主要组织相容性复合体及其编码分子(MHC).ppt

1,第八章,主要组织相容性复合体及其编码分子,2,【考纲要求】,1.基本概念：（1）主要组织相容性抗原；（2）MHC；（3）MHC单元型、基因型。 2.HLA复合体及其产物：（1）HLA复合体的定位和结构；（2）HLA复合体的分类；（3）HLA复合体的遗传特征（多基因性、多态性、单元型遗传、共显性遗传、连锁不平衡）；（4）HLA编码的产物。 3.HLA-I类抗原：（1）结构；（2）分布；（3）功能。 4.HLA-类抗原：（1）结构；（2）分布；（3）功能。 5.HLA人在医学上的意义：（1） HLA与同种器官移植的关系；（2）HLA与输血反应的关系；（3） HLA与疾病的相关性。,3,组织相容性（移植）抗原 （ Histocompatibility antigens） : 两个遗传背景不同的个体之间进行移植（grafted）时，存在于组织或细胞上的决定排斥反应（rejection）的抗原。,主要组织相容性抗原 ：凡能引起强烈而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原。编码这一抗原系统的基因群,称为主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)。,定义（DEFINITIONS）:,4,人白细胞抗原 HLA ( human leukocyte antigens) ：人的MHC 抗原 （MHC antigens of man） 首先上在白细胞表面检测到。,H-2 抗原 （H-2 antigens）：小鼠的MHC 抗原，编码基因位于17号染色体。,5,第一节 MHC基因结构及其多基因特性,人MHC复合体,I类 II类 III类,经典,免疫相关基因,6,经典的MHC 类、类基因 人类MHC位于第6对染色体短臂，全长3600kb,共有224个基因座位，其中128个为功能性基因。 MHC-类基因包括B、C、A三个基因座位，其产物为MHC -类分子。 MHC-类基因包括DP、DQ、DR三个亚区组成，其产物为MHC - 类分子。,7,位于第六对染色体的短臂上,HLA复合体的结构,8,(一)HLA I 类基因,Class II,Class III,Class I,DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H,每个主要的位点编码一条链, 与15号染色体编码的链组合.,I类基因复合体含有三个主要的位点 B、C 和 A 和其他未知的位点 .,共同表达在细胞表面(几乎所有有核细胞),9,Class I,B C A E F MIC G H,X 2,10,Class I,B C A E F MIC G H,Father,Class I,B C A E F MIC G H,mother,Genotype A1, A6, B5, B7,Mother,Father,Phenotype,A1,A6,B5,B7,11,Class II,RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR,B2 A2 B1A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A,至少含有3个区： DP, DQ and DR;,每个区的基因座编码a 链和链， 两条链组成一个MHC-II分子,(一)HLA II 类基因,12,二、HLA的分子结构和分布,1、HLA-类分子 由链和2-m组成，分布于所有有核细胞表面； 链胞外有三个结构域（1、2、3 ）， 1和2构成抗原结合槽，而3 和2-m属免疫球蛋白超家族（IgSF)结构域。,13,14,（1）肽结合区： 1+ 2 与抗原肽结合的部位,MHC-I,a2,a3,a1,b2m,15,16,（3）跨膜区：将MHC-I类分子固定于细胞膜上。 （4）胞浆区：与细胞内外信息传递有关。,（2）免疫球蛋白样区：,3： MHC-I类分子与CD8分子结合的部位,2m：维持的天然构型及其分子表达,MHC-I,a2,a3,a1,b2m,17,2、HLA - 类分子,类分子由链和链以非共价键连接而成。 MHC-II类分子也属于免疫球蛋白超家族， 为跨膜结构，胞外段可分为1、2和1、 2结构域。 分布：HLA -II类分子仅表达于专职抗原递呈 细胞（B细胞、巨噬细胞、树突状细胞等）以及 活化的T细胞和胸腺上皮细胞表面。,18,19,MHC- II,MHC- II,b1,b2,a1,a2,（1）肽结合区： 1+ 1 与抗原肽结合的部位，,20,21,（2）免疫球蛋白样区 MHC-II类分子的2与CD4类分子结合,（3）跨膜区：将MHC-II类分子固定于细胞膜上 （4）胞浆区：与细胞内外信息传递有关,MHC- II,MHC- II,b1,b2,a1,a2,22,一、单倍型遗传（haplotypes),单倍型：紧密连锁在一条染色体上的HLA各位点 的基因组合。 HLA单倍型作为一个单位遗传给下一代。 HLA 单倍型终生不变，可作为个体的遗传标志。,第二节 HLA遗传特征,23,共显性表达,24,二. 高度多态性 多态性（polymorphism)指一个基因座位上存在多个等位基因（allele).每一个体的某一个基因座最多只能有两个等位基因，分别来自父亲和母亲。 一个群体中的不同个体，所表现的基因型就有 很大差异。这就是HLA基因的多态性（MHC多态 性是群体的概念）。,25,至2006年7月已确定的HLA复合体等位基因数达2641个，其中等位基因最多的座位是HLA-B（805个）和HLA-DRB1（527个）。 命名：HLA-A*0103 HLA-DRB1*1102,26,三、连锁不平衡,若HLA复合体各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元型各基因频率的乘积。 某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。,27,连锁不平衡和单元型,HLA-DRB1*0901 15.6% HLA-DQB1*0701 21.9% 同一条染色体上概率 3.4% 实际上为 11.3% 汉族 A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23 A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3,28,第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用,29,P1,P2,P3,P6,P7,P9,P4,P5,P8,NH3,COO,A B D C E F,第1、4、5和8位的残基侧链指向溶液面-被TCR识别,肽槽中共有6个深凹（以A、B、C、D、E、F代表）-锚定位,抗原肽（九肽）中的第2、3、6、7和9位的氨基酸残基侧链分别嵌入B、D、C、E和F之内-锚定残基,30,NH2,抗原肽,凹槽,铆钉侧链,MHC-II分子,抗原肽,C00H,抗原肽与MHC分子的结合 抗原肽的N和C末端均位于肽槽之外，抗原肽中部的铆钉残基侧链嵌入肽槽的几个“口袋”之内，以维持抗原肽和MHC-II分子之间的结合。,31,第四节 HLA的生物学功能,1、参与抗原的处理和提呈 2、参与免疫应答的调节 3、参与T细胞分化过程 4、诱导同种移植排斥反应,32,一、HLA与疾病的相关性 强直性脊柱炎与HLA-B27 SLE与HLA-DR3 二、HLA表达异常与疾病的关系 HLA-I类抗原表达降低与恶性肿瘤逃逸,第四节. HLA在医学上的意义,33,34,三、HLA与移植排斥反应,四、HLA与输血,五、HLA分型在法医中的应用,非溶血性输血反应,亲子鉴定、个体识别,35,思考题,1.关于MHC I类分子的叙述，下列哪项是正确的？ AMHC-I类分子的肽链均为MHC编码 B参与B淋巴细胞的发育 C为二条相同的重链和二条相同的轻链组成的四肽链结构 D参与外源性抗原的提呈 EHLA I分子由第六染色体短臂上HLA复合体编码 2.关于MHC II 类分子的叙述，下列哪项不正确的？ A.2条多肽链均为MHC编码 B.人类的MHC-II类分子包括HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP C.主要存在抗原提呈细胞的表面 D.广泛分布于各种有核细胞表面 E.HLA II分子由第六染色体短臂上HLA复合体编码,一、选择题,36,3.移植抗原是： A.CD分子 B.CK C.AM D.HLA分子 E.Ig分子 4根据HLA单倍体遗传特征，同胞之间有一个单倍体相同的机率为 A.10% B.25% C.50% D.75% E.100% 5HLA分子多态性部位是： A.肽结合区 B. Ig样区 C.跨膜区 D.胞浆区 E. 以上都不是 6HLA II类分子表达在： A.T淋巴细胞表面 B.血管内皮细胞表面 C.APC表面 D.肝细胞表面 E.上皮细胞表面,37,7MHC分子与抗原肽结合的部位在： A.多态性区 B.非多态性区 C.跨膜区 D.胞浆区 E.胞膜外区 8MHC是指: A.染色体上编码组织相容性抗原的一组紧密连锁基因群 B.染色体上编码次要组织相容性抗原的一组紧密连锁基因群 C.染色体上编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁基因群 D.染色体上编码移植抗原的一组紧密连锁基因群 E.染色体上一组基因群 9HLA-I类分子存在于 A所有白细胞表面 B所有有核细胞表面 C所有细胞表面 D所有有核细胞和血小板表面,38,1人类MHC称为_，其编码产物称为_；小鼠MHC 称为_，其编码产物称为_。 2. HLA复合体位于人_上，_类基因集中于远离着丝点一端，_类基因集中于近着丝点一端。 3小鼠的MHC称为_，定位于_号染色体。人的MHC称为_，定位于_号染色体。 4经典的HLA-I类基因包括_、_、_三个座位，经典的HLA-类基因由_、_、_三个亚区组成。 5HLA-I类分子由_和_组成，