核苷类似物经治患者的优化治疗策略-瑞金医院-张欣欣教授.ppt

核苷类似物经治患者的优化治疗策略,距第一个核苷（酸）类似物拉米夫定上市己经超过10年.,中国核苷（酸）类似物经治人群巨大 以拉米夫定经治患者居多,替比夫定 2007,拉米夫定 1999,阿德福韦酯 2005,恩替卡韦 2005,NAs经治患者的分类及定义,NAs经治患者 广义上讲，曾经接受过核苷（酸）类似物治疗， 目前仍然诊断为慢性乙肝的患者都被称为经治患者1,正在接受抗病毒治疗的患者,完全应答患者,停药患者,不完全应答（应答不佳）/耐药患者,维持应答患者,复发患者,NAs经治患者的分类及定义,NAs经治患者 广义上讲，曾经接受过核苷（酸）类似物治疗， 目前仍然诊断为慢性乙肝的患者都被称为经治患者1,正在接受抗病毒治疗的患者,完全应答患者,停药患者,不完全应答（应答不佳）/耐药患者,维持应答患者,复发患者,正在接受LAM治疗的患者 通过优化治疗，疗效满意,中国HBeAg阳性CHB患者 （ n=187）,完全应答 （n=139）,24周,不完全应答 (n=48),继续贺普丁 单药治疗,加阿德福韦酯联合治疗,48周,R. Jin, X. Guo, S. Zhang, Y. Zhang, et al. 2011 APASL Abstract PP05-128.,完全应答：HBV DNA(-) 不完全应答：HBV DNA（+）,NAs经治患者的分类及定义,NAs经治患者 广义上讲，曾经接受过核苷（酸）类似物治疗， 目前仍然诊断为慢性乙肝的患者都被称为经治患者1,正在接受抗病毒治疗的患者,完全应答患者,停药患者,不完全应答（应答不佳）/耐药患者,维持应答患者,复发患者,现有抗HBV药物不能完全清除细胞内cccDNA，一旦停药后，cccDNA可作为HBV复制模板重新转录复制，导致“复发”1。 各种口服抗病毒药物均存在停药复发的情况,1.朱传武.慢性乙型肝炎的治疗、存在的问题及其展望.抗感染药学, 2005, 2(2): 68-70. 2.Yoon SK, Jang JW, Kim CW, et al. Long-Term Results of Lamivudine Monotherapy in Korean Patients with HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B: Response and Relapse Rates, and Factors Related to Durability of HBeAg SeroconversionInter virology, 2005, 48(6): 341-349. 3.Chein RN, Liaw YF.Long-Term Results of Lamivudine Monotherapy in Korean Patients with HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B: Response and Relapse Rates, and Factors Related to Durability of HBeAg Seroconversion. Antivir Ther, 2006, 11(7):947-952. 4.Gish RG,Lok AS, Chang TT, et al.Entecavir Therapy for up to 96 Weeks in Patients With HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Gastroenterology, 2007, 133(5):1437-1444. 5. Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al.Entecavir versus Lamivudine for Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B.N Engl J Med,2006, 354: 1011-1020.,经治复发患者的情况复杂,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志. 2011;27(1):1-16 核苷（酸）类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议.中华临床感染病杂志. 2011; 4(2): 65-66,乙肝初治,复发患者,核苷（酸）类似物经治患者停药后 序贯治疗可快速筛选出耐药变异,经治患者随着治疗时间的延长， 依从性也在下降,随着疗程延长，患者持续治疗率下降。,Chotiyaputta W, Peterson C, Ditah FA, et al. Persistence and adherence to nucleos(t)ide analogue treatment for chronic hepatitis B.J Hepatol 2011;54:1218,治疗时间（月）,复发再治时面临的困难,抗病毒药物导致准种改变和/或耐药株产生，影响后续治疗疗效，治疗难度加大 NAs经治患者的NA耐药发生率和发生频率均显著高于NA初治患者1 NAs治疗应答不理想及病毒学突破者的准种复杂度增高2-4 已经存在多个耐药位点准种的情况下换药治疗，可在药物选择性压力下快速发生耐药5 患者的依从性下降 治疗信心下降 治疗时间延长,Li XG, Liu BM,Xu J, et al. Discrepancy of Potential Antiviral Resistance Mutation Profiles Within the HBV Reverse Transcriptase Between Nucleos(t)ide Analogue-Untreated and -Treated Patients With Chronic Hepatitis B in a Hospital in China.Journal of Medical Virology 2012; 84:207216. Chen L, Zhang Q, Yu DM, et al. Early changes of hepatitis B virus quasispecies during lamivudine treatment and the correlation with antiviral efficacyq.Journal of Hepatology , 2009, 50: 895-905. Liu F, Chen LI, Yu DM, et al. Evolutionary patterns of hepatitis B virus quasispecies under different selective pressures: correlation with antiviral efficacy.Gut, 2011;60(9):1269-1277. Rodriguez-Frias F, Tabernero D, Buti M, et al. Evolution of hepatitis B virus quasispecie in serum samples by ultra-deep pyrosequencing analysis of a patient with CHB sequentially treated with different nucleos(t)ide analogus.AASLD 2009 Abstract 447. Baldick CJ,Eggers BJ, Fang J, et al. Hepatitis B virus quasispecies susceptibility to entecavir confirms the relationship between genotypic resistance and patient virologic response. Journal of Hepatology, 2008, 48: 895-902.,Which is better ?,经治复发患者的优化管理,基因型耐药,研究结果,192周ETV耐药率 组3(47%)* 组2(18%)* 组1(0%) （与组1相比，*P=0.004;*P=0.028 ）,LAM经治患者无论是否耐药， ETV序贯治疗的耐药风险高,Lee JH, Cho EJ, Jang ES, et al.Prior exposure to Lamivudine therapy significantly increases the risk of entecavir-resistant genotypic mutation in chronic hepatitis B patients even if there is no Lamivudine resistance. Hepatology. 2011;54(S1):1042A. Abstract 1435.,组1 组2 组3,治疗时间（周）,组1：NA-nave 患者（n=81），接受ETV 0.5 mg/d 组2：LAM经治无LAM耐药患者（n=31），接受ETV 0.5 mg/d 组3：LAM 耐药患者（n=62），接受ETV 1.0 mg/d 中位治疗时间164周,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0 24 48 72 98 128 144 188 192,P=0.203,P=0.004,P=0.028,P=0.203,由此可见，拉米夫定的暴露史可显著增加 ETV再治疗的耐药风险，即使对拉米夫定经治无耐药的人群。,LAM+ADV联合 vs. LAM单药 治疗LAM经治复发且无耐药患者,LAM治疗后停药6个月的患者,复发（病毒学突破） （n=94）,剔除6例缺少数据和25例耐药患者,LAM+ADV联合治疗 （n=25）,LAM单药再治 （n=28）,其他抗病毒药物（n=10）,无LAM耐药的患者 （n=63）,Wang Z, Wu XL, Zeng WZ, et al.Lamivudine plus adefovir is a good option for chronic hepatitis B patients with viral relapse after cessation of lamivudine treatment.Virology Journal. 2011; 8:388.,LAM+ADV联合治疗 提高复发再治的病毒学应答率,LAM+ADV联合再治疗病毒学应答率(HBV DNA1,000 copies/ml)显著较高（6、9和12个月）。,P=0.042,P=0.017,P=0.006,Wang Z, Wu XL, Zeng WZ, et al.Lamivudine plus adefovir is a good option for chronic hepatitis B patients with viral relapse after cessation of lamivudine treatment.Virology Journal. 2011; 8:388.,LAM+ADV提高复发再治的 血清学转换率,LAM+ADV联合再治疗HBeAg消失/转换率显著较高,28%,P=0.003,Wang Z, Wu XL, Zeng WZ, et al.Lamivudine plus adefovir is a good option for chronic hepatitis B patients with viral relapse after cessation of lamivudine treatment.Virology Journal. 2011; 8:388.,LAM+ADV治疗LAM 经治复发患者1年，无耐药发生,病毒学突破发生率（%）,LAM+ADV组无一例患者发生病毒学突破， 亦未检测到LAM或ADV 耐药突变。 LAM单药治疗组有5例患者发生病毒学突破，并全部检测到 rtM204V/I的变异。,5/28,Wang Z, Wu XL, Zeng WZ, et al.Lamivudine plus adefovir is a good option for chronic hepatitis B patients with viral relapse after cessation of lamivudine treatment.Virology Journal. 2011; 8:388.,104例初次无间断NA单药治疗至少3个月，停药后再次NA治疗至少1年的CHB患者，分为3组： A组：N=39，停药时已达慢乙肝防治指南中的停药标准 B组：N=33，停药时未达停药标准但HBV DNA1.0103拷贝/mL,谢榕,江建宁,苏明华,等.慢性乙型肝炎经治患者核 苷类药物再治疗的效果与耐药分析. 中华传染病杂志 2012;30(8):478-483.,对于符合抗病毒治疗的CHB经治患者， 达到停药标准患者再治疗效果好 不同再治疗方案治疗NAs经治患者的疗效和耐受性分析,NAs经治患者采用 LAM+ADV联合治疗无耐药发生,采用无交叉耐药位点NA联合方案治疗的经治患者，均未发生临床耐药，而LAM序贯ETV治疗者有耐药发生。,谢榕,江建宁,苏明华,等.慢性乙型肝炎经治患者核 苷类药物再治疗的效果与耐药分析. 中华传染病杂志 2012;30(8):478-483.,大量循证医学证据表明： LAM+ADV联合治疗耐受性良好,Vassiliadis TG, Giouleme O, Koumerkeridis G, et al. Adefovir plus lamivudine are more effective than adefovir alone in lamivudine-resistant HBeAg- chronic hepatitis B patients: A 4-year study. J Gastroenterol Hepatol. 2010;25(1):54-60. 2. 李惠珍,周小平,李玉珍,等.拉米夫定联合阿德福韦酯治疗活动性乙型肝炎肝硬化三年疗效观察. J Clin Hepatol，2009. 12(4):265-267. 3. Chen EQ, Wang LC, Lei J,et a.Meta-analysis: Adefovir dipivoxil in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus. Virol J. 2009 Oct 9;6:163. 4. Lampertico P ，Vigan