Msaastricht-Ⅳ共识解读.ppt

Msaastricht-共识解读 三门县人民医院 黎宏章,概论,Warren和Marshall首次报道成功培养出幽门螺杆菌(H.pylori)-消化性溃疡、慢性胃炎等相关 国际和国内先后制定了若干共识意见(Delphi方法制定，步骤为：基于循证医学证据撰写相关陈述：对陈述进行无记名投票：投票结果行统计学处理，如同意人数超过2/3,则陈述接受作为共识。)： 第二次亚太共识 （2011年） 第二次世界胃肠病组织(WGO)发展中国家的共识 （2010年） 第四次Maastricht国际共识（2012年） 北美/欧洲儿童胃肠病、肝病和营养学会共识（2011年） 第四次中国共识即将发布,Hp感染根除适应证,对于强烈推荐的根除治疗适应证，Maastricht共识和Maastricht 、共识保持一致： 消化性溃疡 胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤 萎缩性胃炎 胃癌术后患者 胃癌患者的一级亲属 要求治疗者 突出强化了根除H.pylori预防胃癌的问题。 Maastricht-共识中有关H.pylori感染与胃癌的陈述为：根除H.pylori有可能预防胃癌，最佳根除时间是癌前病变发生前。,Maastricht-共识指出，有强烈证据表明根除HP可降低胃癌发生的危险性。下列情况应根除HP以预防胃癌： 胃癌患者的一级亲属； 已接受内镜下或经手术胃次全切除者； 有癌变风险的胃炎患者，如严重全胃炎、胃体为主的胃 炎或严重萎缩性胃炎； 服用抑酸剂超过1年者； 有胃癌高危环境因素者（大量吸烟、长期接触粉尘 等）； Hp阳性并担心发生胃癌者。,HP与疾病,HP与功能性消化不良 根除Hp可使部分 Hp阳性功能性消化不良患者的症状长期缓解，该疗法优于其他任何治疗。 Hp可增加或减少胃酸分泌，这取决于胃内炎症的分布；成功根除Hp后，胃酸分泌可增加、减少或没有变化。 根除Hp能够缓解胃炎并完全或部分校正高酸或低酸状态，但根除Hp后的胃酸分泌变化并未显示有临床意义。,Hp与胃食管反流病 Hp状态对胃食管反流病（GERD）症状严重性、是否复发及疗效无影响。根除Hp不会加重原本已存在的 GERD，也不会影响疗效。 流行病学研究表明，Hp感染率与 GERD 严重性和食道腺癌发病率负相关。,Hp与肠化生 根除Hp有可能预防胃癌。越来越多的证据表明，根除Hp后的胃体功能可获改善，但尚不能确定这是否因萎缩性胃炎逆转所致。尚无证据表明根除Hp能逆转肠化生。在慢性胃炎向胃癌进展的过程中，可能存在所谓的“不可逆转点”，对于已经超过该点的患者，根除Hp虽可延缓肠化生，但并不能彻底预防胃癌。,Hp与其他胃肠外疾病 研究显示，Hp与不明原因缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜和维生素B12 缺乏相关。因此，共识建议应对有上述疾病的患者进行Hp检测和根除治疗。 近来有不少Hp与偏头痛、脑血管病、帕金森病等相关报告，但尚无证据显示Hp与其他胃肠外疾病有因果关系，也暂无证据证实根除Hp对哮喘和过敏性疾病、肥胖及其相关疾病有保护作用，更不能确定根除Hp可引起或加重这些疾病。 然而，有证据表明，根除治疗可改善Hp阳性患者的甲状腺素和左旋多巴生物利用度。,HP与药物,Hp与非类固醇类抗炎药（NSAIDs）、阿司匹林 共识中增加了Hp与阿司匹林（包括小剂量阿司匹林）的相关内容。Hp与服用NSAIDs和小剂量阿司匹林人群的胃十二指肠溃疡发生风险增加相关，根除Hp可减小这种风险。 在初次和长期接受NSAIDs治疗的患者中，检测和根除Hp是有区别的。在NSAIDs治疗前根除Hp确实有益。有消化性溃疡病史者在初次服用NSAIDs前，必须接受Hp根除治疗；但单独根除Hp不能降低长期接受NSAIDs 治疗患者的胃十二指肠溃疡发生率，这些患者除了需要根除Hp外，还应接受质子泵抑制剂（PPI）持续治疗。 有胃十二指肠溃疡病史的阿司匹林（即便是小剂量）服用者必须检测Hp，在成功根除Hp后，即使无胃黏膜保护治疗，这些患者的消化性溃疡出血发生率亦很低。,Hp与PPI 抑酸剂会影响胃炎类型和分布。Hp阳性患者长期接受PPI治疗，与胃体为主的胃炎发生率升高相关，因为长期PPI治疗可加速特殊腺体丢失，从而导致萎缩性胃炎。根除Hp可使这类患者的胃炎愈合，预防萎缩性胃炎。然而，尚无证据表明根除Hp可减小胃癌发生风险。,Hp感染诊断,对于已服用PPI的患者，应在停药2W后再进行细菌培养、快速尿素酶试验、UBT或SAT。如无法停药，可考虑采用IgG血清学试验。 判断Hp是否根除，应在治疗结束后至少4周后进行，复查时推荐采用UBT或SAT，不建议采用IgG血清学检测。,检测方法,Maastricht-共识指出：经过验证采用单克隆抗体的粪便H.pylori抗原试验，其准确性可与呼气试验媲美。 血清学检测不能区分现症感染和既往感染，准确性偏低，临床应用范围非常有限，但适合作流行病学调查。 不进行内镜检查时，共识一致推荐尿素呼气试验或粪便抗原试验。,抗生素敏感性检测,在克拉霉素耐药率较高的地区，如果考虑用含有克拉霉素的标准三联方案作为一线疗法，则细菌培养和标准药敏试验很重要。当患者准备接受第2次治疗或治疗失败两次时，所有地区均应考虑行细菌培养和标准药敏试验。 如果不能行标准药敏试验，可直接采用活检标本，通过分子试验法检测Hp及其对克拉霉素和（或）氟喹诺酮的耐药性。,治疗方案选择,新共识修改的重点 H.pylori耐药率上升，既往作为一线方案的标准三联疗法的根除率已低于或远低于80%，而H.pylori感染作为感染性疾病，根除率应高于90%。,影响推荐方案的因素,主要因素有：分子试验法检测Hp耐药率高低、铋剂(不少国家无铋剂)和呋喃唑酮(发达国家无该药)的可获得性：利福布丁是否用于根除Hp(WG0和亚太共识推荐)。 中国Hp耐药率高(克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、莫西沙星)，仍可获得铋剂和呋喃唑酮，不推荐利福布丁(二线抗结核药，普遍应用会导致耐药结核菌菌株比例增加)。,方案,Maastricht-共识翻推荐两种方案：标准三联方案和铋剂四联方案并强调在克拉霉素耐药率高于15%20%的地区，应用含克拉霉素三联方案前应进行药敏试验，或不应用克拉霉素。 随着标准三联方案根除率的下降，近年陆续出现了一些新的方案，包括序贯疗法(sequentialtherapy)、伴同疗法(concomitant therapv)和左氧氟沙星三联方案(1evofloxacin triple therapv)。共有5种根除方案。,Maastricht-共识推荐这5种方案,5种根除方案, 标准三联方案： 有2个方案： 质子泵抑制剂(PPI)+克拉霉素+阿莫西林 PPI+克拉霉素+甲硝唑 由于方案中均包含克拉霉素，故在克拉霉素耐药率高地区的应用受到限制。我国报道的克拉霉素耐药率为27%38%。,5种根除方案,铋剂四联方案： 经典铋剂四联方案由铋剂+PPI+四环素+甲硝唑组成。WGO共识中表明，两种抗生素也可用克拉霉素+阿莫西林。事实上Maastricht-共识中铋剂四联方案也未强调限用四环素和甲硝唑。其他抗生素如呋喃唑酮、左氧氟沙星也有用于铋剂四联方案。 目前国外已有将铋剂、四环素、甲硝唑置于同一胶囊中的制剂，以便于服用。这一制剂加PPI组成的10d四联方案(经典四联)在欧洲多中心大样本研究中的根除率为按方案(PP)分析为93%，按意向治疗(ITT)分析为80%，而作为对照的标准三联方案7d根除率仅为70%和55%。 国内研究也显示,经典四联方案10d根除率为89.4% (ITT)和91.6%(PP)，作为对照的标准三联方案7d的根除率为63.5%和65.1%(PP)。标准三联方案加铋剂疗效可提高约10%14%。PPI+阿莫西林+呋喃唑酮+铋剂疗程2周，较不加铋剂的对照组疗效提高15%20%。,5种根除方案,序贯疗法： 经典方案由两个5d组成：前5d PPI+阿莫西林,后5d PPI+克拉霉素+甲硝唑。有荟萃分析表明，序贯疗法的根除率(90%)高于标准三联方案7d或10d的根除率，序贯疗法可在一定程度上克服克拉霉素、甲硝唑耐药，但这些研究主要在意大利进行。 Maastricht-共识推荐序贯疗法作为供选择的一线方案，但亚太共识则认为在亚洲目前的资料不足以推荐序贯疗法。 我国多中心、大样本研究显示，经典序贯疗法PP分析的根除率为75.2%，而作为对照的标准三联方案10d根除率为75.1%(P-0.528)，序贯疗法未显示优势。,5种根除方案,伴同疗法： 将序贯疗法中的3种抗生素和PPI合起来一起服用(不分先后)即伴同疗法，因此后者是与前者相对应的方案。事实上，伴同疗法的出现早于序贯疗法，不过早年称为PPI加3种抗生素或不含铋剂的四联疗法。荟萃分析表明，伴同疗法的根除率与序贯疗法基本相同，高于标准三联方案，我国缺乏相关研究资料。,5种根除方案,左氧氟沙星三联方案： 该方案的初衷是用左氧氟沙星替代高耐药率的克拉霉素。以提高根除率。我国多中心、大样本的研究显示,左氧氟沙星三联方案7d作为初次治疗PP分析的根除率(83.0%，122/147)与标准三联疗法(PPI+克拉霉素+阿莫西林)7d(78.2%，111/142)相当，疗效不够理想。,一线和二线方案的问题,划分一、二线方案的依据是什么?通常保留作为二线应用的理由是方案的费用高或不良反应大。 事实上，推荐作为二线应用的方案费用和不良反应均不是理由。Maastricht-共识推荐,二线方案如无铋剂,应用PPI+阿莫西林+甲硝唑或PPI+四环素+甲硝唑。这两种方案费用低，疗效也低，理由似乎是一线治疗中未曾用过。,Maastricht-共识推荐,克拉霉素高耐药率地区二线方案为左氧氟沙星三联方案,理由似乎也是一线治疗中未曾用过。 如果不拘泥于一线、二线方案，则更确切的应称为初次治疗(initialtherapv)和补救治疗(rescue therapy)。 目前用于根除Hp的抗生素仅有6种，阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的耐药率较低(5%)，治疗失败后相对不易产生耐药；而克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星已有较高或很高的耐药率。治疗失败后易产生耐药。理论上，两种低耐药率抗生素组合疗效最好，一种高耐药、一种低耐药率的组合疗效次之，两种高耐药率的组合疗效最低。在初次治疗和补救治疗选择抗生素时，要充分考虑细菌耐药的问题。 目前我国四环素和呋喃唑酮的供应很少，易耐药的抗生素初次治疗中应用后，不宜再次应用，如果再加上患者青霉素过敏，那么补救治疗时就会无药可选。,疗程与疗效的关系,Maastricht-共识指出从7d延长至10d或14d根除率提高5%。 早年的疗程与疗效关系的荟萃分析显示，14d与7d相比，根除率增加约12%。（也有荟萃分析结果显示，不仅10d与7d相比根除率无差异，14d与7d相比也无差异。） 大剂量PPI可增强三联疗法的疗效。 标准三联疗法(PPI+克拉霉素+阿莫西林)合用铋剂疗程7d与14d的对比研究表明，2周根除率较1周高约14%(ITT分析93.7%对80.0%)；对克拉霉素敏感菌株感染1周和2周的根除率差异很小，但对克拉霉素耐药菌株感染，则2周疗程的根除率显著高于1周。此结果提示，铋剂四联疗法延长疗程可提高疗效，在一定程度上克服了克拉霉素耐药，从而解决了克拉霉素高耐药率地区应用克拉霉素的问题。国际Hp研究的权威专家发表述评肯定了这一研究结果的意义。 另一些研究结果也提示，铋剂四联疗法延长疗程疗效的提高似乎较标准三联疗法延长疗程显著。,中国应该采用什么方案,基于上述证据，结合我国国情有必要对Maastricht-共识推荐的5个方案在我国应用的可能性进行讨论。 标准三联方案： 应淘汰或至少不适合在我国大多数地区使用圈。理由：我国克拉霉素耐药率远超15%20%阈值；根除率低于或远低于80%，延长疗程作用有限；四联疗法方案根除率更高。 序贯疗法： 不应采用。理由：在我国多中心、大样本研究中未显示优势：铋剂四联疗法疗效更可靠。 伴同疗法： 不应采用。理由：铋剂替代一种抗生素可能更妥当(减少不良反应，补救治疗时选择抗生素有更多余地)：缺乏我国的资料。,左氧氟沙星三联疗法： 不应采用。理由：我国左氧氟沙星耐药率已接近或超过克拉霉素：临床应用根除率不理想：联合铋剂四联疗法可能提高疗效。 铋剂四联疗法： 无新的方案问世之前，应作为我国根除Hp最主要或惟一方案。理由：我国有铋剂，要充分利用铋剂在根除Hp中的优势(Maastricht-共识强调，无铋剂时再采用序贯疗法或伴同疗法)，与上述4种方案相比，根除率更高，铋剂价廉、安全性较高。荟萃分析结果显示，铋剂四联疗法12周与不含铋剂的方案相比，惟一有显著差别的不良反应是粪便呈黑色。,药敏试验的意义,主要有两方面作用，第一是监测各地区H pvfori的耐药率，第二是指导个体治疗。 Maastricht-共识认为两次治疗失败后或一次治疗失败后因其他原因进行内镜检查时应进行药敏试验，这一共识的证据级别和推荐水平都是最低的(专家意见)。 亚太共识会议中药敏试验问题未达成共识(无陈述)，仅在共识报告结尾中提到，然而，在多数病例中抗生素药敏试验并不影响二线或三线的选择”。 WG0共识将药敏试验作为良好的实践要点，但共识中又提到在多数发展中国家采用内镜检查是不现实的。不行内镜检查无法进行药敏试验，显示其共识中的观点存在矛盾。临床上缺乏用药敏试验结果指导个体治疗与专家经验治疗的对比研究。 药敏试验本身也存在一定的问题，如