消化系统肿瘤病理学.ppt

消化系统肿瘤病理学,天津医科大学肿瘤医院病理科 孙保存,一、涎腺肿瘤,（一）良性肿瘤 1 多形性腺瘤（plemorphic adenoma）又称混合瘤（mixed tumor），为最常见的涎腺肿瘤，占全部的52%，良性的87%。 临床：年龄：40岁左右，偶见新生儿，女性略多于男性。部位：腮腺最多，颌下腺次之，舌下腺极少。 早期无痛性肿块，生长缓慢，无自觉症状，位于浅叶或深叶，结节形或圆形，软硬不等，囊性或软骨样硬变，多无粘连。肿物大者或发生于深叶，咽部有异物感或吞咽障碍。发生于腭部者表面可有溃疡。X线造影，占位性病变，主导管扭曲，分支导管移位。,病 理,肉眼：不规则圆形或卵圆形肿物，分叶状或结节状，直径0.5cm-10cm，包膜完整，厚薄不一。切面灰白，浅粉色或浅黄色，其中见浅蓝色软骨区，或半透明黏液区，有囊性变，内含无色透明液体。复发者呈多发性瘤灶，相隔较远，有包膜围绕。 镜下：呈多种成分混杂图像，主要由腺上皮和肌上皮构成。,1腺样结构，双层上皮，可扩张呈囊 2肌上皮岛 3黏液样基质 4软骨样基质 5鳞状上皮团，中央有角囊肿 6骨化、钙化,免疫组化 肌上皮：S-100、actin、GFAP阳性 腺上皮：CK、EMA阳性 生物学行为：生长缓慢，手术切除不完整或破裂易种植，多次复发，可有恶变，包膜侵犯非恶性标准。,多形性腺瘤,肌上皮瘤 （myoepithelioma）,较少见，占1%。 临床：多见于腮腺和腭，也见于磨牙后腺和上唇。为无痛性肿块，生长缓慢，界限清楚，活动，质较硬。 肉眼：类圆形肿物，有包膜，直径1.5-5cm，切面灰白或灰黄，实性。 镜下：可见三种形态的肌上皮细胞分布于黏液样基质中。,梭形细胞 浆细胞样细胞 透明细胞 免疫组化：S-100、Actin、GFAP阳性,肌上皮瘤（浆细胞样）,肌上皮瘤（梭形细胞样）,基底细胞腺瘤,少见，占2%，男女比例为5：1，老年多见。 临床：腮腺多见，87%，其次为唇腺，生长缓慢，少数有疼痛，边界清，活动，中等硬度，常有囊性变。,病理： 肉眼：圆形或卵圆形，表面光滑，直径0.5-5.5cm，多数包膜完整，切面灰白色或褐色，实性或囊实性。 镜下：由基底样细胞排列成小管结构组成，形态一致，栅栏排列，外有完整的基底膜，也可呈团块或条索，彼此吻合成网，可有鳞状上皮化生。细胞无异型。,基底细胞瘤,免疫组化及特染 外周细胞为肌上皮特征，S-100、Actin、GFAP阳性。中央为腺上皮，CK阳性。 生物学行为：手术方式恰当，很少复发，可局部恶变。,淋巴乳头状囊腺瘤 （warthin瘤）,又称腺淋巴瘤，较少见，占12.5%。 临床：男性多于女性，老年多见，主要位于腮腺。界线清楚，质软，少数有囊性感，可伴疼痛。 病理 肉眼：圆形或卵圆形，包膜完整较薄，直径1-6cm，切面见大小不等囊腔，腔内可有乳头，内含胶冻样物。 镜下：由腺上皮和淋巴间质构成。,腺上皮由柱状上皮和锥形细胞二层构成，锥形细胞镶嵌于柱状上皮之间，其下为基底膜，有构成囊腔，内含粉染无结构物。间质由淋巴组织构成，可见淋巴滤泡和生发中心。 生物学行为：术后一般不复发，极少数恶变。,淋巴乳头状囊腺瘤 （warthin瘤）,嗜酸细胞腺瘤 （oxyphilic cell adenoma）,少见，仅占0.1-1%。 临床：女性多见，老人好发，绝大多数位于腮腺，生长缓慢，圆形或卵圆形，表面光滑，无痛及自觉症状，与周围不粘连。,病理 肉眼：表面光滑或略呈分叶状，质中等硬度，包膜完整，切面浅粉红色，淡黄或褐色，实性，偶见小囊。 镜下：由大的圆形或多边形细胞构成，胞浆丰富，内容大量嗜酸性颗粒，为肿胀的线粒体，呈实性或小梁状排列，由纤维间质分隔为小叶状。间质内见淋巴细胞。 生物学行为 手术后很少复发。,嗜酸细胞腺瘤,（二）恶性肿瘤,1 腺泡细胞癌（acinic cell carcinoma） 不常见，占2%，恶性中占5%，中老年女性多见。 临床 为无痛性肿块，少数出现生长加快，疼痛，面神经麻痹，可与皮肤及深部组织粘连，固定，发生于小涎腺可形成溃疡。,病理 肉眼：单个圆形或卵圆形肿物，无包膜，直径2-4厘米，多数境界较清，切面灰白或粉红色，质脆，可见坏死和囊变。 镜下：由4种细胞构成，排列成腺泡状，乳头状或甲状腺滤炮样。,（1） 腺泡细胞 （2） 空泡细胞 （3） 闰管样细胞 （4） 透明细胞 间质少，偶有胶原穿插，可见小灶钙化，或淋巴细胞浸润，侵犯临近组织为其特征。 免疫组化 GFAP、S-100阴性，PAS阳性。 生物学行为 低度恶性，术后易复发，可有淋巴结转移，血道转移至肺、骨，可致死。,腺泡样细胞,空泡样细胞,闰管样细胞,2 粘液表皮样癌（mucoepidermord carcinoma）,为最常见的恶性肿瘤，占12%，恶性之30%。 临床中年女性多见，可见于儿童，多见于腮腺，可见于小涎腺，尤其是腭。为生长缓慢的无痛性肿块，多为不规则肿块，活动度差，可形成囊腔，内含粘液，晚期可致痛和面神经麻痹。可分为高分化组和低分化组，与预后不同。 病理 肉眼：无完整包膜，直径5厘米以内，切面灰白，有大小不等的囊腔，内含粘液，并见透明小区。低分化者可见出血、坏死，界限不清，侵犯临近组织。,镜下：由3种细胞构成，比例各异，排列成巢状 （1） 粘液细胞 （2） 表皮样细胞 （3） 中间型细胞 粘液细胞多位于中央可构成囊腔，中间型和表皮样细胞位于周边，巢间可间粘液湖，偶有角化珠形成，细胞分化较高，核分裂像不多见。高分化者粘液细胞占50%以上，低分化者不足10%。,免疫组化：表皮样细胞，CK阳性；粘液细胞PAS、Ab阳性 生物学行为：生长较慢，浸润性生长，复发率高，可发生淋巴道转移，对放化疗不敏感。高分化者可生存10年以上，低分化者常因转移而死亡，生存期不足5年。,粘液表皮样癌 （透明细胞）,粘液表皮样癌 （中分化）,粘液表皮样癌 （低分化）,3腺样囊性癌 （adenoid cystic carcinoma）,常见，占11%，恶性之27%。低度恶性。 临床 中年以上发生，男：女为1：1.1，多见于小涎腺，腭多见。 病理 肉眼：圆形或结节形，直径0.5-10厘米，切面灰白灰黄，实性，无包膜，侵犯邻近组织。,镜下：由2种细胞构成，导管上皮细胞和肌上皮细胞围城胶样，筛状，实性团块状的癌巢，间质为粘液样基质。细胞小，异型不明显，核分裂少见。易侵犯血管和神经。 免疫组化 CK、S-100、CEA、actin可阳性。 生物学行为 生长较慢，侵袭性强，难以完整切除，易血道转移，近期生存率高，远期生存率低。,腺样囊性 癌（筛状）,腺样囊性 癌（管状）,腺样囊性癌（实性团快）,4多形性低度恶性腺癌（polymorphous low-grade adenocarcinoma），,也称涎腺小叶癌 临床 多为隆起的固定、半固定肿块，无触痛和溃疡。多无自觉症状。 病理 肉眼：多呈分叶状，1-6厘米，实性，切面黄褐色，由界限，无包膜。,镜下：细胞学的一致性与组织学的多样性为特征。细胞小，圆形或梭形，大小一致，呈巢状、索状、管状、筛状、囊状、乳头状排列，有围血管的环靶状排列，似乳腺小叶癌。间质玻璃样变或粘液变。 免疫组化 S-100和EMA、CK共同阳性，actin可阳性。 生物学行为 生长缓慢，但侵袭性强，易复发，以局部淋巴结转移为主，很少远处转移，预后较好。,多形性低度恶性腺癌,5恶性多形性腺瘤 （malignant phemorphic carcinoma）,又称癌在多形性腺瘤中 较少见，占5.5%，恶性之13.3% 临床 较混合瘤年长10-20岁，病史长，突然加快，疼痛，可来自复发性混合瘤恶性，可破坏骨质。 病理 肉眼：似混合瘤，但有出血、坏死，有包膜，但不完整，质地较脆，松软。,镜下：在多形性腺瘤的背景下可见各种癌成分 （1） 原位癌 （2） 腺癌 （3） 鳞癌 （4） 粘液表皮样癌 （5） 腺样囊性癌 （6） 癌肉瘤（腺癌+软骨肉瘤） 生物学行为 依癌的种类与分化程度有所不同，肿瘤大小有预后意义，小于8毫米5年生存率100%，大于8毫米不足50%。,6其它少见类型：,（1）恶性肌上皮瘤 （2）上皮肌上皮癌 （3）鳞状细胞癌 （4）乳头状囊腺癌 （5）嗜酸细胞癌 （6）基底细胞腺癌 （7）导管癌,上皮-肌上皮瘤,上皮-肌上皮瘤 外周上皮SMA 阳性,上皮-肌上皮瘤 导管内上皮CK阳性,二 食管肿瘤,（一）良性肿瘤 1 鳞状上皮乳头状瘤（squamous cell carcinoma） 少见，多无自觉症状，偶有进食异物感，个别患者出血。 病理 肉眼：疣状外生性肿物，无蒂，直径0.2-2cm。 镜下：磷状上皮被覆的乳头状结构，上皮层次增多，分化良好，棘层空泡变性，基底膜完整。 生物学行为：属癌前病变，应尽早切除，切除后一般不复发。,2 炎性纤维化息肉 见胃部肿瘤 3 纤维血管性息肉 为突向管腔的息肉状物，表面光滑，有蒂，常见于上段，表面被覆鳞状上皮，下方为纤维组织，黏液间质、脂肪和薄壁血管构成。,4 平滑肌瘤 较少见，多位于食管中下段，为圆形单发肿物，质硬有包膜，直径2-5cm，多呈半球状突向管腔，光滑或表面溃疡形成。镜下由平滑肌组织构成。,食管平滑肌瘤,（二） 恶性肿瘤,食管癌 食管癌（carcinoma of the esophaqus）是由食管粘膜上皮和腺体发生的恶性肿瘤，为我国常见恶性肿瘤之一在我国以华北，华中及西南地区多发，尤其是太行山区附近。患者年龄多在岁以上，男多于女。进食哽咽和进行性吞咽困难为主要临床症状，常伴有胸骨后和剑突下疼痛。,病因及发病机制 1. 饮食因素 高发区食物中含有一定量的亚硝酸铵，其检出率较非高发区高。高发区居民的事物常被真菌污染，霉变，用这种真菌污染的食物可诱发大鼠前胃鳞状细胞癌 2. 环境因素 高发区人体内微量元素钼，铜，锌，锗含量较非高发区低，尤其是钼的含量偏低更明显。,3. 食管的某些疾病和损伤 慢性食管炎引起的粘膜白斑和上皮不典型增生等病变可恶变为鳞状细胞癌，返流性食管炎所致的arratt食管可发生食管腺癌 4. 病毒感染 在某些高发区肿瘤组织中已检测见人乳头状病毒（），因此有人感染也是导致食管癌的病因。,病理变化,食管癌以食管中段最多见（50%），下段次见（30%）,上段最少( 20% ),可分为早期和中晚期两类。 1. 早期食管癌 指病变细胞局限于粘膜上皮原位，粘膜层内或粘膜下层，未侵及肌层，无淋巴结转移食管癌此期患者常无明显临床症状，内镜和钡餐检查食管基本正常或仅有管壁局部轻度僵硬，病变范围局限。因症状，体征不明显常难以诊断，对可疑患者及时进行食管拉网细胞学检查或内镜活检可提高早期诊断率若及时手术年存活率可达90%以上，预后较好。,肉眼 病变可分为四型隐伏型，病变不明显，多为原位癌，临床多无自觉症状；糜烂型，病变区呈表浅糜烂，与周围粘膜分界清楚，多为粘膜内癌，临床多表现为胸骨后痛；斑块型，病变区粘膜略呈灰白色斑块状隆起，触之僵硬感，癌组织多已侵及粘膜肌层或粘膜下层，患者可有哽咽感；乳头型，病变呈乳头状突起，基底部较宽，但与周围界限清楚，切面可见向食管壁内浸润。,镜下 早期食管癌的组织学类型几乎均为鳞状细胞癌，依浸润深度不同分为三种：原位癌，鳞状上皮全层癌边，但未突破基底膜；粘膜内癌（intramucosal carcinoma）癌组织穿破基底膜，侵入固有膜或粘膜肌层；粘膜下癌（submucosal carcinoma）癌组织穿破粘膜肌层，到达粘膜下层,食管原位癌（与正常 上皮交界处,食管原位癌,食管黏膜下癌,中晚期食管癌 此期癌组织已侵达食管肌层或外膜，患者多已出现吞咽困难，消瘦等明显的临床症状，预后较差肉眼形态可分为四型 (1) 髓质型：肿瘤在食管壁内浸润性生长，使食管壁均匀增厚，官腔变窄切面癌组织为灰白色，质地较软，似脑髓组织，表面可形成浅表溃疡 (2) 伞型：肿瘤呈卵圆形或扁平形，基部较宽，边缘外翻的蘑菇状，突向管腔内。,(3) 溃疡型：肿瘤表面形成溃疡，溃疡外形不整，边缘不规则隆起，底部凹凸不平，深达肌层 (4) 缩窄型：癌组织在食管壁内浸润性生长，累及食管全周并伴有纤维组织增生，使食管壁呈明显的环形狭窄，近端食管腔明显扩张。,髓质型,缩窄型,蕈伞型,溃疡型,镜下 中晚期食管癌的组织学类型包括：鳞状细胞癌，腺癌，小细胞癌，腺鳞癌，基底细胞癌等，其中以鳞状细胞癌最为多见，占90%，腺癌次之，占5-10%大部分腺癌来自arratt食管恶变，极少数来源于食管粘膜下腺体。,食管鳞状细胞癌（高分化）,食管鳞状细胞癌（低分化）,食管鳞状细胞癌（中分化）,其他类型的食管恶性肿瘤,腺样囊性癌 粘液表皮样癌 腺鳞癌 癌肉瘤 小细胞癌 黑色素瘤,食管基底细胞样鳞癌,食管腺鳞癌 （腺癌部分）,食管小细胞未分化癌,扩散与转移,1.直接蔓延 癌组织可穿透食管壁直接侵入临近器官。 2.淋巴道转移 食管上段癌常转移至食管旁，喉后，颈部及上纵隔淋巴结；中段癌易转移至食管旁和肺门淋巴结；下段癌多转移到食管旁，贲门及腹腔淋巴结。晚期均可转移至锁骨上淋巴结 3.血道转移 主要见于晚期患者，以肝，肺转移最为常见,三、胃肿瘤,（一）、胃息肉 胃息肉（gastritic polyp）为胃粘膜局部隆起性病变胃息肉较少见，根据病变性质和形态特点可分为增生性息肉和腺瘤性息肉两大类。前者属瘤样病变，后者为真性肿瘤。,1. 增生性息肉（hypweplastic polyp）增生性息肉又称炎性息肉或再生性息肉。多由慢性炎症引起腺体增生而成。约占胃息肉的80%左右，息肉可发生于胃的任何部位，以窦部多见，少数发生于胃底或胃体。外观呈球形或椭圆形，直径一般在1cm左右，可广基，亦可有蒂镜下息肉由伸长，扭曲和分支状的胃小凹组成，固有膜水肿和炎细胞浸润。胃小凹上皮肥大，无异型，可有肠化增生性息肉无癌变倾向。,胃增生性息肉（癌前病变）,2. 胃腺瘤（gastric adenama）又称腺瘤性息肉（adenamatous polyp），约占胃息肉的10%，多发于胃窦部，通常单发，体积较大，多为广基，表面可有绒毛镜下腺瘤由增生的腺体构成，间质少，部分腺上皮细胞呈不典型增生胃腺瘤与大肠腺瘤相同，可分为，管状腺瘤（tubular adenoma ），绒毛状腺瘤（villous adenoma ）和管状绒毛状腺瘤（tubulovillous adenoma）（形态参见大肠腺瘤章节）胃腺瘤可发生癌变,（二）、胃癌,胃癌（gastric carcinoma）是消化道最常见的恶性肿瘤。在我国，胃癌死亡率占所有恶性肿瘤死亡率的23.02% ，位居各类癌症死亡率之首男女比例约为2-3:1，好发年龄岁。好发部位为胃窦部尤以小弯侧多见，约见75%临床表现为食欲不振，胃酸缺乏和上腹部肿块等。,病因和发病机制,胃癌的病因尚未完全阐明，胃癌在世界各地的发病率有很大差异，以日本，中国，智利等最为多见，我国不同地区发病率有很大不同，东部沿海地区及西北河西走廊一带是胃癌高发区。最重要的因素可能与饮食中亚硝酸铵类物质的含量及食用霉变食物中的霉菌毒素有关。遗传素质如血型等可能也起一定的作用。 最近的研究表明，胃癌的发生与幽门螺杆菌感染有关。幽门螺杆菌感染可增加细胞的增殖活性，易导致癌基因的激活和抑癌基因的失活，从而诱发胃粘膜上皮细胞癌变,胃癌细胞起源于胃腺颈部和胃小凹底部的干细胞。部分胃癌，如肠型胃癌经肠上皮化生不典型增生癌变而形成；胃型胃癌则不经过此顺序近年的分子生物学研究显示，胃癌的发生也是一个多步骤过程，有多种基因改变参与，是遗传因素与环境因素相互作用的结果,病理变化,根据胃癌病理变化及进展程度分为早期胃癌及进展期胃癌两类。 1. 早期胃癌 早期胃癌（early gastric carcinoma）是指癌组织浸润仅限于粘膜层及粘膜下层，但未侵及肌层的胃癌。少数胃癌可伴有淋巴转移，但预后仍较好。早期胃癌约10%为多发性，绝大多数直径小于2 cm，最大者直径可达10 cm 。直径小于0.5 cm者称微小癌，超过0.5 cm小于1 cm者称为小胃癌早期胃癌术后年存活率90% 以上，年存活率75% ，小胃癌和微小癌术后年存活率100% 。,早期胃癌在肉眼上可分为三种类型 (1) 隆起型（protruded type, 型）肿瘤隆起于胃粘膜表面，高出胃粘膜厚度倍以上，或呈息肉状外观。 (2) 表浅型（superfical type, 型）肿瘤比较平坦，不形成明显的隆起此型可分为三个亚型：表浅隆起型（superficial elevated type, a型），肿瘤较周围粘膜稍隆起，但不超过粘膜厚度的倍；表浅平坦型（superficial flat type, b型），肿瘤粘膜稍粗糙，无明显隆起或凹陷，肿瘤与周围粘膜几乎同样高度；,浅表凹陷型（superificial excavated type, c型），肿瘤表面发生糜烂，并向下凹陷，其深度不超越粘膜厚度；凹陷型（excavated type, 型） 肿瘤形成较深的溃疡，但溃疡深度不超过粘膜下层，此型最多见。 早期胃癌的组织学类型以管状腺癌最多见，其次为乳头状腺癌，未分化型癌最少。根据浸润深度也可分为粘膜内癌和粘膜下癌,早期胃癌示意图,2. 进展期胃癌,进展期胃癌是指癌组织浸润至胃壁肌层以下深度，常有扩散或转移。预后较差，年存活率仅为10% 进展期胃癌有以下类型： (1) 息肉型 癌组织向胃腔内突起，呈息肉状， 伞状或菜花状，表面可有浅溃疡。 (2) 溃疡型 形成边缘隆起的火山口样的较深溃疡，直径多超过 以上，底部凹凸不平周围胃粘膜皱襞中断，结节状隆起，与消化性溃疡不同（表-1）,(3) 浸润型 也称弥漫型，癌组织在胃壁内呈局限性或弥漫性浸润，无明显边界当弥漫性浸润伴纤维组织增生时，胃壁增厚变硬，胃腔缩小，皱襞消失而呈革袋状，称为“革囊胃（linitis plastica） 胶样癌 并非一个独立类型，以上任何一种类型如因癌组织产生大量粘液而呈胶冻状外观时，称为胶样癌（colloid carcinoma）,胃癌大体类型,表 良恶性溃疡的肉眼形态鉴别 良性溃疡（溃疡病） 恶性溃疡（溃疡型胃癌） 外形 圆形或椭圆形 不整形，皿状或火山口状 大小 直径一般小于cm 直径一般大于cm 深度 较深 较浅 边缘 整齐，不隆起 不整齐，隆起 底部 较平坦 凹凸不平，有坏死出血 周围粘膜 皱襞向溃疡集中 粘膜皱襞中断，呈结节状肥厚 ,进展期胃癌的组织学类型有：乳头状腺癌（papillary adenovarcinoma）：癌细胞高柱状，形成乳头状结构，恶性度较低； 管状腺癌(tubular ademacarcinoma)：癌细胞呈腺管状排列，分化程度不一，包括高，中，低三级；粘液细胞癌（mucinous cell carcinoma）：癌细胞胞浆内含大量粘液，将核挤向一侧，状似印戒，故又称印戒细胞癌（signet-ring carcinoma）此型胃癌恶性度高；,粘液腺癌（mucinous adeno-carcinoma）：分泌粘液的癌细胞仍形成腺管结构，粘液分泌在细胞外或充溢在间质中，形成粘液湖，部分癌细胞漂浮在粘液中此型胃癌恶性程度较高；未分化癌（undifferentiated carcinoma）：癌细胞小，胞浆少，大小较为一致，弥漫成片，浸润于胃壁各层，恶性程度最高。,胃高分化腺癌,胃低分化腺癌,胃中分化腺癌,胃鳞状细胞癌,胃粘液腺癌,胃印戒细胞癌,胃乳头状腺癌,胃小细胞癌,胃类癌,胃肝样腺癌,胃未分化癌,胃绒毛膜癌,胃上皮样平滑肌肉瘤,胃淋巴瘤,扩散途径 1.直接蔓延：癌组织浸润性生长至粘膜下，肌层，浆膜层并可向大网膜，肠，肝，胰等周围脏器扩散； 2.淋巴道转移：为主要转移途径。癌组织首先从局部淋巴管转移到胃小弯淋巴结及幽门下淋巴结，然后可转移到腹主动脉旁淋巴结，肝门，肠系膜根部淋巴结。晚期可沿胸导管转移至左锁骨上淋巴结；,3.血道转移：晚期胃癌，特别是粘液癌，浸润至浆膜层时，可脱落到腹腔，种植于腹壁及腹腔器官浆膜及大网膜上有时在双侧卵巢形成转移性粘液癌，称krukenberg瘤 临床表现 胃癌早期症状不明显，病变发展可出现上腹部疼痛，饱胀不适，消瘦，贫血，晚期可出现幽门梗阻，上消化道大出血及恶病质。使用纤维胃镜检查，钳取组织活检对胃癌早期诊断具有重要价值。,胃肠道间质瘤（GIST）,一、背景及历史回顾,1 由于组织学上与一些平滑肌肿瘤相似，因此胃肠间质肿瘤（gastrointestinal stromal tumors, GISTs）以前通常被诊断为平滑肌瘤或平滑肌肉瘤。 2 在20世纪80年代，由于现代免疫组化技术的发展，逐渐明显区分了GISTs和平滑肌肉瘤的特征。 3 基于这些发现，1983年Mazur和Clark引入“胃肠间质肿瘤（gastrointestinal stromal tumor,GISTs)”这一术语。,二、基质间质细胞,胃肠间质细胞（interstitial cells of Cajal,ICC) 又称“卡哈尔”细胞。ICCs是肠肌丛中的起博细胞，其作用是通过连接肠道的平滑肌细胞与自主神经纤维，协调肠道蠕动。 有人采用更有逻辑性的命名为“胃肠道起博细胞（gastrointestinal pacemaker cell,GIPAC)”。,三、胃肠道间质瘤的定义,肿瘤起源：GIST起源于胃肠道的神经丛的ICC，即胃肠道的Cajai细胞。肿瘤细胞具备C-kit基因突变，以瘤细胞表达CD117为特征。肿瘤细胞同时具有间充质细胞和Cajal细胞的特征而有别于普通前体细胞。 广义的间质瘤：胃肠道间叶源性肿瘤，包括间质瘤，平滑肌肿瘤，神经源性肿瘤等。 狭义的间质瘤：特指具有分子遗传学特征肿瘤。,四、GIST的流行病学特点,GIST发病率占胃肠道肿瘤的0.2%，在美国每年新发生约3000-5000例。 男女发病率基本相同。 发病高峰在50-70岁之间。,五、GIST的分子病理学改变,95% 的GISTs中可检测到c-Kit 基因突变，该基因表达酪氨酸激酶。 酪氨酸激酶的活性增加有助于 GISTs 细胞的生长与生存。,GISTs的分子生物学,1998年由于发现GISTs和c-KIT原癌基因之间的关系使理解GISTs发病机制迈出了关键的一步。,表达,Kit（原癌 基因突变）,KIT蛋白,作用在,酪氨酸的跨膜受体,1 c-kit的正常生物学功能,c-Kit存在于许多正常组织中并有重要的功能如： 黑色素的生成 造血作用 配子的发育 Cajal细胞的发育,1 c-kit的正常生物学功能,c-Kit的激活对不同的细胞有重要作用 ： 细胞的增殖 细胞的分化 细胞的凋亡 细胞间的粘附与化学趋化,2 c-kit基因突变特征,分子遗传学检测GISTs出现C-Kit基因突变，C-Kit基因突变发生在GIST表现为：点突变，缺失突变和插入突变，突变是以三个核苷酸为单位，因而不会改变遗传密码（同时插入三个碱基）。,2 c-kit基因突变特征,90%以上的GISTs表达突变c-kit 基因的产物。 c-kit 基因的突变多为杂合性的。 c-kit基因的突变多发生于： 11外显子 9外显子 13外显子 17和2外显子,TK1,TK2,Extracellular Juxtamembrane,Intracellular Juxtamembrane,EXON 9 (5%10% of mutations),EXON 11 (70% of mutations),EXON 13 (5% of mutations),EXON 17 (5 % of mutations),4q11 与 4q121间的基因图 21外显子,GISTs中c-kit 基因的突变,Kinase insert,Ligand (SCF)-binding,c-Kit 基因在其它恶性肿瘤中的表达,c-Kit基因产物在多种肿瘤中均有表达，其中包括： 急、慢性髓细胞性白血病 小细胞性肺癌 (SCLC) 恶性黑色素瘤 神经胶质母细胞瘤 精原细胞瘤 乳腺癌,3 c-Kit 的受体的结构,六、临床病理学特征,1 年龄、性别 GISTs多发于40-70岁，中位年龄58岁，年轻人也可以出现。发病率男性略高于女性。 2 部位 包括胃肠道和胃肠道外 器官。,GISTs的发病部位,1）胃肠道 2）胃肠道外器官 胃 约占50-60% 膀胱 小肠 20-30% 子宫 大肠 10% 腹膜后 食道 5% 腹腔内 其他 5%,七、GISTs的大体特点,肿瘤主要位于黏膜下层、肌层，呈浸润性或推进性生长。 肿瘤呈圆形或卵圆形，单发，大部分具有包膜，少数无包膜，直径3-30cm，切面灰白或灰黄。高度恶性肿瘤质地较软，均匀细腻，低度恶性肿瘤质地相对较硬，肿瘤可出现出血和坏死，个别可出现囊性变。,GIST: 大体病理,图,GIST: 病理学表现,图,GIST: 病理学表现,图,GISTs的镜下特点,瘤细胞可多向分化，如向平滑肌、神经、双向分化等等。肿瘤细胞呈梭形、上皮样或多形性，核端空泡，可有印戒样改变，细胞排列方式有束状、编织状、栅栏状、旋涡状、丛状排列，少数呈弥漫状、片巢状排列，或呈围血管簇状排列，副神经节瘤样排列，血管外皮瘤样排列等等。,具有明显梭形细胞的 GIST,具有梭形细胞和上皮样细胞的侵袭性 GIST,GIST：病理学表现,上皮样GIST,梭形细胞GIST,此外，肿瘤间质还可出现胶原化，粘液样变性及一种特殊的团丝样纤维（scarloid fiber ），这种团丝样纤维具有一定的诊断意义。,高分化GIST,低分化GIST,八、GIST的病理组织学分级,分级 大小 核分裂像 良恶性 I级： 5cm 5个/50HPF 恶性 10cm 不计数核分裂像,肯定恶性指标,1）肿瘤性坏死，核分裂象大于10个/50HPF，围血管簇状，细胞密集，异型性明显。 2）转移（组织学证明） 3）浸润至邻近器官 4）大肠的间质细胞瘤侵犯肌层,1）肿瘤长径：在胃部5.5cm，在肠道4cm。腹部肿块，肿瘤与周围组织粘连。 2）核分裂象：在胃部5/50HPF，在肠道1。 3）肿瘤坏死 4）核异型性明显，细胞丰富 5）小上皮样细胞呈细胞巢或腺泡状排列。 6）有C-kit基因突变。,潜在恶性的指标,间质细胞瘤的良恶性判断标准为： 大多数学者认为良恶性诊断与肿瘤的大小、核分裂像个数、肿瘤发生部位、肿瘤细胞异型性、肿瘤组织的结构以及是否具有溃疡有一定关系。 1）良性间质细胞瘤无任何恶性指标。 2）潜在恶性间质细胞瘤：仅具有一项潜在恶性指标。 3）恶性间质细胞瘤：具有一项肯定恶性指标或者两项潜在恶性指标。,九、GIST的免疫组织化学特点,免疫组化 阳性率 CD117 100% CD34 60-70% SMA 30-40% S-100 5% NF 5%,CD117（+）,CD34染色,SMA,SMA,actin,S-100,十、诊断及鉴别诊断,GISTs的诊断标准： 1）免疫组化表达CD117； 2）细胞形态可以是梭形或上皮样， 或两种细胞混合； 3）必须除外胃肠道平滑肌肿瘤（平滑肌瘤和平滑肌肉瘤），神经鞘瘤，神经纤维瘤及自主神经瘤等。,CD117,鉴别诊断,胃肠道或腹腔内的GISTs鉴别诊断非常重要。尤其当肿瘤细胞呈上皮样时，在胃肠道常误诊为低分化癌，在腹腔误诊为卵巢癌、前列腺癌或恶黑、恶性纤维组织细胞瘤等。 肿瘤细胞呈梭形时要与平滑肌肿瘤相区别。,鉴别诊断,1胃平滑肌瘤 以前大多数消化道平滑肌肿瘤，目前应该诊断应该为GIST。消化道平滑肌肿瘤特征：最好发于食道，发病年龄为30-39岁，男女比例为2：1。 2 胃的神经鞘瘤 各年龄均可发生神经鞘瘤，女：男=2：1，恶性罕见，神经鞘瘤均有淋巴细胞鞘（神经源性肿瘤外周均有淋巴细胞套）。,GIST,平滑肌瘤,十一、预后因素,1、年龄：患者一般为中老年，较年轻者预后差。 2、部位：胃恶性GISTs10年生存率为74%，而发生在小肠的患者10年生存率仅为17%，发生于胃的较小肠预后好。 3、肿瘤的大小和核分裂象：瘤体越大，越易复发和转移，MF10/10HPF者属高度恶性，83%复发，全部发生转移，5年内死亡率达100%；MF10/10HPF为低度恶性，50%复发，60%转移，5年内死亡率不足25%，多数在15年内死亡。,4、转移：恶性GISTs最易通过血道转移至肝脏。有研究表明仅有肝脏转移的恶性间质瘤较发生于其他脏器，如肺、骨等转移的预后相对好。 5、免疫组化：仅有Vim表达的GISTs常为恶性，增殖标记PCNA，Ki-67表达率高的预后差。 6、分子生物学：有c-Kit基因突变的GISTs比无突变的GISTs预后差。目前，外显子11、9、13和17有90%发生突变，有报道外显子11突变与较好的预后有关。,四 肠道肿瘤,肠道可发生多种肿瘤及瘤样病变，上皮来源的肿瘤中，以腺瘤多见，尤其是大肠腺瘤最为多见。 发生于肠道各段的腺瘤均可分为管状腺瘤，绒毛状腺瘤和管状绒毛腺瘤三种类型，后者为前两者的过度类型。三者均有一定的癌变率，故属于癌前病变。 癌极少发生于小肠，而大肠却十分常见。,息肉是肠道常见的瘤样病变，包括炎性息肉、增生性息肉、幼年性息肉，peuty-Jeghers息肉、炎性纤维性息肉等。 来自神经内分泌细胞的类癌也多见于肠道，尤其是阑尾。 肠道还可发生多种间叶肿瘤，如平滑肌肿瘤、胃肠道间质肿瘤、血管瘤、脂肪瘤、恶性淋巴瘤等。,(一） 肠道息肉,1 炎性息肉 指长期慢性炎症所引起的肠粘膜息肉样增生性病变，常继发于炎性肠病、肠结核和慢性痢疾等肠道炎症性疾患。一般为多发性亦称息肉病。 息肉一般体积较小，直径很少超过1cm，少数病例可达数厘米。多有蒂，呈息肉样突出于肠粘膜表面。镜下息肉由增生的腺体及炎性间质组成。 腺体数量中等，但排列紊乱，腺体上皮细胞增生，可伴有不同程度的不典型增生，因而具有一定的癌前意义。间质内大量纤维结缔组织增生，并有慢性炎性细胞浸润。,大肠炎性息肉,2 增生性息肉 增生性息肉（hyperplastic polyp），又称化生性息肉，是一种肠粘膜的增生性病变。 以大肠多见，尤其好发于直肠和乙状结肠，小肠和阑尾亦可发生。由于其体积小，多无临床症状，常在内镜检查，外科手术切除样本及尸检中发现。 以往一般认为该种息肉不发生恶变，但近年研究提示，息肉中的上皮凋亡指数（Apoptotic Index，IP）下降，故其是否具有恶变潜能尚未定论。,病理变化,肉眼上息肉小，直径多小于5cm，半球状，无蒂，表面光滑，难于较小的腺瘤区别。 镜下见息肉有伸长、扩张的隐窝构成，隐窝上皮数量增多、拥挤并行成小乳头突出隐窝腔内，使隐窝腔缘呈锯齿状，似分泌期子宫内膜的腺体。 隐窝内杯状细胞较正常粘膜少，但其粘液杯明显增大（“过度成熟”），杯状细胞间夹杂吸收上皮。于粘膜表面上皮下的固有膜浅层内可见增厚的胶原纤维，间质内可见淋巴细胞和浆细胞。,大肠增生性息肉,3 幼年性息肉 幼年性息肉（juvenile polyp），又名潴留性息肉（retention polyp），属于错构瘤性质。 多见于儿童和青少年（小于10岁者占80），平均年龄为4岁。 多位于直肠，占60，其次为乙状结肠，占20，绝大多数病人以直肠出血就诊。,病理变化,肉眼上息肉多为单发性，偶有多发。 息肉外观呈球形，有蒂，形似蘑菇，表面光滑或略有分叶，灰白或粉红色，质地较软。切面因腺体扩张、潴留而形成大小不等、含有粘液的小囊。 镜下示息肉由伸长、扭曲和不规则的腺体组成。部分腺体不同程度扩张，腔内含有粘液或炎性渗出物。 息肉表面常有坏死和浅溃疡。,大肠幼年性息肉,4Peutz-Jeghers息肉,Peutz-Jeghers综合征（Peutz-Jeghers syndrome）又称黑斑息肉综合征，常见染色体显性遗传病。 大多发生于成人，男女均可发病。 其特征为大肠、小肠及胃等处多发性息肉合并口颊、唇及指（趾）、皮肤粘膜色素斑。该病患者的肠道息肉称Peutz-Jeghers息肉（Peutz-Jeghers polyp），在性质上属错构性息肉。,病理变化,息肉外观呈暗红色，表面光滑，常有蒂。镜下多数息肉见来源于粘膜肌层的平滑肌纤维增生并延伸至腺管之间，形成树枝样结构。 局部粘膜上皮增生，排成腺管状，分布在平滑肌束的两侧。,大肠Peutz-Jeghers息肉,大肠良性淋巴样息肉,表2 肠道各型息肉的鉴别, 增生性息肉 幼年性息肉 Peutz-Jeghers息肉 部位 小肠、结肠、直肠 结肠、直肠 空肠、回肠多见， 病变性质 增生 错构瘤 错构瘤 发病率 常见 较常见 少见 大小 5mm 不等（0.18cm） 0.12cm 粘膜结构 管状 伴有表的管状 扭曲的管状、绒毛状 隐窝结构 直隐窝 直隐窝，可有不规则的 直隐窝或分支隐窝， 细胞群和 成熟的杯状细胞 成熟的粘膜上皮，炎症区 成熟的杯状细胞、吸 成熟性 和吸收细胞， 欠增生的修复性上皮 收上皮、潘氏细胞、 细胞 内分泌细胞 间质 正常间质 隐窝间纤维组织 隐窝间有平滑肌束 ，少量炎细胞 增多，大量炎细胞 ,(二) 腺瘤,腺瘤最多见于大肠，尤其是直肠。虽为良性肿瘤，但属于癌前病变。各型腺瘤癌变潜能明显不同，主要取决于腺瘤上皮不典型增生的程度。 1、管状腺瘤（tubular adenoma） 为最常见的腺瘤，单发或多发。体积小，恶变潜能低，总体癌变率为5%左右，直径小于1cm者的癌变率不足1%。 多位于直肠和乙状结肠，偶见于小肠和阑尾。 十二指肠乳头部腺瘤恶变率高。,病理变化 肉眼：广基的丘状肿物，表面光滑，以后逐渐长大呈球形，有蒂，直径数mm至35cm。大者表面呈分叶状。 镜下见肿瘤由腺体组成。部分腺体隐窝伸长、扭曲、变形或出芽。腺上皮不典型增生。,管状腺瘤伴不典型增生。,2、绒毛状腺瘤,较少见，多单发。体积大，多见于直肠。 癌变率高，且其癌变潜能随体积增大而增加。直径大于4cm且无蒂者癌变率达40%，单纯局部切除后易复发。 病理变化 肉眼上肿瘤体积多较大，基底宽，蒂部粗大，表面指状突起，质地柔软，呈粉红色。 镜下可见大量乳头状结构，上皮密集排列，杯状细胞减少，核分裂象易见。,绒毛状腺瘤,3、管状绒毛状腺瘤（tubulo-villous adenoma） 此型腺瘤为管状腺瘤移行至绒毛状腺瘤的过渡类型，体积和生物学行为介于二者之间。管状结构位于深层，绒毛状结构位于表面，两种成分之间有移行。上皮可有不典型增生，癌变率约为22.5%。,管状-绒毛状腺瘤。,(三) 家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）,是常染色体显性遗传病，由位于染色体5q21的APC基因缺失所致。发病率为1/70001/20000，2/3的患者有家族史。 本病患者子女的发病率为8%，于青年期发病，绝大多数患者在50岁以前发生结、直肠癌，多中心发生。临床上对此类病人多行预防性结肠切除术。 病理变化 肉眼见整个大肠粘膜可布满小息肉，数目成百至数千，平均1千个左右.镜下多数多为管状腺瘤。,(四) 大肠癌,大肠癌(carcinoma of large intestine) 是由大肠粘膜上皮发生的恶性肿瘤。为常见恶性肿瘤，在消化道肿瘤中其发生率仅次于胃癌和食管癌。 近年大肠癌的发病率呈逐年增加趋势。在我国恶性肿瘤病死率在男性患者中占第五位，女性占第六位。 患者多为老年人，但中青年发病率逐渐升高。 临床上常有贫血、消瘦、大便次数增加，排便习惯改变，发生于乙状结肠和直肠者常有粘液便和脓血便，晚期出现腹部肿块和肠梗阻表现。,病因与发病机制,虽然大肠癌的病因和发病机制仍未完全明确。 根据肿瘤细胞分子遗传学研究结果可将大肠癌分子遗传性和非遗传性（散发性）两种，其发生机制有所不同。,1、遗传性大肠癌 为常染色体显性遗传病，因其癌变机制不同可再分为家族性结肠息肉病（FAP）和遗传性非息肉病性结、直肠癌（hereclitary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC）。 FAP的发生与抑癌基因APC的缺失或突变有关；HNPCC的发生与错配修复基因（mismatch repair gene），如hMSH2、hMSH1等发生突变有关。,2、散发性大肠癌 这类大肠癌的发生是环境因素与遗传因素相互作用的结果。 （1）饮食因素 高营养低纤维的饮食与本病的发病有关。高脂饮食还可使肠道内较易生长的厌氧菌分解某些物质形成致癌物质。,(2) 大肠腺瘤 正常大肠上皮管状腺瘤绒毛状腺瘤大肠癌被称为大肠上皮恶性转化模式，这种转化过程有特定的分子基础。 APCrasDCCp53。,(3) 大肠粘膜慢性炎症 如溃疡性结肠炎，克隆病，慢性痢疾，血吸虫感染等导致的大肠粘膜上皮反复损伤与修复，易出现基因改变引发大肠癌。,病理变化,大肠癌以发生在直肠最多见，其次乙状结肠，其余依次盲肠、升结肠、横结肠、降结肠。 少数大肠癌为多中心发生，常见于遗传性非息肉性大肠癌或家族性腺瘤性息肉病恶变所致。 大肠癌也可分为早期和进展期两个阶段。肿瘤组织仅限于粘膜下层，无淋巴结转移称早期大肠癌，肿瘤已侵犯肠壁肌层者称为进展期大肠癌。,肉眼 一般可分为四型。 1、隆起型：多发生在右侧大肠。肿瘤向肠腔内突起，呈息肉状、扁平盘状或菜花状，常继发感染、出血、坏死及表浅溃疡形成； 2、溃疡型：此型多见。肿瘤表面形成火山口样较深的溃疡，溃疡底部不平，癌组织向深部浸润，与周围组织分界不清；,3、浸润型：多发生在左侧结肠。癌组织向肠壁深层浸润性生长，累及肠壁全周肠壁增厚、变硬，肠管狭窄； 4、胶样型：此型少见，中青年人发生的大肠癌多属此型，预后差。肿瘤表面及切面呈半透明胶冻状。,大肠癌（隆起型）,大肠癌（溃疡型）,大肠癌（浸润溃疡型）,镜下 大肠癌的组织学类型，主要为不同类型和分化程度的腺癌，包括乳头状腺癌，高、中、低分化的管状腺癌，粘液腺癌，印戒细胞癌和未分化癌等。 肛管部位可发生鳞状细胞癌、腺鳞癌、基底细胞癌等。,一穴肛源癌：来自于原始泄殖腔残留移行上皮移行上皮原始泄殖腔源癌，多发生于直肠前壁近齿状线处，为界限清楚的类圆形结节，肿瘤细胞形态与移行细胞癌和基底细胞癌类似，可有角化珠形成。 多见于老年人，预后较好。,高分化管状腺癌,中分化管状腺癌,低分化管状腺癌,乳头状癌,大肠鳞状细胞癌,腺鳞癌,印戒细胞癌,印戒细胞癌，侵犯神经。,粘液细胞癌,分期与预后,大肠癌的预后与肿瘤的分期有关，目前国内外均广泛采用AstlerColler年提出的、由Duckes修改后的临床病理学分期，其基础是癌组织在肠壁内的浸润深度及是否转移到局部淋巴结及有无远处脏器转移。,表3 大肠癌的Duckes分期及预后, 分期 病变范围 五年存活率（%） A 肿瘤限于粘膜层 100 B1 肿瘤侵达肌层，但未穿透肌层，无淋巴结转移 67 B2 肿瘤穿透肌层，但无淋巴结转移 54 C1 肿瘤侵达肌层，但未穿透肌层，有淋巴结转移 43 C2 肿瘤穿透肌层，有淋巴结转移 23 D 远处转移 极低 ,癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）是大肠癌细胞产生的一种糖蛋白。 CEA不能作为大肠癌特异性的肿瘤标志物，但有助观察肿瘤的消长。大肠术后血清CEA水平下降后如再次出现上升，则提示肿瘤有复发或转移的可能。,CEA免疫组织化学染色,扩散蔓延,（1）局部扩散 当癌组织侵及浆膜后，可直接蔓延到邻近器官，如前列腺、膀胱、腹膜和腹后壁等部位。 （2）淋巴道转移 早期肿瘤可沿肠壁神经周围的淋巴间隙扩散，以后沿淋巴管转移到局部淋巴结。结肠癌首先转移到肠系膜淋巴结，以后又沿淋巴道转移到肠系膜根部和主动脉旁淋巴结，继而到达盆腹腔其他淋巴结，直肠癌首先转移至直肠旁淋巴结，随后播散至盆腔淋巴结以至腹股沟淋巴结。 （3）血道转移 晚期大肠癌可经血道转移到肝、肺、骨等处。,腺癌淋巴结转移,印戒细胞癌，侵犯神经,临床病理联系,大肠癌的临床表现因发生部位和累及范围不同而异。 右侧大肠癌时，癌组织较少引起肠梗阻，但癌肿一般体积较大，故常可在右下腹部触及肿块。癌组织质脆，易破溃、出血及继发感染，患者常有贫血和由于感染及毒素吸收引起的中毒表现。 左侧大肠癌时，且癌肿多为环状生长，故易发生肠狭窄，引起急性或慢性肠梗阻，出现腹痛、腹胀、便秘和肠蠕动等表现。肿瘤破溃出血时，大便可带鲜血。,五 肝脏肿瘤,上皮性良性肿瘤 非上皮性良性肿瘤 上皮性恶性肿瘤 非上皮性恶性肿瘤,一、上皮性良性肿瘤,（一）肝细胞腺瘤（Hepatocelluar adenoma） 患者多见于3040岁女性，多数患者有口服避孕药及其它类固醇激素病史。 病理 肉眼：肿瘤多为单发，肿瘤边界清楚，部分或完整包膜，大小不等，直径多大于5cm，肿瘤表面血管丰富，切面颜色较正常肝组织色淡，浅褐色，可伴有出血、坏死和囊性变。,镜下：肝细胞腺瘤瘤细胞形态类似于正常肝细胞，体积较大，核较大。肿瘤细胞排列成小梁，小梁外周为血窦。 此外也可见类似菊形团排列的扩张的毛细胆管结构，其中含有胆汁和胆栓。 肿瘤细胞对包膜、血管、神经无侵犯。肿瘤间质内含较多薄壁静脉，肿瘤组织内不见门管区和胆管。,肝细胞腺瘤,（二）肝内胆管腺瘤（intrahepatic cholangioadenoma） 男性多于女性，常单发，少见。 肉眼：肿物多位于肝右叶包膜下，灰白色，境界清楚，无包膜，切面质地较硬。 镜下：肿瘤主要由分布于纤维间质中的小胆管构成，小胆管排列成网状结构，管腔小或无管腔，可见淋巴细胞为主的炎细胞浸润，间质有透明变性和钙化。,（三）肝内胆管囊腺瘤（Biliary cystadenoma）多见于成年女性，肝内胆管囊腺瘤可以是胆管囊腺癌的癌前病变。 肉眼：为单发肿瘤，瘤体直径4-15cm，边界清楚，包膜完整，切面多房性，如有实性区应注意其恶变的可能。 镜下：肿瘤由许多不规则的小囊构成。,二 非上皮性良性肿瘤,（一）肝血管