课件：实验流行病学预防.ppt

experimental epidemiology,实验流行病学,流行病学的主要研究方法,流行病学方法,观察法 实验法 理论法,描述性研究,实验性研究,临床试验 现场实验 社区干预实验,产生假设,检验假设,验证假设,横断面调查 监测生 态学研究,病例对照研究 队列研究,理论流行病学研究,一 简史 二 实验流行病学的概念 三 实验流行病学研究的特点 四 实验流行病学研究的类型 五 实验流行病学的用途,第一节 概述,一 简 史,18世纪 经典的人群流行病学实验研究 James Lind vitC与坏血病 Golderger vitB与糙皮病,1919年 实验流行病学方法 英国Topley 动物群感染模型 英国的Wilson和 Greenwood 德国的Neufeld 美国的Webster,James Lind (1716-1794) VitC缺乏坏血病(1747) 开创了流行病学临床试验的先河,Goldberger 关于糙皮病的研究,Goldberger的人群实验主要分为两个方面：,诱发试验 用限制性膳食（低蛋白质）引起人体糙皮病 防治实验 用改良膳食（增加动物蛋白质）治愈和预防人体糙皮病,Goldberger的结论： 糙皮病可以通过适当的膳食来预防，而无需其他因素（如卫生状况）干预。 根据富裕人家膳食特征（富人很少患糙皮病）以及流行病学观察结果，提示食物因素为新鲜动物蛋白。 该实验研究中可能是鲜肉和牛奶起了保护作用，即它们提供了糙皮病预防因子。,Topley的动物实验,70天后 180只,15天后,44只,由150只减少到20只,1955年Francis进行的Salk疫苗现场试验是迄今规模最大的人群实验 1980年1983年Lanrence等在英国先后开展了给予叶酸和多种维生素或改善孕妇膳食，以降低神经管缺陷复现率（recurrence）的效果研究。 1979年前后中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验 苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验（quasi-experiment）,实验流行病学是按随机分配的原则，将研究对象分为两组或多组，分别接受不同的干预措施，随访观察一定的时间，比较两组人群的结局。从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。,二 实验流行病学概念,目标 人群,样本,实验组 （干预措施）,对照组 （对照措施）,结局+,结局,结局+,结局,随访观察,随机分组,实验流行病学研究原理示意图,研究方向,三 基 本 特点,前瞻 前瞻性研究 干预 施加一种或多种人为干预处理 随机 研究对象随机分配到比较组 对照 有平行的或可比的实验组和对照组,具备这四个基本特点的实验称为真实验（true experiment）,不设对照组或设对照组不能随机分组的实验称为 类实验（quasi-experiment）或半实验（semi-experiment）,临床试验（clinical trials) based-patients 现场实验 (field trials) based-population 社区实验 (community trials) based-community （community intervention program，CIP） （community-based public health trial） （lifestyle intervention trials）,四 研究类型,五 用途,预防措施的效果评价 评价某种新的药物、疗法或生物制剂的效果 验证疾病的病因 医疗保健措施的评价,第二节 研究设计与实施,明确研究目的 确定设计类型 确定实验现场 研究对象的选择 样本大小的确定 随机化分组 设立对照 盲法的应用,基本原则与步骤,一 实验现场的选择,人口相对稳定，并有足够的数量。 研究疾病在本地区发病率较高。 疫苗效果评价时，应选择近期内未发生该疾病流行的地区。 实验地区卫生医疗条件较好。 领导重视，有协作精神和条件。,二 实验对象的选择,对干预措施有效 研究对象的代表性好 预期结局事件发生率较高 容易随访的人群 干预措施对其有益或至少无害 依从性好、乐于接受并坚持试验,三 样本量的估计,（一）决定条件 干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率 第I型（）错误出现的概率 第II型（）错误出现的概率 单侧检验或双侧检验 研究对象分组数量,（二）样本量计算,1.非连续变量样本量计算：,p1：对照组发生率 p2：试验组发生率,：（p1+p2）/2 Z:为水平相应的标准正态差 Z：为1-水平相应的标准正态差 N：为计算所得一个组的样本大小,例如：假设对照组的发病率为40%，通过干预措施发病率下降到20%才有推广使用价值，规定水平为0.01，水平为5%，把握度（1-）为95%，本研究为双侧检验，问两组要观察多少人？,p1=40%，p2=20%，Z和Z可从表6-1 查出，双侧检验时Z为2.58，Z为1.64,=（0.4+0.2）/2=0.3 代入公式:,即每组需观察184例,2.连续变量样本量计算：,：为估计的标准差 d:为两组连续变量均值之差 Z、Z和N所示意义同上述计数资料的计算公式 以上公式适用于N30时,例如：假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低15mg/dl，已知从其他资料获得胆固醇方差为（25mg/dl）2 ，本设计为双侧检验，水平为0.05、为0.05，试计算各组样本数。,为25，d为15，从表62查得Z为1.96，Z为1.64，代入公式：,即每组需观察72例,查表法，首先计算,每组需样本大小为74例，与公式计算法接近,四 随机化分组,简单随机分组（simple randomization） 分层随机分组（stratified randomization） 整群随机分组（cluster randomization）,简单随机分组（simple randomization）,例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：,优点：简单易行，随时可用，不需要专门工具。 缺点：要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。 因此，研究对象数量大时，工作量大，有时难以做到。 但它是理解和实施其他随机分组方法的基础 。,分层随机分组（stratified randomization）,例如：根据实验研究要求， 将年龄分成3层，即04岁、59岁、1014岁； 性别分成2层，即男性、女性； 种族分成3层，即汉族、壮族、其他族。 共计分成18层，每层研究对象随机分成4组， 即甲乙乙甲、 乙甲乙甲、 甲乙甲乙、 乙甲甲乙等组。,优点:增加组间均衡性，提高实验效率 缺点:分组前需要有一个完整的研究对象名单 这一点上具有简单随机分组同样的缺点,整群随机分组（cluster randomization）,优点:实际工作中易为群众所接受， 抽样和调查比较方便，节约人力、物力， 因而多用于大规模调查。 缺点:抽样误差大，分析工作量大。,五 设立对照,原因： 不能预知的结局 霍桑效应（Hawthorne effect） 安慰剂效应（placebo effect） 潜在的未知因素的影响 方式： 安慰剂对照 自身对照 交叉对照,六 盲法的应用,单盲（single blind） 研究对象不知分组情况 双盲（double blind） 研究对象、研究者不知分组情况 三盲（triple blind） 研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况,（一）偏倚的防止,1排除（exclusions）,经过排除后，其结果可减少偏倚，但可能影响研究结果的外推（extrapolation of the result），被排除的研究对象愈多，结果推广的面愈小。,第三节 资料的整理与分析,2退出（withdrawal）,不合格（ineligibility） 不依从（noncompliance）,实验组成员不遵守干预规程，相当于退出（drop-out） 实验组，对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，相当于加入（drop-in）实验组。 研究对象不遵守实验规程的原因一般有以下几种： 实验或对照措施有副作用。 研究对象对实验不感兴趣。 研究对象的情况发生改变，如病情加重等。,1.意向性分析 是比较组十组和组十组。它反映了干预措施的效果。如干预措施确实有效，该种分析往往会低估其效果。 2.依从性分析 是比较组和组，而不计组和组。它只对实验依从的人进行分析，但由于剔出了不依从者，可能高估干预的效果。 3.接受干预措施分析 是比较组十组和组十组。它只对接受了实际干预措施者进行分析，但因为比较的对象非随机分组，可能存在偏倚。,随机对照干预结局分组 随即分组结果 A治疗 B治疗 实际依从情况 完成A治疗 未完成A治疗 完成B治疗 未完成B治疗 或改为B治疗 或改为A治疗 资料整理分组 ,失 访（loss to follow-up）,是指研究对象因迁移或与本病无关的其他疾病死亡等而造成失访。在流行病学实验中应尽量设法减少失访，一般要求失访率不超过10，在实验中出现失访时，尽量用电话、其他通讯或专门访视进行调查。 不合格、不依从、失访可引起原定的样本量不足、破坏原来的随机化分组，使研究工作效力降低。如不合格、不依从、失访在试验组和对照组分配不均衡，更会对研究结果的真实性产生影响，因随机化不仅决定试验人群的分配，也决定试验人群的数据分析。,（二）实验效果的主要评价指标,1.原则 用定性指标并尽可能用客观定量指标 测定方法有较高的真实性和可靠性 易于观察和测量，易为受试者所接受,（二）资料分析,1.描述性分析 2.推断性分析 3.临床和公共卫生意义分析,评价治疗措施效果主要指标,有效率（effective rate） 治愈率（cure rate） 病死率（case fatality rate） 生存率（survival rate） 绝对危险降低率（ARR） 相对危险降低率（RRR） 预防一例不良事件需治疗总例数（NNT=1/ARR）,绝对危险降低率（absolute risk reduction， ARR） 是试验组事件发生率与对照组发生率之间的绝对差值。该值越大，说明治疗产生的临床效果越大。 ARR=CER-ERR 相对危险降低率（relative risk reduction， RRR） 是绝对危险降低率占对照组事件发生率的比例。此值的大小表示试验组比对照组治疗后有关临床事件发生的 相对危险度下降的水平，通常RRR在2550或以上才有临床意义。 （RRR）=CER-ERRCER=ARRCER 需治疗人数（number needed to treat，NNT） 即避免发生 1例临床事件所需治疗的病人例数。NNT是治疗性试验效果的良好量化指标，有重要的临床价值及经济价值。 NNT=1/ARR,为观察干扰素治疗慢性乙肝的效果，进行了 一项随机对照试验。结果发现，在干扰素治疗的300例研究对象中，有105例HBeAg转阴，而常规治疗的300例中，仅有60例转阴。 1试验组事件的发生率（EER） EER=（事件发生例数试验组研究对象例数）100 =105300100=35 2对照组事件的发生率（CER） CER=（事件发生例数对照组研究对象例数）100 =60300100=20,3绝对危险降低率（ARR） ARR= CER-ERR=20-35=15 4相对危险降低率（RRR） RRR=CER-ERRCER=ARRCER =20-3520 =1520=75 5避免一例临床事件发生需要治疗的病例数（NNT） NNT=1ARR=115=7 该结果说明若应用干扰素治疗7此类例患者，能使1例患者HBeAg转阴。,评价预防措施效果主要指标,保护率 （protective rate，PR） 效果指数(index of effectiveness, IE) 抗体阳性率 抗体几何平均滴度（GMT）,保护率 （protective rate，PR）,n1、n2分别为对照组、实验组人数 P1、P2分别为对照组、实验组发病率 Q1=1- P1，Q2=1- P2,效果指数(index of effectiveness, IE),抗体阳性率,抗体几何平均滴度（GMT）,或,C：编码滴度为零时，血清稀释倍数之倒数。 M: 编码滴度之算术均数。,治疗措施效果的考核还可用病情轻重、病程长短及病后携带病原状态、后遗症发生率、复发率等指标评价 考核病因预防可用疾病发病率、感染率等指标评价,慢性非传染性疾病评价指标常用中间结局变量： 人群认知、态度、行为改变 行为危险因素变化，如控烟、合理膳食、体育运动、 高危人群的生活指标等 生存质量变化，包括生理机能、心理机能、社会机能、 疾病症状体征、对健康感受和满意程度等主要方面 干预投入、产出效果评价等,一、定义 临床试验又称治疗试验（therapeutic trial）,是以病人为研究对象，按随机分配的原则分组，通过比较干预组和对照组的结果，对某种药物或治疗方法的效果进行检验和评价的一种前瞻性研究。,第四节 临床试验,（clinic trial）,二、临床试验的基本特征,临床试验是一种特殊的前瞻性研究。 临床试验包括实施某项预先设计好的治疗或预防措施，即所谓“干预（intervention）”。 必须设立可与干预组比较的对照组。 临床试验不能强迫病人，而只能鼓励病人接受某项新的治疗而停用任何可能干扰其疗效观察的其他治疗。,二、主 要 用 途,治疗研究 诊断研究 筛检研究 预后研究 病因研究,三、基本类型,随机对照试验（randomized controlled trial，RCT） 交叉对照试验（cross control trial） 非随机同期对照试验(no-randomized controlled trial，NRCT ) 序贯试验（sequential trial） 历史性对照试验（historical control trial，HCT）,随机对照试验是采用随机分配的方法，将符合要求的研究对象分为试验组和对照组，然后接受相应的干预措施，在相同的条件下同步地进行研究并观察试验的效应，用观察的效应标准对试验结果进行科学的衡量和评价的一种设计方法。 优点：设计严谨，论证可靠，结论准确。 缺点：RCT因观察时间长、会使人员流失。安慰剂适用不当会有医德问题。少见病、病例数量太少的疾病不宜作RCT,随机对照试验,对照组,试验组,有效,无效,有效,无效,RCT设计框架,病例 总体,选取样本,随机分配,随访,随访,（盲法）,交叉对照设计试验,是RCT的一个特例，将研究对象随机分为两组，在第一阶段一组病人用新疗法，一组病人为对照组；第一阶段治疗结束后，两组对换治疗。这样每个病人兼作试验组成员和对照组成员。 优点:是两组的可比性最好，所需样本少，依从性好，不存在医德问题。 缺点：时间效应、滞留效应,对照组,试验组,有效,无效,有效,无效,交叉随机对照试验设计框架,病例总体选取 样本,随机分配,洗脱间期,盲法随访,洗脱间期,试验组,对照组,（交叉）,盲法随访,非随机对照试验,研究对象的分组是由研究者决定，或根据病人或家属是否愿意接受某种治疗而分组的临床试验为非随机化临床试验。 优点：方便、简单，容易被医生和病人接受，依从性较高。 缺点：由于两组研究对象不是随机分组，因此两组的基本特征和影响试验的主要因素可能不均衡，从而会导致研究结果的偏倚。,对照组,试验组,有效,无效,有效,无效,非随机对照试验设计框架,病例 总体,选取样本,匹配分配,随访,随访,序贯试验,按照研究对象进入试验的次序，每测定一个或一对研究对象后就进行一次统计分析，一旦到可以下结论时，就可立即终止试验。,优点: 陆续试验，及时分析，无效立即停止，有效及时 推广，节省样本30%-50%，计算简便 缺点：仅适用于病程短，见效快的疾病不适用慢性病； 不适用于大规模的临床试验；不适用比较多个 指标的试验。,历史性对照试验,是用新的治疗措施用于一组病人，将其结果与以往同类病人的治疗结果比较。 优点：这种研究由于新病例都能得到新疗法治疗，不 必另设对照组，省钱、省时间。 缺点：由于是非随机、非同期进行的临床试验，可比性 差，容易发生误差，论证强度差。,四、临床试验设计的基本原则,随机 对照 盲法,（一）临床依从性（clinical compliance） 指研究对象按照研究设计要求执行医嘱的程度。 1.衡量依从性方法 计数患者剩余的处方药量 药物水平测定方法 直接询问病人,五、注意问题,计数患者剩余的处方药量 药片计数（pill counting）是较常用的衡量依从性的办法，特别用于一些大规模的临床研究，在研究对象每次接受随访时，比较病人瓶中实际剩下的药片数和应该剩余的药片数（可以从处方和用药时间推算出），以衡量病人服药的依从性。,药物水平测定方法 是检测依从性的最基本方法，准确性高。可测定血或尿中药物浓度及代谢产物，。对不能直接测定原药物或代谢产物者，有时可加入某种便于检测的指示剂（如荧光素）。 用此种方法，必须了解所测药物在人体内的吸收和排泄规律，了解检测方法本身的灵敏度和特异度，及根据检测结果来确定依从性的标准。,根据药物疗效与剂量相关的剂量一效应曲线，当病人用药趋向稳定水平时，以达到治疗效应的血药浓度范围或以上水平者，定为对治疗依从性好的标准；临床无效的血药浓度水平，则为不依从者。,直接询问病人： 一般多采用面询结合问卷的方式，了解病人的依从性。通常问题如：您在试验中服药有困难吗？是否有遗漏或停服等。面询的优点为有利于促进医患关系，帮助研究人员发现问题，改进方法，常被用为其他衡量依从性方法的辅助手段，以及改善依从性的措施之一。,依从性记录,2.低依从性原因 主要有简单的遗忘，误解药物使用方法，不能耐受药物的副作用，讨厌服药或费用不足等。治疗时间长（如几个月）或治疗方案复杂对依从性也有较大的影响。,3.改善依从性措施 主要是使病人充分理解试验目的、要求及意义，使病人在理解的基础上给予合作。此外，在增强研究人员的责任感，改善服务态度和方法的基础上，还必须同时加强试验工作的管理，从客观上减少不依从的可能性。为了保证研究质量，不依从率应力争控制在10范围内。,（二）临床不一致性（clinical disagreement） 临床医生在工作中经常发生临床意见分歧即同一医生对同一病人连续几次检查结果，或者不同医生对同一病.人的检查结果不相符。 1.发生临床不一致性的环节 收集病史 体格检查 实验室检查结果的解释 诊断和治疗,2产生临床不一致性原因 被检查者生理、心理反应差异 检查者的经验不同 检查者感觉的生理变异 检查仪器、方法、试剂问题，检查环境中的干扰因素等,3.减少临床不一致性措施 创造良好的诊断环境 加强责任心，建立良好的医患关系 加强人员训练，熟练掌握操作技术 统一检查、诊断和治疗标准 复查病史，引用资料，避免主观臆断、先入为主 邀请专家和不了解病情的医生会诊，核实资料的准确性 用辅助检查技术 进行复查,4.临床不一致性描述：常用Kappa值 Kappa值是表示不同操作者对同一试验结果，或同一操作者不同时间判断同一批结果的一致性强度的指标，该值考虑了机遇因素对一致性的影响并加以校正，从而提高了判断的有效性。 kappa值取值范围为-11。,2名眼科医生对100张眼底图象的诊断结果,100（N）,42（c2）,58（c1）,合计,44（r2）,32（d）,12（c）,中重度视网膜病,56（r1）,10（b）,46（a）,轻或无视网膜病,乙医生,中或重度视网膜病,轻或无视网膜病,甲医生 合计,判断Kappa一致性的强度,最强,0.811.00,高度,0.610.80,中度,0.410.60,尚好,0.210.40,轻,00.20,弱,0,一致性强度,Kappa值,根据判断标准可知两者的检查结果具有中度一致性。,(三)安慰剂效应 （placebo effect） (四)向均数回归（regression to the mean） (五)干扰（co-intervention） 指试验组额外地接受了类似试验药物的某种有效制剂，从而人为地造成一种夸大疗效的假象。 (六)沾染（contamination） 指对照组额外地接受了试验组的药物，从而人为地造成一种夸大对照组疗效的现象。 (七)不良事件观察、记录与分析,第五节 现场试验和社区实验,一、定 义 是指研究者在严格控制的现场条件下，以自然人群为研究对象，针对疾病发生的病因采取的某种干预措施进行效果评价的试验。,二、目 的,评价预防措施效果 病因或危险因素评估 评价卫生服务措施质量 评价公共卫生策略,三、现场试验和社区实验的分期,解释性试验 早期进行的小规模研究，目的是证实某种干预措施的效果或形成某种原则，如有效最低干预强度。而对于干预措施在社区水平上控制疾病是否可行，则很少去考虑。 示范性试验 指初步证实了某种干预措施后所进行的更大规模的试验，目的是在现实的条件下，确定普遍应用的可行程序或模式，也称实用性研究，为广泛推广提供示范。,平行随机对照试验 群组随机对照试验 类实验 定义 因为受实际条件所限不能随机分组或不能设立平行的对照组 1.不专设对照组：自身前后对比或与他人结果对比 2.没有随机分组：对照组与实验组不是随机划分的,四、设计类型,社区试验研究结构示意图,四、设计和实施中应注意的问题,结局变量的确定 资料的收集 减少失访 避免组间“沾染”（串组） 注意控制混杂因素,国产血源性乙型肝炎疫苗接种后9年效果评价（中华预防医学杂志，1998；32（4）：205 ）。 （一）目的 采用随机、双盲、有安慰剂对照的试验方法，观察乙型肝炎疫苗接种后9年效果。 （二）对象 1986年4月，经筛检ALT（谷丙转氨酶）在正常范围，HBV3项指标（HBsAg、抗-HBs和抗-HBc）全阴性者180名，单项抗-HBs低水平（2.1