克罗恩病诊治的难处和对策.ppt

克罗恩病诊治的难处和对策,许建明 安徽医科大学第一附属医院消化内科,克罗恩病近代临床进展,随着小肠疾病内镜和影像学检查手段的进步，打破了小肠这个消化道的“盲区” 合理应用免疫抑制剂，可能改变CD自然病程 Inflixim等生物制剂可以促进粘膜愈合，为难治性CD开辟了一条新治疗途径 新近发表的国外共识意见赋予CD更为详细和相对明确的当代诊治观念 European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohns disease Gut 2006;55(Suppl I):i16i35 AGA statement about immunomodulators for IBD Gastroenterol.2006;130:935,提 纲,克罗恩病诊断的难处和对策 克罗恩病治疗策略及其困难之处 安徽省克罗恩病临床协作研究设想,克罗恩病诊断和鉴别诊断 中的困难和对策,WHO的诊断要点，临床难以满足,具有者为疑诊，再加上3项中之任何一项可确诊。有第项者，只要加上3项中之任何两项亦可确诊,CD组织学检查难以获得典型征象,非干酪性肉芽肿 阿弗他溃疡 裂隙状溃疡 固有膜慢性炎细胞浸润，底部和粘膜下层淋巴细胞聚集 粘膜下层增宽 淋巴管扩张 神经节炎 隐窝结构大多正常，杯状细胞不减少。,诊断标准（我国2007年济南共识意见）,在排除诊断的基础上，可按下列标准诊断: 临床疑诊：具备上述临床表现者，安排进一步检查。 临床拟诊：同时具备上述临床表现、影像学和肠镜检查特征者 病理确诊：如再加上述粘膜组织学检查或手术标本病理检查，发现肉芽肿与其他1项典型表现或无肉芽肿而有3项典型组织学改变者 初发病例难以确诊时，应随访观察3-个月。 如与TB混淆不清者应按TB作诊断性治疗4-8周，以观后效,CD诊断状况的调查研究,对1998-2007年就诊的268例CD进行回顾性调查： 按我国2007年济南共识意见：拟诊236例, 完全符合诊断规范5例 按WHO标准：疑诊20例， 完全符合诊断规范10例,庞文璟等，中华消化杂志，2009，29（3）,克罗恩病临床诊断的难处,临床表现多样性 消化道病变部位不一，严重度不一 疾病过程中病情多变 需要鉴别的疾病很多，常常难以区分病变特点 由活检发现的典型组织学改变检出率低，非手术病例很难依靠病理诊断,克罗恩病诊断策略,临床诊断必须依靠综合分析 在排除各种需要鉴别疾病的基础上，考虑CD的临床诊断 评估疾病的严重程度、病变部位和疾病行为及并发症，特别有助于指导制定治疗方案 治疗后随访是CD临床诊断的重要步骤（动态观察）,认识CD各项特点,CD检查程序与评价,对于可疑CD，进入回肠末段的结肠镜检查和活检，是建立诊断的一线程序 小肠钡餐或钡灌检查可以确定CD的范围和/或肠管狭窄 小肠镜或胶囊内镜（狭窄禁用）可直接观察到小肠壁内病变 CT/MR小肠成像或超声检查，有助于发现CD壁外并发症（瘘管或脓肿），并有助于治疗后监测,克罗恩病诊断策略,临床诊断必须依靠综合分析 在排除各种需要鉴别疾病的基础上，考虑CD的临床诊断 评估疾病的严重程度、病变部位和疾病行为及并发症，特别有助于指导制定治疗方案 治疗后随访是CD临床诊断的重要步骤（动态观察）,颗粒状粘膜 糜烂 地图样溃疡,跳跃式、非连续、 全壁炎症,弥漫、连续、表浅炎症,铺路石 纵行溃疡 不规则溃疡 阿夫他溃疡,Anal lesions,瘘管,CD,UC,限于结肠,全消化道（从口到肛门）,UC与CD的鉴别诊断,UC与CD难以鉴别时的诊断命名,未定型结肠炎（Indeterminate Colitis, IC）指结肠炎病理难以区分UC和CD。现建议用于病理检查报告。 炎症性肠病类型待定（IBD type unclassified, IBDU）：用于结肠炎临床难以区分UC和CD。,UC 还是 CD 男，20岁，学生,回盲部黏膜水肿、降结肠以下黏膜散在点状充血糜烂，血管纹理模糊，以乙状结肠、直肠明显，上覆黏液，有接触性出血。考虑UC可能性大（直肠为主，早期）,SASP治疗6月后 (自停药3月）,阑尾开口充血水肿、全结肠黏膜弥漫呈颗粒状、黏膜有片状糜烂、浅溃疡，表面有脓性分泌物附着。直肠炎症较前次减轻。考虑溃疡性结肠炎（全结肠型）。,UC 还是 CD,3月后症状再发，出现黏液脓血便，5-6次/日，伴发热，体温37.5-38.6oC，自服中药，后予5-ASA、SASP栓效果差。 5月后开始静脉激素（琥珀酸氢考200mg/日效果差，后改300mg/日）治疗。大便转黄稀便、无肉眼脓血，但仍6-7次/日，大便RT仍大量红白细胞、OB（+），Hb波动于107-139g/L。 半月后因出血，予环孢菌素A 250mg静点，当晚及次日晨再排鲜血便2500-3000ml， BP50/25mmHg 、 Hbg46g/L，生命征不稳，给予多巴胺、垂体后叶素及输血等。 急诊血管造影检查：右半结肠出血。,UC IC 还是 CD?,结肠黏膜脱落伴裂隙状溃疡形成，黏膜下疏松水肿伴淋巴组织增生，炎性息肉形成； 肠壁全层慢性炎细胞浸润，符合非特异性炎症， 考虑为IC。,手术后两年 回纳术1年,诊断：,IBDU CD,白塞病,可表现为肠道单个或多个溃疡，如同时有反复口腔溃疡，且符合国际诊断标准（下列4项中2项阳性：反复生殖器溃疡，眼睛病变，皮肤病变，针刺试验阳性），则有助于鉴别诊断 不能符合上述诊断标准，则难以与CD区别，激素治疗无禁忌,原发性肠道淋巴瘤,与CD类似，以肠道溃疡为主表现，肠道T淋巴细胞瘤可表现为全肠道多发病变 病程短、单个部位受累、明显隆起病变要注意原发性肠道淋巴瘤 活检是确诊依据，反复、多块、深取活检至关重要,一块啃不动的骨头,临床表现相似甚至雷同 典型内镜表现易鉴别，但往往不典型 确诊需病理，但很难找到特异性改变,TB与CD鉴别,影像学（X线）,TB：肺部常有结核病灶；肠管狭窄多为向心性，肠道短缩更明显；溃疡多为环形；回盲瓣病变更多见。 CD：肠管不对称狭窄；溃疡多为纵行并位于肠系膜侧；多部位受累；内外窦道和瘘管形成更多见；吻合口病变高达70%以上。,CD与TB的典型内镜表现,TB：溃疡常呈环形，回盲瓣和/或盲肠受累多考虑结核。 CD：单纯累及回肠多见于CD，溃疡常呈纵行，可见铺路石征。,邹宁 等 临床内科杂志 2005,非常典型的环状溃疡具有诊断意义,肠结核,肠结核,克罗恩病,病变位于回盲部时，肠结核的回盲瓣大多是开大的，而CD的回盲瓣大多狭窄,CD与TB的内镜表现,TB与CD的内镜鉴别,对44例TB和44例CD的结肠镜研究： 肛门直肠病灶、纵行溃疡、阿弗它溃疡和鹅卵石改变等四个参数更常见于CD 病灶少于4个节段、回盲瓣扩张、横向溃疡、疤痕或假性息肉等四个参数更常见于TB,Asan Medical Cener,Seoul,Korea,组织学发现干酪样肉芽肿检出率很低，常有不典型征象,CD:上皮样肉芽肿体积较小、单个不融合,TB：肉芽肿也可呈非坏死性，但体积大，多融合,TB的判定,潜伏性结核感染（LTBI）判定？ PPD局限性 接种卡介苗 免疫抑制治疗 PPD假阴性 82例IBD在inflaximin治疗前进行PPD，71%（49/69）任何抗原反应均阴性，83%(40/48)曾应用激素或免疫抑制剂治疗的病人PPD至少1个月内为阴性,Mow WS,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2004;2:309,实验室检查,TB-DNA PCR：TB标本中PCR阳性率为64%，在有非干酪样肉芽肿的标本中可达71% ；CD标本中PCR阳性率为0； ASCA：anti-saccharomyces cerevisiae antibodies（抗酿酒酵母抗体）其阳性可能提示小肠型CD；ASCA诊断CD敏感性72%，特异性82%。,T-SPOT-诊断LTBI 一种新的手段,对产生干扰素的T 细胞进行检测的酶联免疫斑点试验 原理：计数体内近期遭遇结核抗原的效应记忆T 细胞 结果是定量和动态的 具有高敏感性（95%）和高特异性（100%）,TB与CD的鉴别点与困惑,既往或现有肠外TB证据 (但也可没有) PPD皮试及PPD抗体 （敏感性和特异性都不理想） 少有肠瘘、腹腔脓肿、肛周病变 （但可有与CD相似的肠瘘或穿孔） 溃疡多为环形 （也可是浅表而不规则型） 多为局限区域性病灶 （也可呈跳跃性节段性病灶） 组织学发现干酪样肉芽肿或TB杆菌可确诊（但检出率很低） PCR对TB特异性高，对鉴别CD非常有用 （但敏感性低） ASCA被视为CD的特异性标志物 （但不能鉴别CD与TB） IFN-r-release assays(IGRA):（价格昂贵,敏感性?）,不能鉴别肠结核与CD时：诊断性抗痨治疗！,最后诊断：肠TB!,回肠末端,回盲部,升结肠,07711,081121,080613,08810起抗痨治疗,CD的诊断,临床上很难制订一个明确的诊断标准 根据CD的特点，通过多种检查手段(临床、内镜、X线影象及病理)，进行综合分析，可以作出临床诊断 必须排除相关的疾病(在我国特别是肠结核),确立诊断 手术切除标本的病理组织学特征 临床治疗后的随访,克罗恩病治疗 及其困难之处,克罗恩病病程,Cosnes J, Cattan S.Inflamm Bowel Dis. 2002;8(4):244-50,CD的危害性,40,首选副作用小的药物 治疗无效则药物升级,疾病严重程度,时间,传统治疗方法（Step Up）,中国克罗恩病的治疗现状 诱导缓解后无法长期维持治疗,中国IBD协作组，Falk论坛163，杭州2008,CD临床治疗存在的问题,必须更重视病情的观察和分析， 更强调个体化的治疗原则。,CD治疗的困难之处,与UC相比，CD具有以下特点： 疾病严重程度与活动性判断不如UC明确，临床缓解与肠道病变恢复常不一致 治疗效果不如UC，疾病过程中病情复杂多变,一、制订CD治疗方案时应考虑的问题,制定治疗方案？ 调整治疗方案？ 判断疾病的活动性及评定治疗效果？,患者，女，35岁，先后发现腹水、全身浮肿和低蛋白血症以及腹痛、腹块9个月。 腹部CT增强显示部分小肠及降结肠肠壁增厚 双气囊小肠镜检查诊断回肠中段克罗恩病。 予以颇得斯安（美沙拉嗪）3.0g/d可维持缓解腹痛，但颇得斯安减量至1.0g/d时出现腹痛。 目前体重无明显下降，无发热，排便正常，无明显腹块。,病情严重程度分析？处理抉择？,病例报告 2,安徽医科大学一附院,1.制定治疗方案： 考虑病情严重程度和病变部位 （1）,病情严重程度的临床评估,CD部位： 回肠型 回结肠型 结肠型 CD范围 局限性（100cm,根据病变部位和活动度进行治疗,ECCO statement 5A 局限在回盲部的轻度活动CD：首选布地奈德9mg/天。美沙拉嗪效果有效。不推荐使用抗生素。对于症状较轻的部分患者可不治疗 ECCO Statement 5B 中度活动性回盲部CD：应选用布地奈德9mg/天，或全身使用激素。怀疑有败血症时，可加用抗生素 ECCO Statement 5C 重度活动性回盲部CD：应开始全身激素治疗。对于复发患者，应加用硫唑嘌呤/巯嘌呤，（如果不耐受，可考虑甲氨喋呤）。英夫利昔可用于激素或免疫抑制剂抵抗或不耐受患者。,根据病变部位和活动度进行治疗,ECCO Statement 5D 结肠活动性CD： 如仅轻度活动可用柳氮磺胺吡啶，或全身激素 对于复发患者，应加用硫唑嘌呤/巯嘌呤，如不耐受，可考虑甲氨喋呤。 激素或免疫抑制剂抵抗者，可考虑英夫利昔 远端病变可考虑局部治疗。,ECCO Statement 5E 中或重度广泛性小肠CD： 应使用全身激素治疗。 硫唑嘌呤/巯嘌呤推荐使用（如果不耐受或抵抗，应考虑甲氨喋呤），辅以营养治疗。 治疗失败可考虑英夫利昔,各项得分乘以规定的权重，求得分值，8项分值之和为总分。,2.调整治疗方案： 根据CDAI,CD疾病活动与分度,CD疾病活动判断标准：CRP10mg/l结合CDAI 150,CD疗效判断标准,治疗有反应：CDAI减低100点 缓解标准：CDAI150，CD缓解维持的研究至少持续12月 激素抵抗：使用泼尼松龙0.75mg/Kg/天4周以上疾病仍有活动性 激素依赖 激素治疗后3月仍不能减量为泼尼松龙10mg/天以下（或布地奈德3mg/天以下），无再发的活动性疾病，或 停用激素3月以内复发。 激素抵抗或依赖的评价应仔细除外并发症,CD复发定义与标准,复发：CDAI150且较基线升高超过100点 早期复发：治疗缓解后3月内复发者 复发类型：偶尔复发（1次/年），反复频繁复发（2次/年），或持续（活动性CD的症状持续，无缓解期）。,根据治疗反应调整治疗方案,ECCO Statement 5G 任何早期复发的患者最好开始使用免疫抑制剂 ECCO Statement 5H 激素依赖者应使用硫唑嘌呤或巯嘌呤，如果不耐受或无效，应考虑甲氨喋呤。 同时应考虑和讨论手术治疗。 ECCO Statement 5I 激素抵抗者应使用硫唑嘌呤或巯嘌呤，如果不耐受或无效，可考虑甲氨喋呤。 在无败血症的情况下，可加用英夫利昔，如果免疫抑制剂失败或需要更快速的起效。 同时应考虑和讨论手术。,轻-中度CD的治疗流程图,轻-中度CD,回结肠型,结肠型,5-ASA*,布地奈德口服#,无效/药物副反应,无效,常规激素,指SASP或美沙拉嗪 #轻度回结肠病例可考虑美沙拉嗪或不予诒疗,无效,重新评估为中/重度,5-ASA维持治疗,好转,好转,P=.005,P=.7,P=.5,P=.04,Hanauer SB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:379.,Change in CDAI scores and difference in remission rates in 3 placebo-controlled trials,5-氨基水杨酸制剂的疗效评价 3个安慰剂对照的RTCs的荟萃分析,循证医学证据,5-ASA对轻-中度活动性CD诱导缓释有效，无证据表明对CD维持缓解优于安慰剂 Akobeng AK, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 1.,三、糖皮质激素使用存在的问题,使用前应注意是否合并感染，有合并感染者应在有效控制感染前提下使用激素。 约有1/32/3患者激素治疗无效或发生激素依赖 长期使用激素不但不能维持缓解、改变患者的自然病程，还会发生很多不良反应,激素治疗CD的短期与长期预后,1月疗效 (n=74),1年疗效 (n=74),Faubion WA Jr et al. Gastroenterology. 2001;121:255.,1月疗效 (n=74), 激素能有效地诱导CD缓解,激素的副作用并未导致治疗的中断。 Beuchimol et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue2 诱导CD缓解, Budesonide比安慰剂和mesalamine更有效，副反应发生率更低。 Seow CH, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews , 2008, Issue 3 不推荐Budesonide作为CD维持缓解用药 Beuchimol et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue I,循证医学证据,使用激素超过3月的患者，应监测骨密度（Grade A) 使用激素的患者,应监测血糖和其他一些代谢指标(Grade B) 使用激素的患者应注意肾上腺皮质功能不全和发生感 染的危险（Grade B),并发症的监测,四、缓解期维持治疗的问题,CD复发率高，特别是由激素诱导的缓解非常容易复发。 “反复频繁复发或/及病情严重者，再使用糖皮质激素诱导缓解时，即应加用硫唑嘌呤或6-MP，并在取得缓解后继续以硫唑嘌呤或6-MP维持缓解”，这是CD缓解期维持治疗的关键。,对慢性活性(激素依赖)CD和UC有效；剂量：AZA， 2-3mg/kg/day; 6-MP,1-1.5mg/kg/day. (Grade A) 对激素治疗后复发的CD和UC有效; 剂量：AZA;2- 3mg/kg/day; 6-MP,1-1.5mg/kg/day. (Grade C) 对CD术后复发中度有效;(Grade B) 对肛瘘有效; 剂量：AZA;2-3mg/kg/day; 6-MP,1- 1.5mg/kg/day. (Grade C),AGA statement about immunomodulators for IBD Gastroenterol.2006;130:935,免疫抑制剂（AZA/6-MP）应用的推荐意见,3Ms (n=32),15Ms (n=32),Remission 68.8% (n=22),Response 15.6% (n=5),No response 15.6% (n=5),Remission 53.1% (n=17),Response 18.8% (n=6),No response 28.1% (n=9),Hu PJ & Chen MH 2007,Leucopenia occurred in 9.4%(3/32),免疫抑制剂的应用,A 15-month following-up study of AZA treatment Patients with corticosteroid refractory/dependent,五、免疫抑制剂应用的价值,1962年Scan首次用于临床,今天仍然用于慢性难治的或激素无效或激素依赖的患者 起效慢(17周起效),毒副作用大,但能诱导缓解和维持缓解 AZA, 6-MP尽管能促进粘膜愈合，但不能减少手术率 AZA和6-MP做为CD的二线用药已得到肯定，但对UC还有争论,嘌呤类似物的不良反应和疗效与药物的代谢产物有关。 6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGN) 是AZA的活性代谢产物；硫 嘌呤甲基转移酶(TPMT )是AZA代谢的关键酶, 二者均与 AZA/ 6-MP疗效和不良反应有关。 使用AZA/ 6-MP时，检测6-TG N 和TPMT对于监测疗效 及不良反应是行之有效。 在使用AZA/ 6-MP前,检测TPMT基因型或表型可能对预测 疗效和不良反应有一定价值,不良反应和疗效的监测,65,传统方法治疗优、缺点,传统治疗目标,Panaccione R et al. APT 2008; 28: 674-88,治疗目标和策略的变迁,生物制剂的应用前景,Week 0 Week 10 Week 54,对难治性CD可能有效 可使病变愈合,英夫利昔,68,患者缓解率(%),Lemann M,et al. Gastroenterology.2006;130:1054-1061,IFX/AZA在激素依赖的CD患者中的研究,评估症状的严重性 手术的可行性及危险性,开始或调整 免疫调节剂 AZA, 6-MP,MTX,评估疗效,维持治疗,考虑infliximab,第6周时 评估,必要时注射 infliximab,低危病人 随访?,高危病人 维持注射 infliximab,增加infliximab剂量? 其他疗法? 外科手术,反应好,反应差,8周内 复发,8周后 复发,好转,无效,常规激素,无效,中-重度/难治性CD治疗流程图,患者，男，32岁，反复发热、腹痛8个月，临床诊断小肠克罗恩病,多次予以氨基水杨酸和（或）糖皮质激素治疗未能控制症状。 期间，两次并发急性肠梗阻手术治疗。 12年前，因症状复发住院治疗无效，转上海医院过程中发生急性腹膜炎征象。 在上海手术诊断小肠克罗恩病并发肠穿孔、急性腹膜炎，术后死亡,如何评价术后复发的危险性及其预防措施？,病例报告 3,安徽医科大学一附院,手术治疗,Munkholm P et al. Gastroenterology. 1993;105:1716.,Years,Percent Probability,0,20,40,60,80,100,0,2,5,8,11,14,17,20, 2 SD,Dx,N=373,McLeod RS et al. Gastroenterology. 1997;113:1823.,20,40,80,100,0,60,% Recurrence,Years,Radiologic/Endoscopic recurrence Symptomatic recurrence,术后复发,选择合适的手术时机？,CD术后复发率高，手术治疗是CD治疗的最后选择 手术指征：积极内科治疗无效而病情危及生命或严重影响患者生存质量者，有并发症（穿孔，梗阻，腹腔脓肿等）需外科治疗者 应评估手术的价值和风险，力求在最合适的时间施行最有效的手术治疗,术后复发的预防？,CD病变肠道切除术后复发率相当高。 患者术后原则上均应用药预防复发。一般选用5-ASA，易于复发的高危患者可考虑使用Aza或6-MP 预防用药推荐在术后2周开始，持续时间不少于2年。 寻找有效措施预防复发仍是当今研究的热点,CD术后病人,复发高危病人*,复发低危病人,正服AZA,未服AZA,继续AZA,开始AZA 或/及甲硝唑,3-6个月后 内镜复查,中-重度 病变,无/轻病变,有症状,无症状,布地奈德 +AZA,美沙拉嗪?,随访,* 高危因素: 内科治疗无效手术者、因瘘手术者、2次手术,CD术后的处理流程图,患者，男，32岁，反复发热、腹痛8个月，临床诊断小肠克罗恩病,多次予以氨基水杨酸和（或）糖皮质激素治疗未能控制症状。 期间，两次并发急性肠梗阻手术治疗。 12年前，因症状复发住院治疗无效，转上