课件：免疫性疾病与骨质疏松症.ppt

1878年，Anton Weichselbaum 首次描述关节炎患者存在的骨质破坏表现,Arthritis Res Ther 2003, 5:239-245 (DOI 10.1186/ar990),2000年， Arron等首次提出骨免疫学的概念,2000年，Arron 等首次提出骨免疫学(osteoimmunology)的概念，描述了骨骼系统与免疫系统细胞之间的相互作用，免疫失调可导致骨代谢异常。,Arron JR,Choi Y. Bone versus immune system.Nature,2000;408(6812):535-536,时至今日，免疫性疾病与骨质流失的研究 已有135年的历史,Int Arch Allergy Immunol 2013;160:114125,1878年,2013年,今天的内容,免疫性疾病与骨质疏松症的流行及危害 免疫性疾病患者骨质流失的机制 免疫性疾病患者骨质流失的危险因素 免疫性疾病骨质疏松的临床表现和诊断 免疫性疾病骨质疏松的临床管理,骨质疏松症,骨质疏松症（Osteoporosis, OP）是一种以骨量低下，骨微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病（世界卫生组织，WHO）。,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南(2011 年),骨质疏松症的分类,原发性骨质疏松症： 绝经后骨质疏松症（型） 老年骨质疏松症（型） 特发性骨质疏松（包括青少年型）三类 继发性骨质疏松症： 指由任何影响骨代谢的疾病和/或药物导致的骨质疏松,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南(2011 年),免疫性疾病患者是继发性骨质疏松高发人群,Caspian J Intern Med 2012; 3(3): 445-446 J Rheumatol, 2009, 36:1646-52. Scand J Rheumatol 2006;35:384387 Ther Adv Musculoskel Dis (2012) 4(4) 287292,常见风湿病患者骨质疏松发生率,RA：类风湿性关节炎 SLE：系统性红斑狼疮 SS：系统性硬化 AS：强直性脊柱炎,患者比例,类风湿性关节炎患者骨质流失的常见部位,一项人群数据研究比较类风湿患者与健康人群骨质流失的部位,Arthritis Research & Therapy 2010, 12: R154.,强直性脊柱炎患者骨质流失的常见部位,健康对照组相比，AS组各部位骨密度均降低,注：与对照组比较，*P0.05，*P0.001,路平，阎小萍 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志. 2012（5）:1,-0.941.56*,骨密度值（g/cm2 , xs),1.151.24,-0.371.16*,1.021.56,-0.891.19*,1.580.18,-0.331.48*,2.320.12,腰椎,股骨颈,三角区,股骨粗隆,1,2,0,8,OR: 7; 600%,OR: 1.51; 51%,风险比,类风湿性关节炎,系统性红斑狼疮,强制性脊柱炎,OR: 6; 500%,风险增加,风险降低,免疫性疾病患者骨折风险增加50-600%,风险增加,Arthritis Research & Therapy 2010, 12: R154. Curr Rheumatol Rep (2012) 14: 224-230.,人群数据研究显示，与健康人群相比，风湿病患者骨折风险显著增加,新加坡的一项回顾性研究显示，280例60岁以上患者髋部骨折发生后1年内,Wong MK, et al. Ann Acad Med Singapore, 2002,31(1):3-7.,轮椅24%,卧床,9%,独立行走 28%,需帮助下行走39%,椎体骨折在骨质疏松性骨折中最为多见 由于缺乏骨折的常见症状很容易造成误诊和漏诊 髋部骨折因其致残致死率高，后果最为严重 如果骨折后未采取抗骨质疏松药物治疗则还会有20的患者在1年内再次发生骨折,崔彦红,译. 国外医学卫生学分册, 1999, 22(1): 32.,骨质疏松性骨折的危害严重,骨折数量与生活质量的关系,欧洲五维生活质量量表,0.79,0.74,0.68,0.58,GLOW研究：10个国家17个研究中心共57141例绝经后妇女，采用欧洲五维生活质量量表评价骨折对妇女生活质量的影响。,Mayo Clin Proc. 2010, 85(9):806-813.,骨折进一步恶化患者的生活质量,诺丁汉的一项研究显示： 1534例发生过骨折的女性，在之后的6年内再次发生骨折的发病率,Elliott CA, et al.Current Research in Osteoporosis and Bone Mineral Measurement: 1990 (Ed EFJ Ring), British Institute of Radiology (BIR), London: 61,骨质疏松骨折患者二次骨折的危险增加,今天的内容,免疫性疾病与骨质疏松症的流行及危害 免疫性疾病患者骨质流失的机制 免疫性疾病患者骨质流失的危险因素 免疫性疾病骨质疏松的临床表现和诊断 免疫性疾病骨质疏松的临床管理,Shun-ichi Harada,et al.Nature,2003,423:349-355,骨吸收和骨形成的平衡及其影响因素,破骨细胞活化的主要机制是 骨保护素系统平衡失调,风湿病本身及糖皮质激素导致OPG/OPGL平衡失调的机制,风湿病患者或使用糖皮质激素后会抑制OPG并刺激OPGL，从而导致破骨细胞活性增加，骨质流失增加。,Giustina A, et al. Front Horm Res. Basel, Karger, 2002, vol 30, pp 107-120.,破骨细胞与免疫细胞存在共同的细胞起源,International Journal of Medical Sciences 2012; 9(9):825-832. doi: 10.7150/ijms.5180,从骨免疫学的角度理解炎症与骨质疏松,Arron JR,Choi Y. Bone versus immune system.Nature,2000;408(6812):535-536,炎症过程中，活化的T细胞过度表达RANKL蛋白，刺激破骨细胞分化、激活和存活，从而导致骨吸收增加； 骨保护素（OPG）可与RANKL结合，从而抑制RANKL的作用。,今天的内容,免疫性疾病与骨质疏松症的流行及危害 免疫性疾病患者骨质流失的机制 免疫性疾病患者骨质流失的危险因素 免疫性疾病骨质疏松的临床表现和诊断 免疫性疾病骨质疏松的临床管理,骨质疏松及骨折的危险因素,免疫性疾病患者骨质疏松及骨折 的危险因素评估：,基本的骨折危险因素：如年龄、低体重指数、性别、钙与维生素D缺乏、 生活方式等 风湿病相关的危险因素：炎症、活动受限、高剂量糖皮质激素、维生素D缺乏（SLE患者）、脊柱僵硬（AS患者）,Curr Rheumatol Rep (2012)14:224-230.,Copyright 2006 American Society for Clinical Investigation,Ross, F. P. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1140-1149。 Ann Rheum Dis, 2010,69: 1415-9.,炎症活动是骨折风险升高的重要危险因素,前列腺素类，多种激素，细胞因子，白介素类和维生素D,破骨细胞,基质细胞/成骨细胞,细胞因子、激素、类固醇和前列腺素 在破骨细胞形成过程中的作用,糖皮质激素常用于免疫性疾病的治疗,美国健康管理组织（HMO）数据库，3031例使用相当于强的松5mg以上糖皮质激素剂量至少90天的患者。,Feldstein AC, et al. Osteoporos Int, 2005, 16:2168-74.,COPD：慢性阻塞性肺病 RA： 类风湿性关节炎 IBD： 炎性肠病 SLE： 系统性红斑狼疮 MS： 多发性硬化病,骨质疏松是糖皮质激素治疗的最常见并发症,Ann Rheum Dis. 2002 Jan;61(1):32-6.,骨质疏松是接受糖皮质激素治疗后最常见的一个并发症，可达26%。,26%,13%,10%,19%,20%,26%,2%,发生率 %,Clin Rheumatol (2003) 22: 213217,风湿病本身和接受糖皮质激素都可引起骨质的流失。该研究中，风湿病患者的腰椎L2-4的BMD显著低于对照组的患者。而同时接受糖皮质激素治疗的BMD则进一步下降。,免疫性疾病及糖皮质激素是 骨质流失的主要危险因素,BMD（g/cm2）,2019/8/23,25,可编辑,钙缺乏是类风湿关节炎患者 发生骨质疏松及骨折的重要危险因素,血清钙（mmol/L）,*P0.001 vs 健康人群 *P0.01 vs 所有RA患者和健康人群,D. L. SCOTT, et al. Antnals of the Rheumatic Diseases, 1981, 40, 580-583,394例RA患者，4490例健康对照人群，2609例综合性医院住院患者中的评价血清钙水平的差异，结果RA患者的血清钙水平显著低于健康人（P0.001），在风湿病专科医院住院的RA患者，其血清钙更低（P0.01 vs 其他组）。,今天的内容,免疫性疾病与骨质疏松症的流行及危害 免疫性疾病患者骨质流失的机制 免疫性疾病患者骨质流失的危险因素 免疫性疾病骨质疏松的临床表现和诊断 免疫性疾病骨质疏松的临床管理,风湿病患者骨质疏松症的临床表现,视骨质疏松程度而表现不同： 症状隐匿，多数X片检查时才发现并发骨质疏松症。部分患者诉腰背酸痛、乏力、肢体抽搐或活动困难，严重者有骨骼疼痛、轻微损伤即可导致骨折 主要体征与原发性骨质疏松类似： 身高缩短、严重者脊柱后凸、驼背或胸廓畸形 合并风湿病的临床表现,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿). 中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编. 2006年5月.,风湿病患者的骨健康临床检查,生化检查,间接指标：血PTH 1.25(OH)D3 降钙素 骨形成指标：PICP（I型胶原羟基端延长肽） PINP（I型原胶原氨基端延长肽） BALP（骨碱磷酸酶） BGP（血清骨钙素）等 骨吸收指标：HOP（尿羟脯氨酸） PYD，DPYD（I型胶原吡啶交联物） NTx（ N-端肽） CTx （C-端肽I型胶原） TRAP（抗酒石、酸性磷酸梅） 空腹尿钙/肌酐比值等,骨密度测量,单光子骨密度仪，双光子骨密度仪，CT定量骨密度检查（QCT） 定量超声（QUS），双能量X线骨密度吸收仪：DEXA,类风湿关节炎患者骨吸收标志物显著升高,骨吸收标志物：吡啶诺林（Pyr），脱氧吡啶诺林（D-pyr），N-端肽（NTx），单位nmol/mmol； C-端肽I型胶原（CTx） ，单位ug/mmol 与健康对照组比较，非活动期AS患者血清骨吸收标志物显著升高，差异有显著学意义。,Rheumatology 2000;39;742-744,与健康对照组相比，RA患者体内骨吸收标志物显著升高,强直性脊柱炎患者骨形成标志物-骨保护素血清水平显著下降,The Journal of Rheunatology 2004, 31:11 Franck H j Rheumatol, 2004,31(11):2236-2241 Kim HR Rheumatology (Oxford) ,2006,45(10):1197-1200 孔维萍，阎小萍. 中医正骨,2005,17(11):3-6. Bolzner C,Muller A Z Rheumatol,2003,62(5):459-467.,研究报道AS患者不论男性、女性，血清骨保护素（OPG）水平都显著降低,骨保护素：OPG,不同性别AS患者血清骨保护素水平均下降,血清骨保护素水平（pmol/l）,Marhoffer W, Stracker H, Masoud I,et al. Ann Rheum Dis, 1995, 54:5567 Yilmaz N, Dzaslan J, Clin Rheumatol, 2000,19(2):92-98 Acebes C, De la piedra C, Traba ML, et ai. Clin Chim Acta, 1999,289:99.,各组AS患者骨吸收生化指标升高,注：与正常对照相比*P0.01,AS骨质疏松及骨量减少组BGP、BAP较对照组偏高，但没有达到统计学意义（P0.05），尿D-Pyr明显增高，与对照组比较差异具有显著性（P0.01）。,强直性脊柱炎患者体内骨吸收标志物升高,骨质疏松的诊断和评估流程,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南(2011年).中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.,骨质疏松骨折的危险评估,FRAX 世界卫生组织推荐的骨折风险预测简易工具 ：用于计算10年发生髋部骨折的概率及任何重要的骨质疏松性骨折发生概率。,年龄：骨折风险随年龄增加而增加 性别 低骨密度 低体重指数： 19 kg/m2 既往脆性骨折史，尤其是髋部、尺桡骨远端及椎体骨折史 父母髋骨骨折,接受糖皮质激素治疗：任何剂量，口服三个月或更长时间 抽烟 过量饮酒 合并其它引起继发性骨质疏松的疾病 类风湿性关节炎,FRAX中明确的骨折的常见危险因素是：,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南(2011年).中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.,FRAX评估风险的治疗阈值,我国目前还缺乏系统的药物经济学研究，所以尚无中国依据FRAX结果计算的治疗阈值。 美国指南中提到FRAX工具计算出髋部骨折概率3%或任何重要的骨质疏松性骨折发生概率20%时，视为骨质疏松性骨折高危患者 欧洲一些国家的治疗阈值髋部骨折概率5%。 临床上可参考其它国家的资料，根据个人情况酌情决定。,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南(2011年).中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.,今天的内容,免疫性疾病与骨质疏松症的流行及危害 免疫性疾病患者骨质流失的机制 免疫性疾病患者骨质流失的危险因素 免疫性疾病骨质疏松的临床表现和诊断 免疫性疾病骨质疏松的临床管理,Example text,Example text,Example text,控制原发病，防治糖皮质激素性骨质疏松（GIOP）， 延缓或预防骨丢失,维持骨强度,消除跌倒因素等危险因素以降低骨折发生率,风湿病患者骨质疏松/骨折的治疗目标,North American Menopause Society. Menopause, 2001, 8(2) : 84-95,临床治疗目标：,积极治疗风湿病是预防骨折的第一步,CurrRheumatol Rep ( 2012) 14:224-230.,临床研究结果显示，充分的免疫抑制治疗能预防局部和全身骨质流失，因此，对风湿病进行理想的治疗是预防骨折的第一步。,针对骨质疏松的防治策略,基础措施,药物,康复治疗,基础措施是重要的、不可缺少的 药物主要是双膦酸盐,康复治疗是保证骨骼健康的成功措施之一,中国原发性骨质疏松症诊治指南（2011年）,中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 2011；4（1）：2-17,骨质疏松骨折防治的基础措施,调整生活方式,富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡膳食,户外活动和日照,避免吸烟、酗酒和影响骨代谢的药物,预防跌倒,加强自身和环境保护,骨健康基本补充剂,钙剂,维生素D,中国原发性骨质疏松症诊治指南（2011年）,中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 2011；4（1）：2-17,2010年ACR糖皮质激素性骨质疏松症防治建议,2010年中华医学会风湿病学分会类风湿关节炎诊断及治疗指南,2012年IOF-ECTS糖皮质激素性骨质疏松症管理指南发展框架,根据患者的用药和临床情况,应考虑补充钙与维生素D 对于长期接受糖皮质激素治疗的SLE患者,补充钙与维生素D可以预防骨质丢失. 补充钙与维生素D的推荐强度为A级,2008年欧洲抗风湿联盟(EULAR)系统性红斑狼疮诊治指南,患者接受任何剂量或疗程（无需3个月）糖皮质激素治疗，均推荐补充钙 1200-1500mg/天和维生素D （证据水平A级）,在糖皮质激素治疗过程中,应补充钙剂和维生素D,对于骨折风险增加的患者，在启动糖皮质激素治疗时即应开始骨保护治疗。 停用糖皮质激素时，可考虑停止骨保护治疗；如果患者已接受长期糖皮质 激素治疗，则应延长骨保护时间。,中华风湿病学杂志, 2010, 14 (4):265-271. Ann Rheum Dis, 2008, 67: 195-205. American College of Rheumatology 2010 Osteoporos Int, published online 21 March 2012 DOI 10. 1007/s00198-012-1958-1.,钙和维生素D在风湿病骨质疏松防治中的作用,钙参与机体的免疫调节作用,钙与维生素D补充显著提高风湿病患者骨密度,Ca+D显著提高RA患者BMD,一项对96例RA女性患者的随机、双盲、安慰剂对照研究结果显示，RA补充钙（1000mg/d）与 维生素D3（500IU/d）能显著提高骨密度。,Ann Intern Med, 1996,125: 961-968.,-2%,0.72%,0.85%,-0.90%,BMD变化百分比,P=0.005,P=0.024,腰椎,股骨转子,钙与维生素D预防糖皮质激素治疗导致的骨量流失,P=0.015,P=0.024,Buckley LM, Leib ES, Cartularo KS, et al. Ann Intern Med. 1996;125(12):961-8.,补钙提高GC治疗患者的骨密度,腰椎,股骨转子,美国一项随机、双盲、安慰剂对照研究，66例糖皮质激素长期治疗的类风湿性关节炎患者随机分组，分别给予钙剂（1000mg+VD）与安慰剂干