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GMP中验证知识 讲 座,主 讲：徐卫国,一.验证的概念、由来、历史过程 A.验证的概念 B.验证的由来、历史过程 二验证的方式及其应用范围 A.前验证 B.回顾性验证 C.同步验证 D.再验证 三.GMP中所涉及验证内容 A.98版GMP B.98版GMP附录 C.SDA印发GMP认证检查评定标准 D.药品GMP认证管理办法 四.验证工作基本内容 A.厂房与设施验证 1.厂房(洁净区) 2.公用工程及介质 B.设备验证：予确认、安装、运行、性能 C.生产工艺验证 D.产品验证 五.验证工作基本程序 六.验证的文件 七.验证工作的一些体会 A.验证工作中存在的问题及困难 B.验证工作中要注意的几个问题 C.验证过程的作用 D.验证后的优点,一、验证的概念、由来、 历史过程,A验证的概念比较,1SDA，GMP(98版) 验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 2WHO，GMP(92版) 验证：证明任一程序、加工、设备、物料、活动或系统实际上能导致预想结果，载入文件的活动。 3. FDA，GMP(78版) 验证：是要有足够的证据，能确实证明这一工序将始终如一地产生符合预定质量要求的产品，并把这些证据形成文字。,B验证由来、历史过程,1. 20世纪60年代GMP的产生及其发展之中，并没有“验证” 的概念。 220世纪70年代后期，才产生“验证”想法并被一些国家引入到GMP规章之中。 (1)静脉注射剂药物导致败血症问题。如英国的德旺波特事故。 (2)消毒柜排气阀被碎玻璃堵塞，然而抽样无法证实无菌是否合格。 (3）地高辛片剂设备清洗问题。 (4）新药开发带来的问题，药理毒理的验证过程。 3美国：FDA首先提出验证概念并采用。且使验证工作逐步规范化、法制化。 4我国发展情况 (1）从引入推广强制普及过程 (2）从单一项目验证系统验证 (3）独资企业合资企业所有企业 (4）有事后经验事前验证的过程,二、验证的方式及其 应用范围,A前验证 前验证是正式投产前的质量活动。系指新产品、新处方、新工艺、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。 该方式还用于： 1有特殊质量要求的产品； 2靠生产控制及成品检验，不足以确保重现性的工艺或过程； 3产品的重要生产工艺或过程； 4历史资料不足，难以进行回顾性验证的工艺或过程。,B、回顾性验证,回顾性验证系指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。 这种方式通常用于非无菌产品生产工艺的验证。以积累的生产、检验和其他有关历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性。 采用回顾性验证应具备的条件 1.足够的连续批次的合格数据，批次数可按统计而制订（最少6批，最好20批）； 2.有以数值表示的、可以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证； 3.有完整的批记录，记录中工艺条件记录明确，且有关于偏差的分析说明； 4.有关的工艺变量是标准化的，如原料标准、洁净区级别、分析方法、微生物控制等都始终处于控制状态。,C、同步验证,同步验证是指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证。用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺达到预期要求。 这种方式适用于对所验证的工艺有一定的经验，其检验方法、取样、监控措施等较成熟。同步验证可用于非无菌产品生产工艺的验证，可与前验证相结合进行验证。 采用同步验证应具备的条件： 1有经过验证的检验方法，其灵敏度、选择性等都较好； 2生产及工艺条件监控比较成熟，取样计划完善； 3对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。 由于同步验证时验证与试生产同时进行，因此该验证取得结果的同时会生产出合格的产品，但也可能会给产品质量带来风险，应慎用。,D、再验证,再验证系指对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及设备、系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证。 再验证在下列情况下进行： 1关键工艺、设备、程控设备在预定生产一定周期后； 2影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅材料、主要生产设备或生产介质发生改变时； 3批次量有数量级的变更； 4趋势分析中发现有系统性偏差； 5政府法规要求。,三、GMP中所涉及 验证内容,A98版GMP有验证专门章节,57条 药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。 58条 产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等 发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。 59条 应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。 60条 验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。 另外， 36条 生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。 71条 根据产品工艺规程选用工艺用水。工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。,B98版GMP：附录,1. 总则 第4条 药品生产过程的验证内容必须包括 （1）空气净化系统 （2）工艺用水系统 （3）生产工艺及其变更 （4）设备清洗 （5）主要原辅材料变更 无菌药品生产过程的验证内容还应增加： （1）灭菌设备 （2）药液滤过及灌封(分装)系统 2非无菌药品 第5 条 生产激素类、抗肿瘤类药品制剂当不可避免与其他药品交替使用同一设备和空气净化系统时，应采用有效的防护、清洁措施和必要的验证。 3放射性药品 第22条 应按总则规定进行验证工作，并增加辐射防护效果、通风橱技术指标、废气、废液排放等验证工作。 4中药制剂 第15条第一款 固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。如采用分次混合，经验证，在规定限度内所生产一定数量的均质产品为一批。,2102 生产激素类、抗肿瘤类化学药品是否与其它药品使用同一设备和空气净化系统；不可避免时，是否采用有效的防护措施和必要的验证。 5701 企业是否进行药品生产验证，是否根据验证对象建立验证小组，提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。 5702 药品生产过程的验证内容是否包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。 5703 设备及无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备、药液滤过及灌封(分装)系统。 5801 生产一定周期后是否进行再验证。 5901 验证工作完成后是否写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。 6001 是否建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度。 7101 是否根据产品工艺规程选用工艺用水，工艺用水是否符合质量标准，是否根据验证结果，规定检验周期，是否定期检验，是否有检验记录。 直接有8条，间接相关内容更多。,CSDA印发药品GMP认证检查评定标准(试行)条款,D药品GMP认证管理办法 第5条第九款,药品生产企业（车间）的关键工序、主 要设备验证情况和检验仪器、仪表校验情况,四、验证工作基本内容,A厂房与设施验证,1厂房 厂房的验证应按药品生产质量管理规范(1998年修订)的要求，参照第3章第8条至第30条的有关内容进行。厂房与设施的验证宜在设计时即予考虑。 （1）洁净室(区)的验证要求 洁净室(区)的验证内容 洁净室(区)的验证，应包括建筑、装饰、空气净化调节系统及水电设施的安装确认、运行确认和性能确认。 洁净室(区)的安装确认，应包括各分部工程的外观检查和单机试运转； 洁净室(区)的运行确认，应在安装确认合格后进行。内容包括带冷(热)源的系统联合试运转并不少于8小时。 洁净室(区)的综合性能确认，应包括以下项目的测试和评价。(见下表),各种类型洁净室的测试项目,（2）洁净室(区)的验证依据 JGJ71-90洁净室施工及验收规范 GB/T16292-1996医药工业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法 GB/T16293-1996医药工业洁净室(区)浮游菌的测试方法 GB/T16294-1996医药工业洁净室(区)沉降菌的测试方法 药品生产质量管理规范(1998年修订) (3）洁净室(区)的验证文件 下列文件应作为洁净室(区)的验证文件存档： 洁净室(区)主要设计文件和竣工图； 主要设备的出厂合格证书、检查文件； 设备开箱检查记录、管道压力试验记录、管道系统吹洗脱脂记录、风管漏风记录、竣工验收记录； 单机试运转、系统联合试运转和洁净室(区)性能测试记录。 （4）主要测试项目参数(见下表),洁净区空气净化系统主要测试项目参数,2公用工程及介质 公用工程及介质必须在工程竣工时按国家有关规范标准验收，以证明能达到预定的要求。需要验证的公用工程及介质为空调净化系统、水系统(纯化水、注射用水)、与产品质量有关的压缩空气、锅炉及纯蒸汽系统、惰性气体及其他工业气体、除尘系统等。其中应以空调净化系统及工艺用水系统为重点。 空调净化系统（HVAC）的验证，由测试仪器校正、安装确认、运行确认、环境监测等方面组成。 工艺用水系统验证，包括对制备装置、管道分配系统的安装确认、仪器仪表的校正，以及对工艺用水系统的运行确认。 （一） 空气净化系统的验证 (1)主要仪器仪表 温度计，湿度计，风速仪，风压压力计，风量测定罩，微压表（02mmH2O），尘埃粒子计数器（必要时使用DOP气溶胶发生器及检漏仪），浮游菌、沉降菌测定设备，声级计，照度计等。 (2)HVAC的验证,HVAC系统的验证,（二） 工艺用水系统的验证（见下表）,工艺用水系统的验证,B设备验证,1设备验证是指对生产设备的设计、选型、安装及运行的正确性以及工艺适应性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求规定的技术指标。设备验证的程序如下。 (1)预确认：是对设备的设计与选型的确认。内容包括对设备的性能、材质、结构、零件、计量仪表和供应商等的确认； (2)安装确认：主要确认内容为安装的地点、安装情况是否妥当，设备上的计量仪表的准确性和精确度，设备与提供的工程服务系统是否符合要求，设备的规格是否符合要求等。在确认过程中测得的数据可用以制定设备的校正、维护保养、清洗及运行的书面规程。即该设备的SOP草案； (3)运行确认：为根据SOP草案对设备的每一部分及整体进行空载试验。通过试验考察SOP草案的适用性、设备运行参数的波动情况、仪表的可靠性以及设备运行的稳定性，以确保该设备能在要求范围内正确运行并达到规定的技术指标； (4)性能确认：为模拟生产工艺要求的试生产，以确定设备符合工艺要求。在确认过程中应对运行确认中的各项因素进一步确认，并考查产品的内在、外观质量，由此证明设备能适合生产工艺的需要稳定运行。 设备验证所得到的数据可用以制定及审查有关设备的校正、清洗、维修保养、监测和管理的书面规程。,2设备验证程序,设备验证程序,C.生产工艺验证 1. 生产工艺验证是指证明生产工艺的可靠性和重现性的验证。 在完成厂房、设备、设施的验证和质控计量部门的验证后，对生产线所在的生产环境及装备的局部或整体功能、质量控制方法及工艺条件的验证，以证实所设定的工艺路线和控制参数能确保产品的质量。 2. 工艺条件 凡能对产品质量产生差异和影响的关键生产工艺都应经过验证。验证的工艺条件要模拟生产实际并考虑可能遇到的条件。可以采用最差状况的条件（最差条件）或挑战性试验。验证后的产品质量以经过验证的检验方法进行评估。验证应重复一定次数，以证明工艺的可靠性和重现性。 最差条件：系指该工艺条件或状态其导致工艺及产品失败的可能性比正常的工艺条件更高的条件。 挑战性试验：指对某一工艺、设备或设施设定的苛刻条件的试验，如对灭菌程序的细菌、内毒素批示剂以及无菌过滤的除菌试验等。 3. 片剂工艺条件验证示例,片剂工艺条件验证示例,4注射剂工艺条件验证示例,注射剂工艺条件验证示例,5清洗工艺 清洗工艺的验证是指对设备或工具清洗工艺的有效性的验证，其目的是证明所采用清洗方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。 验证的内容包括清洗方法、采用清洁剂是否易于去除、冲洗液采样方法、残留物测定方法及限度等，验证时考虑的最差情况为设备最难清洗的部位、最难清洗的产品以及主药的生物活性等。 清洗检查的取样方法及标准,D产品验证,1产品验证是在生产各工序工艺验证合格的基础上进行的全过程工艺的验证，以证明全过程的生产工艺所获得的产品符合预定的质量标准。 产品验证按每个品种进行，每一产品必须预先制订原辅料、包装材料、半成品的合格标准及其检验方法，并经验证。产品的稳定性试验方法应经验证确能反映产品贮存期内质量。对已成熟的产品可以采用回顾性验证方法验证。 2产品回顾性验证工作程序 若干批产品档案 补充不足 引据认证 收集数据 分析整理 数据汇总 总结与批准,五、验证工作基本程序,A建立验证机构,企业应指定专职机构或职能部门验证管理的日常工作。根据不同的验证对象，分别建立由各有关专业部门组成的验证小组，受企业验证总负责人，即主管验证工作的企业负责人领导。 B提出验证项目 验证项目由各有关部门如生产、质保、质控、工程部门或验证办公室提出申请，经验证总负责人批准后立项。 C制订验证方案 验证方案由专职机构验证办公室或验证委员会管理。方案的主要内容包括验证对象、验证的目标和范围、验证的要求与内容、所需的条件、质量标准和测试方法以及进间进度，并应附有所需的原始记录要求和表格，明确试验的批次数。,验证方案示例,D验证的实施 验证方案批准后，由验证委员会组织力量实施。实施过程可以按安装确认、运行确认、性能确认、工艺验证、产品验证等阶段进行，并做好各阶段的确认报告。验证委员会负责收集、整理验证的记录与数据后，起草阶段性和最终结论文件，上报验证总负责人审批。 E.验证结果的临时性批准 验证的书面总结和审批需要较长的时间，在验证完成后，如结果正常，验证总负责人可以临时批准已验证的生产工艺及产品投入生产。产品验证中生产的试产品必须在最终验证报告批准后，方可报质管部门批准投放市场。 F.验证报告及其审批 验证委员会成员分别按各自分工写出验证报告草案，由验证委员会汇总，并与验证总负责人分析研究后，完成正式验证报告。并由验证总负责人审查批准。 G.发放验证证书 验证报告审批通过后，由验证总负责人签署验证合格证书，说明该项验证工作完成。验证合格证书会同验证报告可复制若干份，其中一份存档，其余分发各有关部门。已验证的基础上及相应的管理文件方可交付正常使用。,验证工作基本程序归纳图表,五、验证的文件,A. 验证全过程的记录、数据和分析内容均应以文件形式保存，文件包括以下各项： 1验证总计划； 2验证项目及日期； 3验证目的； 4验证方案及批准人； 5厂房设施的验证； 6设备验证报告； 7工艺验证报告。每一生产工序的工艺验证报告包括以下内容： （1）该工序验证目的； （2）工艺过程和操作规程； （3）使用的设备； （4）质量标准，取样方法和检查操作规程； （5）该工序工艺验证报告，包括所用试验仪器校正记录，试验原始数据及整理分析，验证小结等； 8产品验证报告，验证各批的试验记录及数据； 9评价和建议，包括再验证的时间建议； 10验证证书； B. 验证文件应保存至该验证项目使用期后的六年。,七、验证工作的一些体会,GMP之中引进验证的概念，并不意味着万事无忧了。关键是如何进行验证，采用什么方法和手段，验证哪些项目和内容，验证的可靠程度和标准如何。一般来讲，药厂这方面，为节省成本，希望验证规定指标愈简单愈好，所采用的验证设备和手段的投资愈小愈好。但GMP认证专家认为，工作做得越细越好，基础越扎实越好。有超前意识和手段越好。验证项目和指标越客观、越规范越好。,A. 验证中存在困难和问题：,1管理人员重视不够：有些企业管理人员过分依赖药品最终检验，认为公司已在硬件改造上投入很多资金，设备先进，设计合理，不需要如此麻烦，费时，耗力，要人用钱之事； 2技术力量薄弱：GMP验证意识虽强，且充分认识到验证重要性，但缺乏技术人才和验证管理人才，不知从何处着手？如何验证才好？苦于知识方面问题，不能深入切中要害，既引之有据，又切合实际。 3时间、资金问题：验证是一项全面复杂系统工程，在验证中需要一定人员，设备，仪器，时间（包括模拟生产，材料消耗），且会增加成本，消耗人、财、物，占用一定时间。尤其GMP硬件改造还未结束，验证工作跟不上，软件又不完善，而GMP认证时间又迫在眉睫，企业往往干着急，不知怎办才好。 4验证态度不端正：有的企业有的人想投机取巧，走过场，留于形势，弄虚作假，结果数据捏造，最终害了企业自己，没有真正取到“验证”作用。