课件：非霍奇金淋巴瘤疾病与诊断.ppt

非霍奇金淋巴瘤 疾病与诊断,淋巴系统,淋巴系统以网状的淋巴管分布于人体，将淋巴液从组织引流至中央静脉。淋巴细胞是起源于胸腺和骨髓的造血干细胞，分布在淋巴结、血液和许多组织中。 淋巴细胞两种主要类型为T细胞和B细胞。 淋巴结中的网状细胞（组织细胞和巨噬细胞）从淋巴液中清除外来物质。,淋巴瘤,是一种起源于淋巴系统的恶性肿瘤，淋巴瘤可以发生在有淋巴细胞分布的任何部位。 组织学可见淋巴细胞和组织细胞的肿瘤性增生。 按肿瘤细胞特征，起病方式，结外受累，病程进展，分HD和NHL两大类,霍奇金病,主要发生于淋巴结 有规律沿着淋巴管道扩散 很少累及骨髓和其他结外器官 85-90%应用化放疗可治愈 尤其为I或II期,非霍奇金淋巴瘤,淋巴系统恶性增殖性疾病 分为B和T细胞,B细胞占80-85% 可起源于身体任何有淋巴细胞存在的部位 淋巴结 骨髓 脾 肝 胃肠道,NHL在常见肿瘤中分别占第9(男性),第10(女性) 发达国家：121510万 中国：1.6/ 10万 男性高于女性 每年发病率平均增加4,NHL流行病学,估计2000年NHL的发病率 (全世界范围),0,10,000,20,000,30,000,40,000,50,000,60,000,加勒比海,澳大利亚/新西兰,北非,西非,北欧,东南亚,东欧,南中亚,北美,NHL病因,环境- 化学制剂 感染 EB病毒: Burkitt 淋巴瘤, NK细胞淋巴瘤 HCV 病毒: B细胞特别免疫细胞淋巴瘤 HP: MALT淋巴瘤 免疫抑制:AIDS,RA,器官移植 输血:NHL 1.5-2.5倍,与感染因子和输血免疫抑制有关 化疗药物: NHL,临床表现,多种多样,决定于病变范围和程度 无痛性淋巴结肿大 肝脾肿大 其他结外部位:胃,皮肤,骨,乳腺 B症状:发热,盗汗,体重减轻,搔痒,临床表现,淋巴结肿大 早期：无痛性颈部淋巴结肿大 其他部位 黄豆大枣大,中等硬度,坚韧,均匀,丰满, 与皮肤无粘连 后期：变大 融合成块 1/5患者起病即有多部位淋巴结肿大,局部表现:,临床表现,纵隔 易发部位之一 X片:中,前纵隔分叶状阴影 上腔静脉气管,食管,膈神经受压 总发生率 20% 好发于T细胞淋巴瘤,尤其是T淋巴母细胞瘤,局部表现:,临床表现,肝与脾 较少见 少数以肝脾肿大为首发症状 发生于脾的预后较好 有肝受侵的预后不佳,局部表现:,临床表现,全身症状: 约10%患者最早出现发热,搔痒,盗汗和消瘦等症状 随病情的进展,全身症状可加重 发热 长期发热:周期性 持续性 持续发热,多汗和体重下降可能标志疾病进展,机体免疫功能的衰竭,因而预后不佳,全身表现:,临床表现,皮肤病变: 约13%-53%患者可有一系列非特异性皮肤表现: 丘疹,疱疹,剥脱性皮炎 晚期患者因免疫功能低下,皮肤感染常经久溃破,渗液,形成全身性皮肤增厚,脱屑,全身表现:,临床表现,贫血: 约10%-20%患者就诊时即有贫血 发生贫血的原因: 慢性失血 利用铁能力下降 红细胞寿命缩短 骨髓侵犯 脾功能亢进 叶酸下降,全身表现:,2399例NHL首发部位,部位 例数 % 部位 例数 % 表浅淋巴结 1449 60.4 小肠 102 0.8 鼻咽 142 5.9 大肠 25 1.0 扁桃体 170 7.1 肝 12 0.5 舌跟 6 0.3 脾 12 0.5 眼及眼睑 19 0.8 骨 68 2.8 上颌窦 20 0.8 皮肤 62 2.6 纵隔 127 5.3 神经系统 3 0.1 肺 13 0.5 腹膜后淋巴结 15 0.6 胃 58 2.4 肠系膜淋巴结 66 2.8,诊断,NHL可能 进行性淋巴结肿大 尤其在部位、硬度、活动度方面符合前述NHL特点时 淋巴结结核,慢性淋巴结炎正常治疗无效 淋巴结肿大伴发热进展性 不明原因的长期或周期性发热 检查 主要:淋巴结活检 其他：CT,MRI,B超,同位素,PET,鉴别诊断,慢性淋巴结炎 腹股沟淋巴结肿大，尤其是长期无变化的扁平淋巴结，多无重要意义 巨大淋巴增生（血管滤泡性Castleman病） 1）侵犯胸腔、纵隔、肺内、其他：颈、腹膜后、盆腔、腋窝 2）局限型，中心型。 假性淋巴瘤 常发生于淋巴结外，一般为反应性增生（炎性） 结核性淋结炎：肠结核、淋巴结质地不均匀，活动度差 Ca转移，很少为全身性淋巴结肿大 结节病：双侧肺门呈放射状 伴长期低热 全身各淋巴结均可肿大 临床上不易区别 靠皮肤试验，活检区别 传染性单核细胞增多症:依据血象异常，嗜异性凝集反应阳性可鉴别,NHL分类简史,1966年Rappaport形态学分类首次引入NHL -结节型或弥漫型 -淋巴细胞型或组织细胞型 70年代免疫学发展-出现不同分类 Kiel分类 (1974年) 工作分类(IWF)(1981年) 欧美淋巴瘤修正分类(REAL)(1994) WHO分类(2000年),NHL分类法(1974-1992),Kiel分类:在欧洲流行 1974,1988/1992 工作分类(IWF):在美国最普遍 国立癌症研究所(NCI)对 1200例NHL评估分类,淋巴细胞 淋巴浆细胞 中心细胞 原始细胞 原始中心细胞 滤泡型 滤泡和弥漫型 弥漫型,NHL的Kiel分类：B细胞,低度恶性,高度恶性,原始中心细胞 原始淋巴细胞 Burkitt型 曲核细胞型 免疫母细胞型,NHL的Kiel分类,优点: 描述多种生物学相关类型 存在问题: 未包括结外NHL 未识别NK细胞NHL 多种类型不能重复复制: T细胞NHL 原始中心细胞对免疫母细胞,NHL的IWF分类,低度恶性淋巴瘤 ： 原淋巴细胞 I 小淋巴细胞性或浆细胞样 A 曲核和非曲核状细胞 滤泡性，小裂细胞为主性 B 小无裂细胞 J 滤泡性，小裂,大细胞混合性 C Burkitt, 滤泡型 中度恶性淋巴瘤： 滤泡性，大细胞为主性 D 其他: 弥漫性，小裂细胞 (硬化) E 弥漫性，大小细胞混合性 F 复合性 硬化 覃样霉菌病 上皮样细胞成分 组织细胞 弥漫性，大细胞（裂/无裂/硬化）G 髓外浆细胞瘤 高度恶性淋巴瘤： 未分型 大细胞/免疫母细胞性 H 其他 浆细胞样 透明细胞, 多型性 上皮样细胞成分,工作分类法存在问题,大多数类型均为异质性 如恶性淋巴瘤、小淋巴细胞包括 BCLL小淋巴细胞淋巴瘤 淋巴浆细胞淋巴瘤 套状细胞淋巴瘤 边缘区B细胞淋巴瘤、结外结性 TCLL/PLL 周围T细胞淋巴瘤（未分型、部分病例）,工作分类法存在问题,无视免疫分型: 多数研究证实形态学可比较 T细胞较B细胞进展严重 预后分析所依据资料: 60-70年代诊治的患者,随治疗 治疗进展,临床结果出现极大变化 过去10-15年,研究进展,新型NHL被认识,占 所有NHL的21%,:新识别类型,套细胞NHL (6%) 边缘区B细胞NHL: 结外(MALT型) (7.6%) 结性 (1.8%) 脾边缘区NHL (1%) 纵隔大B细胞NHL (2.4%) 间变型大细胞NHL(2.4%),工作分类法存在问题,NHL理想分类,具备科学精确性 重复性 临床相关,修改欧美淋巴瘤（REAL）分类（Harris et al Blood 1994）,常用术语被保留，并应用可利用技术识别各类临床病理亚型 新的淋巴瘤分类范例以临床、形态学、免疫表型和基因型特征以明确各亚型生物特征 本分类并不基于假使的正常对应细胞进行分类，故一旦有新资料，可进行分类补充,慢淋/小淋巴细胞淋巴瘤CLL/SLL 结外边缘区淋巴瘤/ 粘膜相关MALT淋巴瘤 结内边缘区淋巴瘤 脾边缘区淋巴瘤 套细胞淋巴瘤MCL 淋巴浆细胞样淋巴瘤/ 华氏巨球蛋白血症WM 毛细胞白血病HCL 滤泡中心淋巴瘤FL I 度:小细胞 II 度:大小细胞混合性,NHL的REAL分类：B细胞,滤泡中心淋巴瘤FL III度:弥漫性,大细胞为主 弥漫大B细胞淋巴瘤DLBCL 浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤,前B淋巴母细胞细胞白血病 / 淋巴瘤 Burkitt 淋巴瘤 Burkitt 样淋巴瘤,惰性,侵袭性,高度侵袭性,REAL分类:现状,自制订以后，REAL分类已被世界各国引用 基于已出版资料，科学精确性不存在明显问题 经8个国家中9个机构所提供1378冽例资料，已证实REAL分类可重复性和与临床的相关性,REAL分类:重复性,较既往任何为高,达 85% 某些分类仅需形态学就可诊断 滤泡性,小淋巴细胞性 结外边缘区B细胞NHL(MALT) 某些分类需借助免疫组化技术帮助 套细胞,弥漫性大B细胞,T细胞 仅3种亚型重复性较低(-60%) 高度恶性B细胞Burkitt样,淋巴浆细胞样 边缘区B细胞(结节性),REAL分类:临床相关性,各亚型确实显示不同的临床特征(年龄,性别 分期)和肿瘤生物行为 对各亚型的预后较既往分类有更明确的预示 周围T细胞NHL(除间变型大细胞NHL)较 弥漫性大B细胞NHL进展凶险 (5年OS:25% vs 46%),REAL分类的进展,各亚型的新资料继续在积累，REAL分类也需不断补充及完善 WHO新分类提供了一个更适合方案： 世界世地50多个血液病理学家达成一国际性共识,NHL的WHO分类,实际上是现代REAL分类 包括白血病、MDS、MPD 在疾病定义中更强调疾病部位 同样细胞类型淋巴瘤在不同部位可行为不一： 间变型大细胞（皮肤对系统性） 边缘区B细胞（结外对淋巴结） 上述现象在实体瘤尤为突出如鳞状细胞癌 皮肤和肺无论临床和生物学均不相同,NHL的WHO分类,前( B 或 T ) 淋巴细胞NHL/白血病 成熟B细胞NHL 成熟T细胞和NK细胞NHL,NHL的WHO分类：B细胞,前B细胞肿瘤 滤泡性淋巴瘤 前B淋巴母细胞白血病 - I级，0-5个中心母细胞/高倍镜 /淋巴瘤 - II 级，6-15个中心母细胞/高倍镜 - III级，15个中心母细胞/高倍镜 成熟(外周)B-细胞肿瘤 3a. 15个中心母细胞， B细胞CLL/SLL 但中心细胞还存在 幼淋巴细胞性白血病PLL 3b. 来源于固有层的中心母细胞 淋巴浆细胞淋巴瘤LPL 而无残留中心细胞 浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤PCM/PCL - 变异型 毛细胞白血病HCL 皮肤滤泡中心 边缘区B-细胞淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 结外边缘区MALT型B细胞淋巴瘤 弥漫性大细胞淋巴瘤 淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤 - 纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤 （+/- 单核细胞样B细胞） - 血管内淋巴瘤 脾边缘区B细胞淋巴瘤 - 原发性渗出性淋巴瘤 Burrkitt淋巴瘤/白血病,NHL的WHO分类：T细胞,T细胞幼淋细胞白血病 T细胞大颗粒淋巴细胞白血病 侵袭性NK/T细胞NHL: 鼻和鼻型 覃样霉菌病/Sezary综合症 血管免疫母细胞性T细胞NHL 周围T细胞NHL 成人T细胞NHL/白血病 间变型大细胞NHL(原发系统性) 原发皮肤退行性大细胞NHL 皮下脂膜炎性T细胞NHL 肠病型小肠T细胞NHL 肝脾T细胞NHL,NHL的WHO分类:各亚型比例,国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究,24%,5%,6%,6%,6%,22%,31%,弥漫大B细胞(DLBCL)型 滤泡型 小淋巴细胞(CLL)型 套细胞型 周围T细胞 边缘区B细胞MALT 余下各亚型,WHO分类存在问题,临床特征 形态学 诊断 免疫组化和生物学标志 1）主要依据免疫组化生物学标志 2）临床资料不完整,影响分类,惰性淋巴瘤,B细胞CLL/小淋巴细胞NHL 淋巴浆细胞NHL 脾边缘区B细胞NHL 滤泡型NHL 套细胞NHL:本组中最具侵袭性,惰性淋巴瘤,常为老年患者 缓慢生长，偶尔时好时坏 就诊时往往为IIIIV，血和骨髓常累及 若不治疗，多年后患者死亡 增生缓慢但不能治愈，治疗虽可控制病情，但经常复发 治疗无法更改结局，故多采用观望,不常见局限性惰性淋巴瘤,结外边缘区B细胞NHL( MALT型 ) 原发性皮肤间变型大(T)细胞NHL(ALCL),不常见局限性惰性淋巴瘤,为低度恶性NHL 任何年龄 就诊时往往局限 许多患者似可治愈 意味者有一长期存活平台曲线 但晚期有复发可能 可达到缓解: MALT:抗HP治疗 ALCL:可自发缓解,侵袭性淋巴瘤,弥漫性大B细胞NHL 所有周围T细胞/NK细胞NHL(除了覃样霉菌病) T细胞LGL白血病,侵袭性淋巴瘤,任何年龄,常为成人 肿块快速生长 个期均匀发布,血/骨髓常不累及: 若累及则预后差,但若滤泡型累及的预后尚可 若不治疗，自然病程1-2年 高增生性,应用化疗放疗有治愈的可能,高度侵袭性淋巴瘤,淋巴母细胞NHL Burkitt NHL,高度侵袭性淋巴瘤,儿童青年 非常快速生长，需紧急抗肿瘤治疗 常为IIIIV期，骨髓常累及，也可CNS累及 若不治疗数周数月患者死亡 增生极快，对治疗反应良好： 标准治疗，疗效一般 非常强烈治疗，有治愈可能 必须给予CNS预防,NHL的Ann Arbor分期,I期 累及单一淋巴结区域 II期 累及位于横膈一侧的2个以上的淋巴结区域 III期 累及横膈两侧的淋巴结区域 IV期 1个或1个以上的结外器官受累 或侵犯孤立性结外器官伴远处淋巴结受累,The Non-Hodgkins Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer. 1982;49:2112.,病变限于一个淋巴结区( I )或淋巴系统以外的一个器官或部位的局部侵犯(IE) 病变侵犯二个或更多的淋巴结区(II) 一个结外器官或部位伴有一个以上的淋巴结区(II E).以上病变应限于横隔的同一侧.可注明受淋巴区的数目(如II3) 病变涉及横两侧的淋巴结区(III)或同时伴有结外器官或组织的局部侵犯(III E),或侵犯脾脏(IIIS),或两者均受侵犯(IIISE). 在淋巴结、脾脏、咽淋巴环之外，一个或多个结外器官弥漫性累及(IV)、伴有或不伴有淋结巴结肿大，如骨髓（M）、肺实质（L）、胸膜（P）、肝脏（H）、骨骼（O）、皮肤（D）等，分别以符号标明。,NHL的Ann Arbor分期,注：各期患者可再分为A组和B组，若有以下全身症状之一者属B组： 1）六个月不明原因的体重下降10 2）原因不明的发热（38C以上） 3）盗汗 根据解剖部位，淋巴区确定如下： 膈上：咽淋巴环、颈部、纵隔或肺门、锁骨下、腋下胸部、滑车上与臂部 膈下：脾脏、腹主动脉旁、骼部、腹股沟与股部、肠系膜、腋窝。,国际预后指数（IPI）,年龄（Age）60y 一般状况（Performance state)2-4 临床分期（Stage) III-IV 淋巴结外浸润（Extranodal Involvement）1 血清乳酸脱氢酶（LDH）水平 增高 若患者01 低危组（L） 2 低中危组（Li） 3 中高危组（Hi） 4 高危组（H）,所有患者,年龄调整国际预后指数（IPI）,一般状况（Performance state)2-4 临床分期（Stage) III-IV 血清LDH水平 增高 若患者 0 低危组（L） 1 低中危组（Li） 2 中高危组（Hi） 3 高危组（H）,60岁患者,其他预后指标,NHL：增殖浸润能力，分期LDH，肿瘤大小淋巴结肿大数目，结外病灶，BH受累 全身状况：B症状，全身一般状况。 治疗反应 耐受化疗能力,侵袭性NHL预后分组及其疗效关系,预后分组 CR(%) EFS(%) OS(%) 2年 5年 2年 5年 L 87 79 70 88 73 LI 67 66 50 66 51 HI 55 59 49 54 43 H 44 58 40 34 26 注：EFS:无事件生存率；OS：总生存率,治疗,放疗：辅助效应 化疗： 以蒽环类药物为核心的方案 核苷类似物：Fludarabin 免疫治疗:干扰素,单克隆抗体 移植治疗,病灶直径减少至少50， 并且无疾病进展至少维持28天 病灶直径减少至少25， 并且无疾病进展至少维持28天 病灶直径增大或减少不超过25，无新病灶出现 病灶直径增大超过50， 出现新病灶,部分缓解 PR,无残余病灶的证据至少维持28天，或残余病灶直径小于 1 x 1 cm,完全缓解 CR,R,疾病好转 MR,疾病稳定 SD,疾病进展 PD,疗效判断(治疗结束),疗效判断(长期观察),总生存(Overall Survival)OS 无事件生存(Event-free survival)EFS 从治疗开始到出现第一个与疾病相关事件:疾病进展,开始新治疗 无疾病生存(Disease-free survival)DFS 从治疗开始到出现第一个症状和体征 无进展存活(Progression-free survival)PFS 从治疗开始到出现第一个原有病灶的恶化 至治疗失败时间(Time to failure)TTF 至疾病进展时间(Time to progress)TTP 从疾病治疗开始到疾病进展或任何原因死亡,以淋巴结受侵为主的NHL综合治疗方案,低度恶性/惰性 I、 Ia期 淋巴区照射4050Gy4.55周 II、IIab期 全淋巴结照射3540Gy34周 COP或COPP 46周 COPP 46周干扰素治疗 肿块5cm 肿块5cm 加淋巴区照射40Gy/4-5周+ CHOP4-6周期 中度恶性/侵袭性 I、II期根治性放射治疗50-55Gy、5-6周+预防照射 45Gy/4-5周+CHOP4-6周期 III、IV期 CHOP或BACOP 4-6周期,肿块5cm 加淋巴区照射40Gy/4周 复发病例：第三代方案如RroMACE-CytaBOM 4-6周 高度恶性/高度侵袭性 各期均以化疗为主ProMACE-CytaBOM 4-6周 肿块5cm 加淋巴区照射40Gy/4周 加鞘内MTX注射或预防性及全脊髓照射,以淋巴结受侵为主的NHL综合治疗方案,惰性淋巴瘤的生存曲线: 斯坦福大学:19601996