傅继梁同济大学医学与生命科学部.ppt

傅繼梁 同濟大學醫學與生命科學部,表 觀 遺 傳 學,（epigenetics）,基因表達模式,一個多細胞生物機體的不同類型細胞,概 述,相同的基因型,不同的表型,基因表達模式在細胞世代之間的可遺傳性並 不依賴細胞內DNA的序列信息。,決定細胞類型的不是基因本身，而是基因表達模式，通過細胞分裂來傳遞和穩定地維持具有組織和細胞特異性的基因表達模式對於整個機體的結構和功能協調是至關重要的。,基因表達 模式 (gene expression pattern),基因表達模式的信息標記,表觀遺傳修飾 (epigenetic modification),DNA分子的特定鹼基的結構修飾 (如胞嘧啶的甲基化),染色質構型重塑(chromatin remodeling) (如組蛋白的構型變化),表觀遺傳(epigenetic inheritance)：通過有絲分裂或減數分 裂來傳遞非DNA序列信息的現象。,表觀遺傳学(epigenetics)：則是研究不涉及DNA序列改變的 基因表達和調控的可遺傳變化的。或者說是研究從基因 演繹為表型的過程和機制的一門新興的遺傳學分支。,表觀遺傳 修飾機制,DNA甲基化和染色質重塑,基因組印跡,基因表達重新編程,X染色體失活,表觀遺傳修飾機制,DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、也是最重要的表觀遺傳修飾形式，主要是基因組DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基間的共價結合，胞嘧啶由此被修飾為5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5-mC)。,DNA甲基化,（一） DNA甲基化和染色質重塑,DNA甲基化,DNA 复制酶,DNA甲基 转移酶,DNA複製後甲基化型的維持,DNA甲基化,結構基因5端附近富含CpG二聯核苷的區域稱為CpG島(CpG islands)。,DNA甲基化,哺乳動物基因組DNA中5-mC約佔胞嘧啶總量的2%-7%，絕大多數5-mC存在於CpG二聯核苷(CpG doublets)。,基因調控元件(如啟動子)所含CpG島中的5-mC會阻礙轉錄因子復合體與DNA的結合，所以DNA甲基化一般與基因沉默(gene silence)相關聯；而非甲基化(non -methylated)一般與基因的活化(gene activation)相關聯。而去甲基化(demethylation)往往與一個沉默基因的重新激活(reactivation)相關聯。,DNA甲基化,Model for methylation-dependent gene silencing. The structural element of chromatin is the nucleosomal core, which consists of a 146-bp DNA sequence wrapped around core histones. Acetylation of the histones causes an open chromatin config-uration that is associated with transcriptional activity. Methylated cytosines are recognized by methyl-CpG-binding proteins (MBDs), which in turn recruit histone deacetylases (HDACs) to the site of methylation, convert-ing the chromatin into a closed structure that can no longer be accessed by the transcriptional machinery.,組成核小體的組蛋白可以被多種化學加合物所修飾，如磷酸化、乙酰化和甲基化等，組蛋白的這類結構修飾可使染色質的構型發生改變，稱為染色質構型重塑。組蛋白中不同氨基酸殘基的乙酰化一般與活化的染色質構型常染色質(euchromatin)和有表達活性的基因相關聯；而組蛋白的甲基化則與濃縮的異染色質(hetero -chromatin)和表達受抑的基因相關聯。,染色质重塑,Epigenetics is an advanced biological system that selectively utilizes genomic information and is involved in various fundamental phenomena. Specifically, it puts emphasis on the regulation of gene expression, through DNA methylation, chromatin, and post-translational modification of proteins such as histones. Arrows indicate possible functional interactions between them. DNA hypermethylation, histone hypoacetylation and inactive chromatin repress transcription. In contrast, a transcriptionally active condition may encourage DNA hypomethylation, histone hyperacetylation and active chromatin. Also, a particular chromatin structure may be required for establishing