肝移植影响术后长期存活的因素及防治.ppt

影响术后长期存活的因素及防治,宁波市李惠利医院肝胆胰外科 吴胜东,移植受者术后长期生存现状如何？,肝移植受者及移植物长期存活状况,OPTN/SRTR 2009年年报：肝移植受者及移植物短期存活率高，长期存活率仍有待提高,OPTN/SRTR 2009 Annual Report /ar2009/113_dh.pdf,OPTN/SRTR：美国国家器官获取和移植网络器官移植受者科学登记系统,肝移植受者存活率,移植肝存活率,影响术后长期存活的因素有哪些？,影响肝移植后长期存活的因素,肝移植术后最常见的长期并发症发病率,随着各移植中心术后生存率的提高，肝移植患者长期并发症日益受到人们的关注，而这些并发症又与免疫抑制治疗有着密切的联系，CNI类药物的使用即是主要的原因。最常见的长期并发症为：慢性肾失功、高血压、高脂血症、糖尿病、新发恶性肿瘤等。,R Moreno et al.Annals of hepatology 2006;5:77-85. GP Pageaux et al.Liver transplantation 2006;12:1755-1760.,术后并发症的防治 是获得长期存活的关键！,如何防治术后并发症？,慢性肾功能衰竭,心血管疾病,感染,骨质疏松,肝移植受者的烦恼,乙肝复发 恶性肿瘤,高血压 高脂血症 糖尿病,慢性肾功能衰竭,无论是肾移植还是肝移植， 慢性肾功能衰竭的发病率均逐年增加,黎磊石主编.中国肾移植手册（第二版）.华夏科学出版社 N Engl J Med 2003;349(10):931-940.,术后慢性肾功能衰竭发生的原因,CNI类药物（主要指环孢素A和他克莫司）的肾毒性 慢性排斥反应（肾移植） 高血压、高脂血症、高血糖等因素对肾脏的损害 非免疫抑制类肾毒性药物的使用,导致移植后慢性肾功能衰竭的主要原因包括：,CNI类药物短期内即可对肾脏造成损害，是术后发生慢性肾功能衰竭的最主要原因,无环孢素,环孢素用药14天后,English J et al. Transplantation 1987; 44:135,CNI类药物主要包括环孢素A和他克莫司,健康的肾小球,已经发生萎缩的肾小球,控制高血压、高脂血症和糖尿病 可显著降低移植后慢性肾功能衰竭发生率,高血脂、高血压和高血糖称为“术后三高症”，是移植后肾失功的危险因素。 日常生活中您要合理饮食和运动，同时留意自身的身体状况变化。 血糖、血脂、血压一旦出现异常，应在医生的帮助下进行有效的控制。,在医生指导下用药， 避免非免疫抑制药物对肾脏的损害,抗感染治疗时应注意抗生素的肾毒性。 两性霉素B和万古霉素的肾毒性很大，使用时一定要注意肾功能的监测。 注意药物之间的相互作用，抗真菌药、抗病毒药可显著增加环孢素A的血药浓度，使用时应注意调整环孢素A的用量。,怎样才能早期发现慢性肾功能减退？,当您的尿液比较浑浊，且伴有不易消失的泡沫时，此时可能已存在蛋白尿的情况。虽然导致蛋白尿的原因比较复杂，但蛋白尿本身却可对移植肾造成损伤或加剧移植肾原有病变。 当血肌酐水平呈缓慢进行性升高，即出现所谓的“爬行肌酐”时，应警惕肾功能可能发生了减退。,当出现上述情况，请立即去医院就诊已明确病因，并做相应处理,及时进行肾活检明确病因，才能对症治疗,肾活检是在B超实时引导下，使用穿刺针，取得少量肾组织进行一系列病理检查。 通过肾活检，可以：,早期发现慢性移植肾肾病 鉴别移植肾失功能的原因,根据肾活检结果及时调整免疫抑制剂方案,加入骁悉的免疫抑制方案长期治疗,可显著改善肝移植受者的肾功能,Neuberger JM et al.Am J Transplant.2009;327-36. Guba M et al.American Transplant Congress 2008;Abstract 141.,肝移植术后，采用标准剂量他克莫司+激素者（灰色柱子）肾失功的的发生率为21.4% 使用骁悉+达利珠单抗+激素+延迟小剂量他克莫司者（橙色柱子）肾失功发生率为7.7%，比他克莫司标准剂量组降低64%,骁悉联合诱导治疗及延迟性低剂量CNI给药方案显著改善肝移植受者肾功能,长期使用骁悉，肾功能改善更加显著,长期使用骁悉的肾移植受者（橙色）的肾功能在移植后12、24、36个月均明显优于在术后1年内停用骁悉者（紫色）。,心血管疾病,高血压 高脂血症 糖尿病,心血管疾病是术后常见的并发症和死亡原因之一,中国现代手术学杂志,2004;8(6):335-8. Anushree C. Shirali and Margaret J. Bia, Management of Cardiovascular Disease in Renal Transplant Recipients. Clin J Am Soc Nephrol 3:491-504,2008.doi:10.2215/CJN.05081107.,肾移植：至移植后第36个月时，近40%的患者经历过心血管疾病。 肝移植：发病率高达70。与心血管并发症相关的死亡率高达21。,高血压、高脂血症、糖尿病 同样是心血管系统并发症的高危因素,移植后心血管并发症的危险因素,高血压 高脂血症 糖尿病,移植后血压的理想水平,术后早期的理想血压为160/90 mmHg以下。 之后的理想血压为140/90 mmHg以下。 如果存在心血管疾病，理想血压是130/85mmHg以下。 若同时还有糖尿病或持续性蛋白尿，则建议血压最好控制在125/75mmHg以下。 老年人的收缩压应控制在150mmHg以下，如果能承受这个血压水平，还可以进一步降低。,移植后高血压的危害,高血压可以引起： 肾脏损害导致肾功能恶化 脑卒中导致脑出血或脑梗塞 心脏损害导致心脏疾病，甚至心功能衰竭 广泛的血管硬化,移植后高血压的发生原因,起始因素,免疫抑制药物（激素、环孢素A、他克莫司） 肾脏疾病 糖尿病 移植前高血压病史,加重因素,高盐饮食 动脉粥样硬化 高胆固醇血症 运动缺乏,移植后高血压的防治措施,每次门诊检查都要测量血压，最好能每天2次在家中测量血压。 保持乐观情绪，避免过度兴奋、紧张或焦虑；保持大便通畅。 培养良好的生活习惯：戒烟、限酒、控制体重，保证适量运动，坚持低盐、低脂饮食。 在医生指导下服用降压药，不要突然停药，也不要服用过大药量以致血压骤降，此外还要避免睡前服药。 最好每半年进行一次心电图、胸片、眼底、肾脏超声，尿蛋白阳性者还要检查24小时尿蛋白定量。 如果您存在缺血性血管病或具心血管高危因素，则可接受小剂量阿斯匹林治疗；伴有血脂、血糖代谢异常时可接受降脂、降糖治疗。 可以调整免疫抑制剂剂量或方案，通过增加毒性小的药物（如骁悉），减少可导致高血压的皮质激素、CNI类药物的用量。,移植后心血管并发症的危险因素,高血压 高脂血症 糖尿病,移植后理想的血脂水平,总胆固醇200 mg/dL 低密度脂蛋白100 mg/dL 甘油三酯150 mg/dL,移植后高脂血症的危害,高脂血症会显著增加患者慢性心、脑血管疾病的发生率，从而影响其生活质量和长期生存。,移植后高脂血症发生的原因,肥胖 未能有效控制的糖尿病 部分免疫抑制剂,糖皮质激素可以引起高脂血症，激素对血脂的影响与它的用量有关。在停用激素后，高胆固醇血症可以得到纠正。 他克莫司、环孢素A等钙神经蛋白抑制剂（CNI）是导致肾移植术后血脂异常的重要原因。减少这类药物的用量可以使血脂情况得以改善。 西罗莫司对肾移植术后血脂的影响较大，可显著增加血中胆固醇和甘油三酯的水平。,移植后高脂血症的防治措施,手术后最好定期检测血脂水平。 选用毒副作用小的免疫抑制药物（如骁悉），尽量减少可导致高脂血症的皮质激素、CNI类药物的用量。 如果不幸已确诊患有高脂血症，则应采用饮食或/和药物治疗的方法将血脂调整到正常范围内。 适当的体育锻炼有助于降低您体内的低密度脂蛋白水平。 密切监测降脂药物治疗的副作用及其与免疫抑制剂的相互作用。 即使在治疗后血脂达标，也最好定期复查血脂水平。,移植后心血管并发症的危险因素,高血压 高脂血症 糖尿病,移植后糖尿病的发生原因,移植后糖尿病是指移植术前没有糖尿病的病人，在手术后血糖升高，表现为空腹血糖6.1 mmol/L，或口服75g葡萄糖2小时后血糖11.1 mmol/L。 糖尿病是移植的主要并发症之一，主要与使用激素、环孢素A、他克莫司等免疫抑制剂有关，随着这些免疫抑制药物用量的减少，通常您会逐渐恢复。 另外，移植后饮食的增加及运动的减少也是导致糖尿病发生的原因。,如出现下列问题，应警惕糖尿病的发生,小便次数增多； 感觉异常口渴； 容易感觉到饥饿； 疲劳感； 手脚麻木或刺痛感； 视力突然改变； 激动、易怒； 没有明显的原因，却发现体重减轻； 伤口愈合缓慢或感染。,移植后糖尿病的预防措施,通过合理饮食和适度运动改善总体健康状况。 尽量将体重控制在正常范围内。 制定平衡的饮食方案，以改善营养状况。 运动是重要的治疗手段。 舒缓压力。 选择安全有效的免疫抑制方案。,血糖增高后的处理措施,调整免疫抑制方案，减少可引起血糖增高的CNI类药物或激素剂量，增加毒副作用小的免疫抑制剂，如骁悉。 调整饮食习惯、控制体重、适度运动。 必要时使用降糖药物。 定期检测血糖和糖化血红蛋白等指标，以了解血糖的控制情况。 预防感染：注意个人卫生和饮食卫生；保持居室通风换气；在接受大剂量免疫抑制剂治疗期间尽量不要去公共场所；不要忽视皮肤微小伤口，一定要及时进行消毒处理。 每天用温水洗脚，坚持小腿和足部运动30-60分钟。同时要穿着舒适的鞋袜，鞋尖要宽大，袜口要松，以免影响血液循环。,不同免疫抑制剂对引起心血管疾病高危因素的影响,GFR：肾小球率过滤 不良反应严重程度： 轻到中度 中到重度 （ ）有可能，但不确定,KDIGO Clinical Practics Guideline for the Care of kidney Transplant Recipients.Am J Transplant 2009;9(Suppl 3):S15.,骁悉无增加心血管疾病风险的副作用,感染,移植后易发感染的原因,感染是移植后常见的并发症。 移植术后，需终身服用免疫抑制剂以预防排斥反应发生，由于免疫系统受到药物抑制，感染的危险会增加。 由于免疫力低下，对抗生素敏感度不高，一旦感染很不容易控制。,移植后感染的常见类型,单纯疱疹病毒（HSV1和HSV2） 几乎所有人一生中都会接触到HSV1，它引起嘴唇的疼痛，甚至导致眼部感染。 流感 巨细胞病毒（CMV）感染移植后最常见的病毒感染 CMV是与肾移植术后肺部感染关系最密切的病毒，活动性感染发病率达50-70%以上，有10-30%出现症状，已成为肾移植受者早期的主要感染合并症和死亡原因。 其它病毒感染,中国肾移植手册第二版,移植后预防病毒感染的措施,保持良好的作息；坚持运动；注意饮食平衡，多摄入富含维生素C的食品；根据气候变化增减衣物。 饭前便后洗手，勤洗澡，勤换衣裤。培养良好的洗手习惯（使用肥皂和刷子），洗刷至少一分钟，注意手指甲要刷干净。居室内要经常通风换气；在术后的头6个月内尽量不去公共场所，非去不可时要带口罩，并减少逗留时间。 切勿食用生的或过期的食物；千万不要与他人共享一份食物或饮料，也不要共用一个容器。 在做家务时应该戴手套。 即使皮肤有微小伤口，也要及时做消毒处理。接受洗牙等牙科操作之前应按照医生的指导服用抗生素。 保持安全的性关系，千万不要和任何人共用生活用品，如餐具、牙刷、剃刀等。,治疗方面的注意事项,坚持按计划接种疫苗（如白喉、破伤风、乙肝疫苗等） ，但不建议接种活疫苗。 根据医生制定的治疗计划，按时、按量服药。 定期复查环孢素A、他克莫司等免疫抑制药物的浓度，并根据血药浓度来调节用药量。 选择适合的抗病毒药物。,国际专家委员会对现有的预防性CMV治疗相关性数据进行回顾，结果显示：万赛维预防治疗100天可显著降低CMV病毒血症的发生率，且降低程度优于更昔洛韦,治疗后病毒血症发生率： 更昔洛韦：10.4% 万赛维： 2.9%,Fishman JA, et al., Clin Transplant. 2007 Mar-Apr;21(2):149-58.,骨质疏松,移植后容易发生骨质疏松的原因,移植前疾病的影响 移植后运动的减少 移植后免疫抑制剂的使用,常用免疫抑制剂引起骨质疏松的危险性排行榜,骁悉（-）,环孢素A、他可莫司（+）,皮质激素（+）,发生骨质疏松后的表现,疼痛。是骨质疏松最常见的表现，一般位于腰背部、臀部和大腿等多个部位。疼痛常沿脊柱向两侧扩散，日间疼痛轻，夜间和清晨醒来时加重，部分患者表现为慢性腰痛。 肌肉痉挛。骨质疏松的患者比较容易肌肉痉挛，一般认为是急性血钙降低所致。 全身无力。 身体变矮，畸形。身高测定发现变矮，或者出现驼背、脊柱侧弯、胸廓畸形，有的患者甚至出现呼吸受影响。 骨折。这是骨质疏松主要的并发症。,移植后骨质疏松的防治,从饮食中摄取足够的钙质，保证每日钙的摄入量为800-1200mg（约为牛奶800ml）；熬骨头汤时加些醋，可帮助溶解骨头中的钙。 户外有氧运动每天1小时，可采用散步、打太极拳、游泳等方式。 戒烟，避免摄入过多的咖啡和酒精。 补充活性维生素D，如罗盖全。 预防骨折。减少镇静药物和抗组胺药物使用；检测并纠正视力，保持视野正常；训练智力，提高反应能力；减少室内障碍物，如电话线、地毯，确保楼梯的扶手牢固；穿拖鞋、路面不平或过于光滑时，要格外小心。 绝经期妇女可以考虑服用雌激素治疗。,肝移植受者的烦恼,乙肝复发 恶性肿瘤,肝移植受者的烦恼,乙肝复发,恶性肿瘤,预防肝移植术后乙肝的复发 是提高肝移植受者长期存活率的关键,在我国，接受肝移植的大多数患者患有HBV相关性疾病。 HBV未控制者肝移植术后80 上均会发生HBV的再感染，并且在平均2年左右即可形成肝硬化。 HBV未控制者肝移植术后的1年和5年存活率分别为72和51，均低于因其它疾病(如胆汁郁积性疾病)而接受肝移植者(分别为84和74)。,贾继东等.中华肝脏病杂志2002;10:61.,肝移植术后乙肝复发的影响因素,血循环及其它肝外器官中HBV的存在与复制 大剂量免疫抑制剂的应用严重抑制了机体的免疫系统，尤其是激素可直接促进HBV的复制 复发率高低与原发病及术前的HBV复制状态有关： 乙型肝炎肝硬化且术前有活动性HBV复制者复发率最高(83) 有乙型肝炎肝硬化但术前无HBV活动性复制者复发率居中(58) HBV所致的暴发性肝衰竭术后复发率低(16),肝移植术后乙肝复发的症状,多数乙肝复发发生在移植后3年内，以后的再发生率明显降低。 典型特点是HBsAg转阳，HBV复制水平升高，移植肝活检发现病毒颗粒。,肝移植术后乙肝复发的预防,术前：接受正规的抗病毒治疗 术中：无肝期给予大剂量HBIG清除血中残余病毒 术后：长期应用抗病毒药物预防乙肝复发,肝移植受者的烦恼,恶性肿瘤,乙肝复发,新发肿瘤的发生率为4.7-15.7%，大部分发生在移植后的36个月以内。最常见的是皮肤癌和PTLD（移植后淋巴增殖性疾病）。,肝癌肝移植术后复发,肝癌肝移植术后5年内，有24.8%出现肝癌复发，因复发死亡者占全部死亡人数的57.1%。从复发到死亡平均约6.3个月：大部分肝癌复发在移植后1-2年内发现其中约13在6个月内复发。,肝移植术后恶性肿瘤的发生情况,中华肿瘤学杂志.2007;29:237-8 外科理论与实践.外科理论与实践.2008:13306-