课件：原发性免疫缺陷病 ppt课件.ppt

免 疫 缺 陷 病 Immunodeficiency,免疫的本质,识别自身，排除异己,抗 感 染,清除衰老、死亡和损伤细胞 维持自身稳定,识别、清除突变细胞 免疫监视功能,免疫系统的组成,免疫器官和组织 免疫细胞 免疫活性分子,免疫器官和组织 中枢免疫器官：骨髓和腺胸 T、B淋巴细胞分化成熟的场所 外周免疫器官：淋巴结、脾 成熟T、B淋巴细胞定居、免疫 应答的场所,免疫活性分子 细胞因子（由免疫细胞分泌） 膜蛋白分子（在免疫细胞表面） - 粘附分子 - 各种受体 - 其它表面标记 其它可溶性免疫分子（补体、免疫球蛋白等）,免疫反应,免疫细胞对抗原分子的识别、活化、发生效应的过程 免疫反应类型 特异性免疫反应：T和B淋巴细胞执行 T细胞：细胞免疫 B细胞：体液免疫 非特异性免疫反应：吞噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等执行（补体等参与）,免疫反应过程,抗原,第一阶段 抗原提呈 (APCTH),第二阶段 淋巴细胞增殖 (T、B),第三阶段 免疫效应,CTL、NK、ADCC、补体、PMN,第四阶段 淋巴细胞凋亡,宿主免疫反应,抗原提呈 淋巴细胞增殖 清除抗原 淋巴细胞凋亡 恢复正常,M,Pathogen,淋巴细胞凋亡,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,M,Pathogen,免疫反应总是伴有炎症反应 治疗临床疾病的目的： 保证适当的免疫反应，以清除抗原， 阻止过分的炎症反应,小儿免疫系统发育及特点,T淋巴细胞及细胞因子 B淋巴细胞及免疫球蛋白 单核/巨噬细胞 , 树突状细胞 (APC) 中性粒细胞 补体,小儿免疫系统发育及特点,T淋巴细胞及细胞因子 胸腺：是T细胞分化成熟的场所 胚胎第6周时，由第3、4 咽囊上皮细胞发育而来 出生时与体重之比最大，青春期后开始萎缩 T细胞 出生时数量已达成人水平，也已具有免疫应答能力 CD40L , CD28表达 ,辅助B细胞合成和转化Ig的能力受限 CD45RO+T细胞, CD45RA+T细胞(97%) IL-4 , IFN- Th2细胞功能较Th1细胞占优势 T细胞暂时性功能下降,与缺乏抗原刺激,记忆T细胞数量少有关,随着抗原的反复刺激,T细胞的功能逐渐增强,小儿免疫系统发育及特点,B淋巴细胞及免疫球蛋白 骨髓 B细胞成熟的场所 B细胞 足月新生儿B细胞数量略高于成人 Th细胞辅助不足，产生IgG的B细胞2岁时、产生IgA的 B细胞5岁时达成人水平 免疫球蛋白（Ig） 分为 IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类,小儿免疫系统发育及特点,IgG 唯一能通过胎盘的Ig 胎儿自身产生IgG的能力差 脐血IgG大于或等于母体水平；早产儿较低 来自母亲的IgG在6个月时消失， 3个月后自身合成的逐渐增多 出生后34个月最低，8-10岁接近成人水平 来自母体的IgG在生后数月内防止感染起着重要作用 IgG2在2岁内上升慢,易患荚膜细菌感染,14 12 10 8 6 4 2,g / L,0.6,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ms,Maternal IgG,Total IgG,Baby IgG,生后9月内血清IgG动态变化,小儿免疫系统发育及特点,IgM 不能通过胎盘 个体发育最早的免疫球蛋白 胚胎第12周即能合成，新生儿脐血IgM过高提示宫内感染 出生后34月为成人的50%，1岁时为75%，于68岁达成人水平 IgM是抗G-杆菌主要抗体，新生儿易患G-菌感染,小儿免疫系统发育及特点,IgA 不能通过胎盘 个体发育最迟,12岁达成人水平 分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用,新生儿期不能测出,IgD、IgE 不通过胎盘,含量极低，IgE与型变态反应有关,g / L,14 12 10 8 6 4 2,1.8-,0.6,4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrs,IgG,IgM,IgA,免疫球蛋白的个体发育,小儿免疫系统发育及特点,单核/巨噬细胞 , 树突状细胞 (APC) 由于缺乏补体、调理素和趋化因子的辅助，新生 儿APC细胞的抗原提呈功能较差,中性粒细胞 数目正常,但储存空虚,严重感染易发生中性粒细 胞减少 辅助因子缺乏,趋化、粘附吞噬、杀菌细胞功能 暂时性低下，易发生化脓性感染,补体系统 不能通过胎盘，胎儿期已合成 新生儿补体经典、旁路途径活性均低于成人,小儿免疫系统发育及特点,小结 出生时免疫细胞及其生物学功能 已发育成熟，新生儿时期暂时性 免疫功能低下主要是由于在宫内 未接触抗原之故。,小儿免疫系统发育及特点,定义: 由于免疫细胞或免疫分子缺陷而致免疫功能缺陷 基因突变: 原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency, PID) 环境因素相关: 继发性免疫缺陷病（Secondary immunodeficiency ，SID) 或 免疫功能低下（immunocompromise ） 获得性免疫缺陷综合征（Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS),免疫缺陷病,定义 由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免疫 细胞和免疫活性分子等发生缺陷，致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。 发病率 已发现有120种 总发病率不清，估计为1:10000 我国累计病例估计36万例,原发性免疫缺陷病概述,原发性免疫缺陷病-病因,病因不明，可能是多因素所致 遗传因素：基因突变或缺失 宫内因素：感染 风疹病毒 CMV,原发性免疫缺陷病-分类,命名原则 以往以发现疾病的人名或地名来命名 现在以分子遗传学基础或功能障碍的机制来命名 Bruton 病 X-连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA) Swiss 型 无丙种球蛋白血症 严重联合免疫缺陷病 （ Severe combined ID，SCID ) WAS 湿疹血小板减少伴免疫缺陷,1999年国际免疫协会分类,1特异性免疫缺陷病 联合免疫缺陷病 以抗体缺陷为主的免疫缺陷 细胞缺陷为主的免疫缺陷病 伴有其他特征的免疫缺陷病 免疫缺陷病合并其它先天性疾病 补体缺陷 吞噬功能缺陷,T细胞/B细胞联合缺陷,补体缺陷,吞噬细胞缺陷,2%,50%,20%,10%,18%,抗体缺陷,原发性免疫缺陷病的构成比:,T细胞缺陷,1.以抗体缺陷为主的免疫缺陷 X-连锁无丙种球蛋白血症（Bruton 病） 2.联合免疫缺陷病 严重联合免疫缺陷病（SCID） 3.伴其他典型表现的免疫缺陷病 湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WAS) 胸腺发育不全(DiGeorge综合征) 4.吞噬功能缺陷 慢性肉芽肿病(CGD),几种常见的免疫缺陷病,1.X连锁无丙种球蛋白血症 （XLA，Bruton 病） 以抗体缺陷为主的免疫缺陷 最早发现的PID，XL Xq21.3-22, Btk基因突变 Btk：Bruton酪氨酸激酶 前B细胞不能发育为成熟B细胞,几种常见的免疫缺陷病 抗体缺陷病,1.X连锁无丙种球蛋白血症（Bruton 病） 仅见于男孩，生后412个月开始出现感染症状 反复、严重的细菌感染，口服脊灰活疫苗可引起瘫痪 易发生过敏性和自身免疫性疾病 扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触及 外周血缺乏B细胞和Ig 成熟 B 细胞（CD19、CD20）缺如 血清总Ig2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低， 同族血凝素缺如 缺乏抗体应答，不能产生特异性抗体,抗体缺陷病,XLA病例，19岁,抗体缺陷病,2.选择性IgA缺乏症：最常见的PID 发病率 白种人：1/2231/1000 日本：1/18500 我国：19841990年SIgAD患病率0.24 常显/常隐遗传,男女都可发生 B细胞不能合成转换IgA,只缺乏血清IgA分泌型IgA 可无症状或患反复呼吸道感染、腹泻、吸收障碍 输全血、血液制品、IVIG出现过敏 50%伴自身免疫疾病和过敏性疾病 预后大多较好,联合免疫缺陷病,严重联合免疫缺陷病（SCID） AR/X连锁遗传 发病早，病情重，常于12岁内死亡 临床表现 频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染 易发生白色念珠菌、卡氏肺囊虫和CMV感染 可发生致死性疫苗病 处于GVH高危状态 全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小 实验室检查 外周血T、B细胞数量均显著降低 血清Ig水平低或缺如 几乎全无细胞免疫功能,伴其他典型表现的免疫缺陷病,1.湿疹血小板减少伴免疫缺陷 （WAS） X-连锁隐性遗传（Xp11.22) WASP基因突变 发病率：1/10万1/20万 临床表现 出血倾向 湿疹 感染 其他 实验室检查 B细胞数量增多，T细胞数量明显减少 IgM下降,同族血凝素低下,IgA和IgE升高,IgG正常或降低 缺乏皮肤迟发性超敏反应 血小板减少,体积小,WAS病例，男，10月，家族史阳性,2.胸腺发育不全(DiGeorge综合征) 多为散发，也可呈AD遗传 咽腭弓复合畸形 胸腺发育不全 低毒力、机会性病原体感染 易发生GVH 低钙血症：不易纠正的低钙抽搐 先天性心脏病 面部畸形 T细胞减少，增殖反应缺如或降低，Ig正常 胸片胸腺影消失,伴其他典型表现的免疫缺陷病,胸腺发育不全特殊面容,面部较长 球形鼻尖 颧骨扁平 腭裂 耳廓发育不全,慢性肉芽肿病(CGD) AR/XL，发病率1/25万 吞噬细胞还原型辅酶II (DAPDH)氧化酶缺 陷，不能杀灭被吞噬的病原体 临床表现：皮肤、消化道、泌尿道感染， 并在反复感染部位形成肉芽肿 淋巴结肿大、肉芽肿形成 硝基四唑氮蓝(NBT)还原试验：还原率1%,吞噬功能缺陷,补体缺陷： 大多为AR，少数AD，临床表现为发生化脓性细菌感染和自身免疫病 C3缺陷与抗体缺陷相似 C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性肾炎,补体缺陷,原发性免疫缺陷病-临床表现,共同临床表现 反复感染 自身免疫疾病 易患肿瘤,反复感染-是最常见的表现 特点: 反复 严重 持久 感染的部位： 呼吸道、胃肠道、皮肤、全身 以呼吸道最常见,原发性免疫缺陷病-临床表现,病原体 抗体缺陷G+菌化脓性感染 T细胞缺陷病毒、真菌、结核和沙门菌属 等细胞内病原体感染 补体成分缺陷奈瑟菌属 中性粒细胞功能缺陷金葡球菌 多重、机会感染多,原发性免疫缺陷病-临床表现,原发性免疫缺陷病-临床表现,感染的时间： T细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久发病, 抗体缺陷为主，因存母体抗体，612月后发病,感染的治疗： 抑菌剂无效，需杀菌剂、联合、长疗程才有效,原发性免疫缺陷病-临床表现,自身免疫性疾病 溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、I型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等,肿瘤 淋巴系统肿瘤(尤其B细胞淋巴瘤)最常见,病史 感染史 发病年龄 过去史：疫苗病 脐带脱落延迟 GVH 其他临床特征 家族史：家谱调查,体检和X线 皮肤 淋巴结、扁桃体、肝脾 毛细血管扩张 先天畸形 X线：胸腺,原发性免疫缺陷病-诊断,原发性免疫缺陷病的筛查,B细胞检测 血清Ig量测定* 总Ig 4g/L, IgG 2 g/L提示缺陷 抗体检测* 天然抗体：抗A、抗B血型抗体（IgM） ASO、嗜异凝集素： （ IgG ） 抗体反应（白喉/破伤风疫苗） B细胞计数（CD19、CD20）,原发性免疫缺陷病-筛查,T细胞检测 外周血淋巴细胞计数* 1.5X109/L提示T细胞减少 迟发皮肤超敏反应* 代表TH1细胞功能 应同时进行5种以上抗原皮试 T细胞及其亚群数量检测（CD3、CD4、CD8） T细胞功能检测,原发性免疫缺陷病-筛查,吞噬作用检测 外周血中性粒细胞计数 1.0X109/L,中性粒细胞减少症 硝基四唑氮蓝染料(NBT)还原试验 正常人刺激后90%，CGD1%,原发性免疫缺陷病-筛查,补体检测 血清C3含量测定 总补体溶血力(CH50)测定 原理：血清补体能通过经典途径溶解被抗体结合的绵羊红细胞 正常值：50100u/ml,原发性免疫缺陷病-筛查,一般治疗,原发性免疫缺陷病-治疗,预防和治疗感染 保护性隔离 预防用药 用杀菌剂,疗程和剂量大 心理学支持 鼓励正常的学习和生活 严重免疫缺陷、细胞免疫缺陷者禁用活疫苗 防止GVH 选择性IgA缺乏者禁忌输血和血制品,替代治疗,静脉注射丙种球蛋白(IVIG)：有低IgG血症 高效价免疫血清球蛋白(SIG) 用于严重感染及预防 血浆: 输注白细胞: 用于吞噬细胞缺陷伴严重感染 细胞因子：胸腺素、转移因子、IFN- 酶:,原发性免疫缺陷病-治疗,免疫重建 胎儿胸腺移植/胸腺上皮移植 骨髓移植 HLA-同型移植 HLA-半合子移植 无关配型移植 脐血干细胞移植 外周血干细胞移植 胎儿肝脏移植 基因治疗 (尚处于探索阶段),原发性免疫缺陷病-治疗,遗传咨询:检出致病基因携带者，给遗传学指导; 产前检查:对生育过性联遗传免疫缺陷病患儿再 次怀孕者;,原发性免疫缺陷病-预防,免疫缺陷病的最常见的临床表现是反复 慢性感染； 确诊免疫缺陷病必须进行免疫学检查； 原发性免疫缺陷病是单基因遗传病，治 疗原则是替代、干细胞移植和基因治疗 继发性免疫缺陷病是最常见的免疫缺陷 病, 去除病因后免疫功能即可恢复。,总 结,问与答,新生儿血清IgG水平,A明显低于正常成人 B较其母体高10%-15% C与正常成人相似 D未成熟儿高于成熟儿 E以上都不是,新生儿血清IgG水平,A明显低于正常成人 B较其母体高10%-15% C与正常成人相似 D未成熟儿高于成熟儿 E以上都不是,免疫球蛋白/抗体缺陷为主者，占整个原发性免疫缺陷病的,A80% B60% C50% D30% E10%,免疫球蛋白/抗体缺陷为主者，占整个原发性免疫缺陷病的,A80% B60% C50% D30% E10%,个体发育最快的免疫球蛋白是,AIgM BIgD CIgG DIgA EIgE,个体发育最快的免疫球蛋白是,AIgM BIgD CIgG DIgA EIgE,能通过胎盘的免疫球蛋白是,AIgM BIgD CIgG DIgA EIgE,能通过胎盘的免疫球蛋白是,AIgM BIgD CIgG DIgA EIgE,全部免疫活性细胞均来源于,A树突状细胞 B单核巨噬细胞 C骨殖多能干细胞 D胚胎多能干细胞 E淋巴干细胞,全部免疫活性细胞均来源于,A树突状细胞 B单核巨噬细胞 C骨殖多能干细胞 D胚胎多能干细胞 E淋巴干细胞,婴儿体内的母体IgG完全消失的时间是出生后,A15-29天 B30-59天 C60-89天 D90-120天 E121-150天,婴儿体内的母体IgG完全消失的时间是出生后,A15-29天 B30-59天 C60-89天 D90-120天 E121-150天,以下哪项关于新生儿T细胞功能的描述是错误的,A细胞毒性T细胞功能不足 B辅助B细胞的分化功能不足 C分泌细胞因子不足 D缺乏抗原刺激使T细胞功能不足 E TH2细胞功能不足,以下哪项关于新生儿T细胞功能的描述是错误的,A细胞毒性T细胞功能不足 B辅助B细胞的分化功能不足 C