课件：第章抗精神病药药学制剂本科专业.ppt

第十八章 抗精神病药,本章目录,第一节 概述,第二节 抗精神病药,第三节 抗躁狂抑郁症药,精神失常(psychiatric disorders) 是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病，表现为情感、思维和行为异常,精神分裂症: 幻觉、妄想,躁狂症:心境高涨，思维奔逸和精神运动性兴奋,忧郁症:情绪低落、思维迟缓和运动抑制,焦虑症:广泛性焦虑症和发作性惊恐状态,第一节 概述,抗精神失常药,抗精神病药,抗躁狂药,抗抑郁药,抗焦虑药,吩噻嗪类 氯丙嗪 *,硫杂蒽类 泰尔登,丁酰苯类 氟哌啶醇,其它药 五氟利多,碳酸锂,米帕明 氟西汀,苯二氮卓类 丁螺环酮,常用抗精神失常药物,第二节 抗精神病药,精神分裂症 是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为特征的常见精神病。 分为两型：,型,型,阳性症状为主（幻觉、妄想）,阴性症状为主（情感淡漠，主动性缺乏）,第一节 抗精神病药,精神分裂症的病因学说,胆碱能神经,胆碱能神经,胆碱能神经,多巴胺能神经,多巴胺能神经,多巴胺能神经,精神病,正常状态,帕金森病,精神分裂症是由于中枢DA系统功能亢进所致,左旋多巴、促DA释放的苯丙胺可致/加重精神分 裂症 未治疗的型患者，脑内DA受体数目显著增加 目前高效价的抗精神病药均是DA受体拮抗剂,脑内DA系统功能亢进学说,精神分裂症发病机制假说,1.阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统多巴胺受体 2.阻断5-羟色胺受体,抗精神病作用机制,吩噻嗪类,二甲胺类 氯丙嗪,哌嗪类 奋乃静,哌啶类 硫利达嗪,抗精神病药,常用吩噻嗪类药的化学结构,氯丙嗪是这类药物的典型代表，也是目前应用最广的抗精神病药物，应用始于1952年，带来了精神分裂症临床治疗学的重大突破，带动了抗精神病药物的研究和发展，并取得了较大成就。,氯丙嗪 （chlorpromazine）,主要阻断脑内多巴胺受体是其抗精神病作用机理，也是长期应用产生不良反应的基础。,氯丙嗪 （chlorpromazine）,已证实脑内存在5种DA 亚型受体（D1、D2、D3、D4、D5） D1样受体（D1like receptors）D1、D5亚型 D2样受体（D2like receptors）D2、D3、D4亚型 尸检结果发现精神分裂症患者脑内D4 亚型受体上调高达600%，表明D2样受体与精神分裂症的发生和发展密切相关,脑内DA受体及其亚型,DA受体（D2D1）：抗精神病,M-受体：抗胆碱作用（口干、便秘、排尿困难等）,氯丙嗪阻断的受体种类,氯丙嗪药理作用,抗精神病作用（神经安定作用）,对中枢神经系统有较强的抑制作用，称为神经安定作用,精神分裂患者服用后能迅速控制兴奋躁动症状，连续应用使之恢复理智，情绪安定、生活自理,机理：主要通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2样受体而发挥抗精神病作用,由于同时阻断黑质纹状体中的DA受体， 常不同程度引起锥体外系的副作用,氯丙嗪药理作用,镇吐作用,作用强，小剂量即可抑制去水吗啡引起的呕吐。但不能对抗前庭刺激引起的呕吐,机理：小剂量阻断延脑催吐化学感受区D2受体 大剂量则直接抑制呕吐中枢,氯丙嗪药理作用,对体温调节的作用,抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，机体随环境温度变化而升降,降温特点：不但降低发热者体温，还能降低正常人体温（注意与解热镇痛药比较）,氯丙嗪药理作用,阻断M-受体：作用较弱（口干、便秘、排尿困难等副作用）,氯丙嗪药理作用,氯丙嗪阻断结节漏斗系统的D2亚型受体，,氯丙嗪药理作用,巨人症治疗,口服吸收不规则，受多因素影响,吸收,90与血浆蛋白结合，高亲脂性 易透过血脑屏障，脑内药物浓度高,分布,肝脏代谢，,代谢,主要肾脏排泄，排泄缓慢，停药后数周仍可检测到其代谢产物,排泄,氯丙嗪体内过程,治疗精神分裂症 呕吐和顽固性呃逆 低温麻醉与人工冬眠,氯丙嗪临床应用,治疗精神分裂症,对急性患者效果显著，对慢性疗效差,对精神分裂症主要用于型，对 型疗效差甚至加重病情,不能根治，需长期用药甚至终生治疗,氯丙嗪临床应用,呕吐和顽固性呃逆,多种药物（强心苷、吗啡、四环素等） 疾病（尿毒症、恶性肿瘤）,氯丙嗪临床应用,有效,无效，抗组胺药治疗,低温麻醉与人工冬眠,严重创伤、感染性休克、高热惊厥,冬眠合剂,异丙嗪,哌替啶,氯丙嗪,氯丙嗪临床应用,氯丙嗪不良反应,常见不良反应,中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、乏力等； M受体阻断症状：视力模糊、口干、无汗、 便秘、眼压升高等； 受体阻断症状：鼻塞、血压下降、直立 性低血压及反射性心动过速等； 局部刺激性。,氯丙嗪不良反应,急性肌张力障碍,帕金森综合征,静坐不能,苯海索治疗 (安坦),锥体外系反应,震颤、运动障碍、静坐不能、流涎,氯丙嗪不良反应,病因： DA受体数目、敏感性 突触前膜DA释放 ,氯氮平治疗,不自主的刻板运动,氯丙嗪不良反应,常见皮疹、皮炎、光敏性皮炎，少数患者出现肝损害、黄疸、粒细胞减少，溶血性贫血及再障等，应立即停药，对症处理,过敏反应,氯丙嗪不良反应,急性中毒反应,洗胃、对症处理,昏睡、血压下降至休克，心肌损害。昏迷至死。,氯丙嗪不良反应,奋乃静(perpheenazine)：作用缓和，具有镇静作用，心血管、肝脏及造血系统副作用比氯丙嗪轻 三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟奋乃静（fluphenazine)：二者镇静作用弱，具有明显抗幻觉妄想作用，适用于偏执型和慢性精分症 硫利达嗪（thioridazine,甲硫达嗪）：镇静作用明显，锥体外系副作用小，老年人易耐受，作用缓和等优点,其他吩噻嗪类药物,吩噻嗪类抗精神病药作用比较,泰尔登（tardan）：结构与三环类抗抑郁药类似，有较弱的抗抑郁作用。 适用于带有强迫状态或焦虑、抑郁情绪的精神分裂症患者、焦虑性神经官能症以及更年期抑郁症。 抗肾上腺素与抗胆碱作用弱，不良反应较轻，锥体外系症状较少。,硫杂蒽类,氟哌噻吨（flupenthixol）：抗精神病作用与氯丙嗪相似，但具有特殊的激动作用，禁用于躁狂症患者，也可用于治疗抑郁症或伴焦虑的抑郁症。 镇静作用弱，但锥体外系反应常见。,硫杂蒽类,氟哌啶醇（haloperidol）：可显著控制各种精神运动兴奋的作用，同时对慢性症状有较好疗效。 锥体外系副作用发生率高、程度严重。,丁酰苯类,氟哌利多（droperidol）：作用时间短，主要用于增强镇痛药的作用。 与芬太尼配合使用，使患者处于一种特殊的麻醉状态：痛觉消失、精神恍惚、对环境淡漠，称为神经阻滞镇痛术。 应用：小的手术。,丁酰苯类,匹莫齐特（pimozide）：用于治疗精神分裂症、躁狂症和秽语综合征。 镇静、降压、抗胆碱等副作用较弱，锥体外系反应强。,丁酰苯类,五氟利多（penfluridol）：口服长效抗精神分裂症药物。一次用药疗效可维持一周。 舒必利（sulpiride）：有“药物电休克”之称。,其他抗精神病药物,苯二氮卓类广谱抗精神病药（SDA）,特异性阻断中脑皮质，中脑边缘系统的5-HT、D4亚型受体。,几无锥体外系反应不良反应,不良反应：粒细胞缺乏 检测血象,其他抗精神病药物,2019/8/23,44,可编辑,利培酮（risperidone）：对5-HT受体和D2亚型受体均有阻断作用。 适于治疗首发急性病人和慢性病人。 对精神分裂症病人的认知功能障碍和继发性抑郁亦具治疗作用。 锥体外系反应轻，抗胆碱及镇静作用弱。,其他抗精神病药物,第二节 抗躁狂抑郁症药,抗抑郁药 抗躁狂药,其他抗精神病药物,抑郁症、心境障碍与双相情感障碍的关系,可能病因：与脑内单胺类功能失调有关,凡能提高中枢5-HT功能，降低NA功能抗躁狂症 凡能提高中枢5-HT功能，提高NA功能抗抑郁症,药物治疗学基础,抗癫痫药：卡马西平、丙戊酸盐,碳酸锂（lithium carbonate）,抗躁狂药,不是简单的抗躁狂，有调整情绪稳定作用，防止双相情感障碍的复发,治疗躁狂发作时，不会导致情感的逆转，即转向抑郁，至今仍是双相情感障碍躁狂发作和预防复发的首选药物,心境稳定剂 mood stabilizer,History,1949年，Cade发现锂的镇静作用，首先应用于躁狂病人,1960s年代，有了血锂浓度的测定后，其价值重新得到肯定,至今仍是双相情感障碍躁狂发作和预防复发的首选药物,1817年发现。原先用于治疗痛风,碳酸锂（lithium carbonate）,药理作用,锂离子发挥药理作用，对躁狂症疗效显著,可能机制： 治疗浓度抑制去极化和 Ca2+依赖的NE和DA从 神经末梢释放，而不影响或促进5-HT的释放； 2. 摄取突触间隙中儿茶酚胺，并增加其灭活； 3. 抑制腺苷酸环化酶和磷脂酶C所介导的反应； 4. 影响Na+、Ca2+、Mg2+的分布，影响葡萄糖的代谢。,碳酸锂（lithium carbonate）,体内过程,口服吸收快而完全,脑、甲状腺、骨组织浓度高。,无代谢变化,肾脏排泄，在近曲小管与钠竞争重吸收，增加钠盐可促锂排出,吸收,分布,代谢,排泄,碳酸锂（lithium carbonate）,临床应用,治疗躁狂症,精神分裂症的躁狂兴奋,碳酸锂（lithium carbonate）,不良反应,抗甲状腺作用：甲低（体重增加）、甲状腺肿,锂盐中毒,胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻等与锂盐刺 激粘膜有关,抗ADH作用：口渴多尿,碳酸锂（lithium carbonate）,锂盐中毒,抢救措施,立即停药，洗胃导泻 补生理盐水，促锂盐排出 必要时血透,癫痫发作、昏迷、意识障碍，甚至死亡,碳酸锂（lithium carbonate）,每日进行血锂浓度监测，并调整剂量,用药期间保持钠的摄入量，避免使用排钠利尿剂,安全范围：0.8-1.2mmol/L（治疗浓度） 1.5mmol/L 出现中毒 2.0mmol/L 严重中毒,锂盐中毒预防,1950s年代末始应用，此前，主要电抽搐治疗抑郁症,1960s80年代末，主要应用三环类抗抑郁药（TCAs）,1970s年代出现四环类抗抑郁药,1990s年代选择性5-HT再摄取抑制药（SSRIs）,History,抗抑郁药,非选择性单胺再摄取抑制药三环类,NA再摄取抑制药,5-HT再摄取抑制药,丙米嗪（imipramine，米帕明 ）,多塞平（ doxepin）阿米替林（amitriptyline）,地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）,氟西汀（amitriptyline，百忧解）,抗抑郁药,三环类抗抑郁药,三环类抗抑郁药,CH2CH2CH2N,R2,N,R1,米帕明 R1=CH3 R2=H,地昔帕明 R1=H R2=H,CHCH2CH2N,CH3,阿米替林,中枢神经系统,抗抑郁作用,植物神经系统,心血管系统,阻断M受体：视力模糊、口干、便秘,低血压、奎尼丁样作用、心律失常（抑制心肌NA再摄取）,丙米嗪药理作用,对正常人：安静、嗜睡、血压稍降等； 对抑郁症患者：连续服药后，精神振奋。 机制：阻断NE、5-HT在神经末梢的再摄取，使 突触间隙的递质浓度增高，促进突触传递功能。,丙米嗪对中枢神经系统的作用,口服吸收好，个体差异大 广泛分布于全身各组织 肝代谢，可转化为地昔帕明，半衰期长 羟化后与葡萄糖醛酸结合自尿排泄,吸收,分布,代谢,排泄,丙米嗪 体内过程,治疗各种原因引起的抑郁症 内源性、更年期抑郁症效果较好,遗尿症,焦虑和恐怖症 可能与5-HT受体有关,丙米嗪 临床应用,TCAs阻断不同的受体可能的不良反应,M受体阻断：口干、便秘、眼压升高、 排尿困难、认知功能受损 1受体阻断：体位性低血压、头昏、嗜睡 2受体阻断：对抗可乐定的降压作用 H1受体阻断：镇静、体重增加,常见阿托品样作用：口干扩瞳视力模糊、便秘； 乏力、肌肉震颤 体位性低血压 心脏损害:心悸、心律失常、血压下降、T波低平 中枢神经系统：从抑制转为躁狂状态 其他：皮疹、粒细胞缺乏、黄疸等,禁用：前列腺肥大、青光眼患者（易致尿潴留、眼压升高）,丙米嗪不良反应,增强中枢抑制药的作用 对抗可乐定，胍乙啶的降压作用 与苯海索或抗精神病药合用时，会加强抗胆碱效应 与单胺氧化酶抑制药合用，NA增高致血压升高等不良反应,药物相互作用,地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）,强效选择性NA摄取抑制药,轻中度抑郁症，脑内NA缺乏为主的抑郁症,NA再摄取抑制药,氟西汀（amitriptyline，百忧解）,全球处方量最大的抗抑郁药,选择性5-HT再摄取抑制药,不良反应少而轻，较安全，抗抑郁效果与TCAs相仿或略优,禁与MAOI合用，引起5-HT综合征。,氟西汀（amitriptyline，百忧解）,焦虑是多种精神病的常见症状，焦虑症则是一种急性发作的神经症，并伴有自主神经紊乱。常见的药物有苯二氮卓类和三环类抗抑郁药等。,抗焦虑药,丁螺环酮（buspirone） 选择性5HT1A受体的部分激动药，但不直接影响GABAA受体，不良反应少。,抗焦虑药,抗精神失常药物的分类及其代表药物。 氯丙嗪的药理作用和不良反应。 丙咪嗪的药理作用是什么？,思考题,第一节 中枢神经系统结构与功能,神经元是CNS的基本结构和功能单位。 神经元最主要的功能是传递信息，包括生物电和化学信息。 典型的神经元由树突、胞体和轴索三个部分组成。,一、神经元,神经胶质细胞按形态可分为星状胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞。 胶质细胞的功能 主要功能是支持作用、绝缘作用和维持神经组织内环境稳定 还具有引导神经元走向、参与递质的灭活过程及修复过程的作用。,二、神经胶质细胞,神经元参与神经调节活动往往都是通过不同神经元组成的各种神经环路进行的。 神经环路中能进行信息传递作用的部位是突触。 聚合和辐散。,三、神经环路,由突触前组分、突触后组分和突触间隙等基本结构构成。 信息在突触中的传递 突触间隙递质的消