可能机制,胺碘酮的线粒体毒性导致严重肝损害 助溶剂聚山梨醇酯80（吐温80）致肝损害 免疫机制 心功能降低，肝脏的灌注不足 肝脏内的药物浓度增高,胺碘酮的不良反应 甲状腺,甲状腺功能异常较常见 若仅有化验异常，如T4，反T3和TSH轻度升高，T3水平轻度降低而无临床表现的患者，可加强监测而不需要特殊处理 甲状腺功能低下的发生可能比较隐匿，其症状和体征易被误诊为其他原因所致，如心动过缓常归因于胺碘酮本身或其他药物,胺碘酮的不良反应 甲状腺,在随访中监测TSH很重要，T3降低，TSH升高5IU/ml，应考虑为甲状腺功能低下（甲减）； T3升高，TSH下降0.1IU/ml ，应考虑为甲状腺功能亢进（甲亢）,但不同的化验室采用不同的免疫化学发光设备，会有不同的结果。 甲减用左旋甲状腺素易于治疗,使TSH正常化。 甲亢可加重房颤或出现室性快速性心律失常，故应停用胺碘酮。 胺碘酮所致甲状腺功能亢进一般是甲状腺炎，所以糖皮质激素可能有效。丙基硫氧嘧啶和他巴唑可以作为间歇治疗措施。如果无法停用胺碘酮，可以考虑甲状腺次全切除术，以逆转甲状腺功能亢进。,胺碘酮与甲状腺功能,在最初的3个月常会出现TSH升高 ， 游离T4、总T4增高，轻度游离T3减少，并不意味着甲功异常。不建议3月内检查甲功 3个月后，达到新的平衡，TSH重新恢复正常，可以作为评 甲功的指标，但是T4将保持正常高值或升高，T3维持正常低值 在治疗早期出现抗甲状腺抗体是出现甲功异常的危险因素 长期服药者甲状腺毒性10，甲减比甲亢多24倍 甲亢在贫碘区域较多(9.6%)，甲减在富碘区域较多（22%） 有症状应停药 若无法停药，可在治疗甲状腺疾病的同时继续用药,胺碘酮与甲状腺功能,机理: 胺碘酮200mg/d，有机碘75mg/d(正常0.2-0.8mg/d) T4 T3 反T3 T4 增加 + 反T3 增加 + T3 减低 + TSH 增加 +,胺碘酮,口服胺碘酮影响甲状腺生理，是胺碘酮治疗的正常甲功反应，3月后多恢复正常,Singh BN, Nademanee K. Am Heart J. 1983;106(4 Pt 2):857-69,胺碘酮对甲状腺急性期作用（3月）,Iervasi et al. GJ Clin Endocrinol Metab. 1997;82:275280. Norman MF et al. J Clin Invest. 1989;83:306313. Franklyn JA et al. Clin Endocrinol (Oxf). 1985;22:257264 一项连续应用静脉胺碘酮10天的研究表明 TSH是第一个出现变化的激素 ，24h、48h时分别较基础值升高了39% 和65% 第10天时，TSH为基线时2.7倍 T4升高峰值为药后第五天 同时rT3也从第一天开始升高 T3降低，第10天时降至基线的19,胺碘酮对甲状腺急性期作用（3月）,J Clin Endocrinol Metab. 1981;53:9971001. J Clin Endocrinol Metab. 1982;55:1058 1065. J Intern Med.1993;233:435 443. J Clin Endocrinol Metab. 1986;62:563568. 治疗3月后TSH恢复稳定，回到正常范围 T4生成增加 甲状腺内碘储备增加， Wolff-Chai