代双膦酸盐的研究与发展.ppt

1,三代双膦酸盐的研究与发展,目录,双膦酸盐的发展方向 双膦酸盐化学结构的演变与其活性的关系 双膦酸盐使用方法的改进不断满足临床需求 双膦酸盐的临床疗效的发展 三代双膦酸盐适应症的比较,双膦酸盐的发展方向,依替膦酸第一个上市的双磷酸盐,1977年正式上市，用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤高钙血症和Pagets病 不足： 抗骨吸收活性弱； 需要大剂量，接近其抑制正常骨矿化的剂量； 长期使用导致骨软化。,Fleisch H,et al. scinece 1969;165(899):1262-1264,双膦酸盐的研发方向,抗骨吸收活性更强； 剂量更小，不良反应更少； 给药更方便。,双膦酸盐的发展进程,第一代：不含氮双膦酸盐 依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸 第二代：含氮双膦酸盐 帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸 第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐： 利塞膦酸、唑来膦酸,T. John Martin,et al.Bisphosphonates mechanisms of action. Aust Prescr2000;23:1302,双膦酸盐的化学结构的演变 与活性的关系,双膦酸盐的化学结构决定活性强度,P-C-P结构是双膦酸盐发挥作用的基础结构 侧链 R1为OH时，双膦酸盐与骨亲合力显著加强 R2决定了双膦酸盐的抗骨吸收活性,T. John Martin,et al. Aust Prescr 2000;23:1302 Boisser S et al. Cancer Res.1997;57(18):3890-3894,相对 R1 R2 强度 依替膦酸盐 OH CH3 1 氯屈膦酸盐 Cl Cl 10 替鲁膦酸盐 H S Cl 10 帕米膦酸盐 OH (CH2)2 NH2 100 阿仑膦酸盐 OH (CH2)3 NH2 1,000 利塞膦酸盐 H CH2 N 5,000 伊班膦酸盐 OH (CH2)2-N-(CH2)4-CH3 10,000 CH3 唑来膦酸 OH N N 100,000,no N,N,双膦酸盐的结构和种类,择泰具有独特的化学结构,独特的化学结构是择泰强效、安全的基础 杂环、含氮双膦酸盐 一个核心双膦酸盐基团 一个咪唑环侧链，其中包含两个关键位置的氮原子,Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. Green JR, et al. Pharmacol Toxicol. 1997;80:225-230.,三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较 （BP体内效力与其在体外的效力具有相关性）,Green JR, et al. J Bone Miner Res, 1994; 9: 745-51,高钙血症小鼠体内相对抑制强度,体外相对抑制强度,10,0,10,1,10,2,10,3,10,4,10,5,10,6,10,0,10,1,10,2,10,3,唑来膦酸抑制骨吸收的活性最强,伊班膦酸盐,帕米膦酸盐,氯屈膦酸盐,R=0.97,氯屈膦酸的16,700倍 帕米膦酸的850倍 伊班膦酸的44倍,羟乙二膦酸盐,随着化学结构的不断演变，双膦酸盐的抗骨吸收活性不断增强。,小 结,唑来膦酸有效延缓所有患者骨相关事件的发生,开始治疗后的时间 (日),100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,未发生骨相关事件(SREs)的患者比例,中位时间: 唑来膦酸 4 mg = 376 天 帕米膦酸二钠 = 356 天,0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500,P=NS,至首次骨相关事件(SREs)时间：乳腺癌患者+多发性骨髓瘤患者,Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44,多事件分析-唑来膦酸显著降低乳腺癌患者骨相关事件(SREs) 发生危险达 20%,危险比 (95%可信区间),P 值,0.030,0.025,所有患者 (n =1,648),乳腺癌患者 (n = 1,130),0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2,有利于唑来膦酸,有利于帕米膦酸二钠,0.799,0.841,唑来膦酸显著降低骨相关事件(SREs) 发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠,危险降低,20%,16%,Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44,唑来膦酸可有效治疗和预防乳腺癌骨相关事件（SREs） 明显延缓乳腺癌内分泌治疗患者骨相关事件（SREs）的发生 显著减少乳腺癌患者的骨相关事件年发病率（SMR） 多事件分析：显著降低骨相关事件（SREs）发生危险达20% 唑来膦酸给药时间大大缩短，15分钟即可方便输入,从010研究中得出的结论,Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44,1501研究-唑来膦酸在东方人群中的试验数据,多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321,主要疗效终点： 唑来膦酸组与安慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值 次要终点： 至少发生一次SRE的患者比例 至首次SRE时间 Andersen-Gill多事件分析,0.63,1.1,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,全部患者,SRE发生率，次/年,唑来膦酸组,安慰剂组,唑来膦酸显著降低SRE发生率,RR:0.57,J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321, 43%,唑来膦酸显著降低发生一次SRE的患者比例,P = .003, 39%,J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321,29.8,49.6,0,10,20,30,40,50,60,安慰剂,(N = 113),唑来膦酸,4mg (N = 114),唑来膦酸显著推迟首次SRE发生,0,50,100,150,200,250,300,350,400,开始用药后的时间，天,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,未发生SRE的患者比例（）,中位时间 天 P 值 唑来膦酸 4 mg NR .004 安慰剂 360,J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321,唑来膦酸显著降低骨并发症危险达41%,*Andersen-Gill多事件分析 #采用严格变量，根据既往是否发生过骨折进行分层的回归系数的Wald检验,降低风险,相关风险,有利于唑来膦酸,有利于安慰剂,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,.001,P 值,.59,41%,J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321,唑来膦酸显著降低平均复合BPI疼痛评分,较基线变化的平均值,2,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,自研究开始的时间，周,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,0,*,*,减轻骨痛,增加骨痛,*P .05.,J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321,唑来膦酸控制乳腺癌患者的癌性疼痛,P = NS,需要骨放疗的患者比例,P = NS,与基线相比 镇痛评分的变化平均值,患者。, 61%,J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321,结论,唑来膦酸显著减少东方（日本）乳腺癌骨转移女性患者骨相关事件的发生 唑来膦酸可显著缓解骨痛 唑来膦酸耐受性良好，安全性与安慰剂相似,J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321,唑来膦酸 4 mg 41% .001 (Kohno 2005),风险降低,口服氯曲膦酸 1,600 mg (Kristensen 1999) 31% (Paterson 1993) 17% (Tubiana-Hulin 2001) 8%,P 值,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,0.59,帕米膦酸 90 mg 23% .001 (Aredia protocols 18 & 19),0.77,依班膦酸 6 mg 18% .04 (Body 2003),0.82,依班膦酸 50 mg 14% .08 (Body 2004),0.86,0.69,0.83,0.92,.03,全部 21% .00001,荟萃分析显示唑来膦酸在乳腺癌的优越性,Pavlakis N, et al. Cochrane Database Rev, 2005 Syst;,与安慰剂相比结果,即使其他双膦酸盐治疗失败，换用Zol仍可获益,研究设计 接受氯膦酸盐或帕米膦酸治疗同时发生骨相关事件 (SRE)或出现骨转移进展的患者 接受唑来膦酸治疗： 4 mg/月，共3个月 研究终点：BPI评分； 生活质量；骨标记物 结果 疼痛显著改善 (P 0.001) 13 (41.9%) 例患者疼痛缓解 尿氨基末端肽水平与基线比较显著降低 (P = .028),Clemons M, et al. J Clin Oncol, 2006; 24: 4895-900,最严重疼痛评分,基线,第1周,第2周,第3周,第4周, 1.96*SE 1.00*SE 平均,6.5,5.5,4.5,3.5,2.5,1.5,5.5,5.0,4.5,4.0,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,基线,第1周,第2周,第3周,第4周, 1.96*SE 1.00*SE 平均,平均疼痛评分,经过8周的治疗，唑来膦酸显著降低剧烈疼痛和平均疼痛指数,Clemons M, et al. J Clin Oncol, 2006; 24: 4895-900,其他双膦酸盐治疗失败后， 换用唑来膦酸治疗显著减轻疼痛,其他双膦酸盐治疗失败后， 换用唑来膦酸减少报告的疼痛部位,Clemons M, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4895-4900.,3.4,3.0,2.6,2.2,1.8,1.4,1.0,0.6,报告的疼痛位点的数量,基线,4周,8周, 1.96*SE 1.00*SE 平均,换用唑来膦酸显著降低NTX水平,Clemons M, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4895-4900.,NTX=尿氨基末端肽,NTX水平变化（% ）,基线,第一周,第二周,第三周,第四周,第八周,-80,-60,-40,-20,0,20,40,国际专家组对双膦酸盐治疗失败患者的建议,在癌症进展期内，在使用口服双膦酸盐或者帕米膦酸二钠的情况下，患者仍然出现骨转移病灶的持续进展和疼痛时，应考虑改用第三代双膦酸盐，这有可能改善对于疼痛症状的控制。,M. Aapro，et al. Annals of Oncology 19: 420432, 2008,三代双膦酸盐适应症的比较,主要终点：减少或预防发生骨相关事件 (SREs) 的患者比例,Rosen LS, et al. Cancer J, 2001; 7: 377-87 Rosen LS, et al. Lung Cancer, 2001; 34(suppl 1): 67. Abstract Saad F.etal. Presented at the SUO meeting. Abstract,唑来膦酸治疗骨转移的临床研究结果,唑来膦酸显著降低多种肿瘤骨转移的SREs风险,RCC = Renal cell carcinoma; ZOL = Zoledronic acid. 1. Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-332; 2. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882; 3. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621; 4. Lipton A, et al. Cancer. 2003;98:962-969.,支持唑来膦酸,支持安慰剂,前列腺癌2,其他实体瘤3,肺癌3,肾细胞癌4,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,SRE的相对风险,乳腺癌1,三代双膦酸盐的适应征比较（国外）,欧洲批准= 全球批准=,Rosen LS,et al. Cancer J, 2001;7:377-87。Rosen LS,et al. Lung Cancer,2001;34(suppl 1):67.Abstract。Saad F et al. Presented at the SUO meeting. Abstract。J.J. Body,et al. Annals of Oncology 14:1399-1405,2003。Richard L. Theriault, et al. J Clin Oncol 17:846-854。G ABRIEL N. H ORTOBAGY et al. N Engl J Med 1996;335:1785-91。B Kristensen,et al. J Intern Med,Jul 1999,246(1):67-74。S Rotstein,et la. Eur J Cancer,Jan 1992;28A(4-5):890-3。,三代双膦酸盐的适应征比较（国内）,小 结,第三代双膦酸盐（唑来膦酸）是适应症最广的双膦酸盐，是目前唯一被批准用于各种肿瘤骨转移治疗的双膦酸盐,三代双膦酸盐的发展总 结,强效、低剂量、使用方便是双膦酸盐发展的趋势 双膦酸盐化学结构的不断演变使得其活性不断增强 双膦酸盐的使用方法越来越简便，充分解决口服药物的依从性问题 临床研究结果初步揭示了第三代双膦酸盐具有更强的临床疗效 预防骨相关事件更有效 其他双膦酸盐治疗失败时，换用唑来膦酸仍能缓解骨痛 唑来膦酸的适应症更加广泛，是目前唯一被批准用于各种肿瘤骨转移治疗的双膦酸盐,Extension data,既往使用其他双膦酸盐治疗 换用唑来膦酸的疗效,638例恶性肿瘤骨转移患者，其中乳腺癌