从中医络病学说认识血管新生Ξ.pdf

【理论探讨】从中医络病学说认识血管新生X王筠,张军平(天津中医学院,天津300193)关键词:中医；络病；血管新生中图分类号:R2203文献标识码:A文章编号:100623250(2005)0720493202本文试图从血管新生的诱导和阻抑角度,探讨络病与血管新生的内在联系,倡导化毒祛瘀生络的治疗原则,为临床应用治疗性血管新生的方法拓宽缺血性疾病的中医药治疗提供理论支持。1络病的基本内容111络病学说的形成及特点经络学说是中医学的重要组成部分,经络是经脉与络脉的总称。经脉是主干,络脉为分支,络脉有十五别络、孙络、浮络之分,络病即是以络脉阻滞为特点的一类病证。络病学说即“久病入络”的学术体系,萌芽于春秋战国时期的黄帝内经,至汉代张仲景金匮要略得到发展,于清代叶天士的临症指南医案提出“久病入络”说与“久痛入络”说,及其理、法、方、药,形成完整的理论体系。内经从不同的角度提出了“血络”、“结络”、“盛络”、“横络”、“虚络”等术语。“经主气,络主血”、“初为气结在经,久则血伤入络”。邪毒外袭或内生,郁伏体内,损伤络脉,发为络病。络病的特点是久病,病机为络脉空虚,气不足而致血行迟滞,痹阻络脉而致。112络病的临床表现络病的临床特点为“久、瘀、痛、难、怪”。“久”的表现为病程长久,缠绵不愈。正如内经所云:“久发频发之恙,必伤及络”,故络病均为顽疾久证。“瘀”的表现可见局部肿大成结、青紫、失血等,往往兼加它邪而为患,如痰瘀胶结、水瘀互患等。“痛”往往有虚实之分,虚证乃络脉失养,实证常因络脉阻滞而为,其特点为痛处固定、痛类不一,如隐痛、胀痛、闷痛、刺痛、刀割样痛,可呈阵发性,也可呈持续性。“难、怪”之疾,常涉及多个脏腑,常规治疗效果不佳,临床表现怪异多变,病因复杂、病机多变或不明,是络病的又一特点。113治疗原则倡导从瘀从毒的角度来认识络病的病理过程,根据络病多瘀和邪毒致病的特点,把祛瘀化毒生络作为络病的治疗原则,是我们多年来在临床治疗和科学研究中所力主的。邪毒入侵络脉,居于络中,导致气机运行不畅,日久必然血行不畅成瘀,气滞血瘀,毒滞络脉,久病必然损害脏器,败坏形体。瘀毒滞于络道,阻滞了气血津液的渗灌,络道干涸,脏腑形体失于濡养,络虚不荣。因此,可以将其基本病机过程概括为邪入于络、酿生毒瘀、毒侵络道、络虚失养,故祛瘀、化毒、生络是治疗络病的基本法则。在临床治疗中,“祛瘀”和“化毒”是治疗手段,“生络”和络脉通畅是目的。“祛瘀”可视病情而为,或滋阴活血,或理气活血,或养血活血等。“化毒”一法,当审证求因,机圆法活,或清热解毒,或益气排毒,或泄利湿毒等,诸法的应用,共同达到生络脉之体、通络脉之用,起到气血调达、经络通畅的效果。我们在临床治疗中,常常佐入四妙勇安汤以清解蕴结于络中之毒,化解络中之瘀,滋养络脉之体,形成新生络道,以滋养脏腑而收到良好的治疗效果。2血管新生Hockel等4认为,缺血性疾患是由于缺血部位血流量减少不能激活足够浓度血管新生所需要的生长因子,导致了机体内源性侧枝循环难以建立,并基此提出了“治疗性血管生成”的概念。血管生成过程包括血管新生(angiogenesis)、血管发生(vasculogenesis)和原已存在的血管剪切重构形成成熟毛细血管网。缺血性疾病中侧枝循环的建立主要机制为血管新生5。通过刺激血管生长来治疗心肌缺血和周围血管病是很有前途的治疗途径6。在血管形成过程有许多关键步骤,包括内皮细胞活化、基膜破裂、黏连、迁移,内皮细胞扩增,中空的管腔形成,以及最后新的血管从已有血管上萌发7。参与调控血管生成的因子还有很多,目前研究最为广泛的生长因子家族是成纤维细胞生长因子家族、内皮细胞生长因子家族、血小板源性生长因子等。3络脉病变与血管新生的相关性络脉病变与缺血性疾病有高度相关性。缺血性血管疾患病变重点在于络脉闭阻、血行不畅,而血管3942005年第11卷第7期20051Vol.11.No.7中国中医基础医学杂志ChineseJournalofBasicMedicineinTraditionalChineseMedicineX基金项目:国家自然科学基金资助项目(30472211)；教育部博士点基金资助项目(20040063009)1995-2005TsinghuaTongfangOpticalDiscCo.,Ltd.Allrightsreserved.新生可能促进了血管生成、重建和侧枝循环的建立,从而起到防治缺血性心脑血管病及周围血管病的作用。311结构基础从生物学的角度上看,络脉系统的结构基础不应是独立于现代医学生物学解剖结构之外的未知体系,现代医学生物学结构基础同样也是中医络脉的生物学基础8。络脉的载体,不应仅仅局限于相互功能协作的器官、组织构成局部功能实体,而是深入于细胞、亚细胞单位、蛋白质、基因等功能实体,这与中医整体观及辨证论治的思想是相符合的。王永炎等9认为,络脉与微循环相关但不等同。如无论营卫、脉内脉外的载体,均具有功能与结构的一致性。312损伤过程在络脉损伤或络脉失养这个病理环节中,血管内皮细胞、平滑肌细胞本身的损伤只是络脉损伤的物质基础,还涉及其他的损伤机制。在冠状动脉等大血管发生病变的时侯,各种因素引发动脉内皮功能异常启动了损伤的过程。内皮细胞原有分泌一氧化氮、抗白细胞黏附、抑制平滑肌细胞增生以及抗凝与纤溶等功能受损,导致血浆中脂质与单核细胞进入并积聚与内皮下间隙、低密度脂蛋白被氧化,形成氧化型低密度脂蛋白、单核巨噬细胞变为巨噬细胞,吞噬脂质后成为泡沫细胞、积聚为质脂核心,同时平滑肌细胞迁移到内膜而增殖形成纤维帽,动脉粥样硬化形成,斑块发生破裂引起出血,血栓阻塞冠状动脉血流10,这是络脉损伤或络脉失养的一方面；另一方面,在孙络等细小络脉的微血管中也存在这一损伤过程:早期小动脉管壁的中层平滑肌细胞增生,血管中央出现胶原纤维增生及玻璃样变,可使玻璃样物质沉积,导致管壁逐渐变厚,使管腔形成狭窄甚至闭塞11。313相关因子血管新生中涉及到很多因子的作用,这些因子由内皮细胞所分泌。内皮细胞在血管新生过程中具有重要的地位。血管内皮细胞已不单纯是血管壁的内衬,血管内膜目前被认为是体内重要的调节器官,也是最大的内分泌器官12。内皮细胞分泌的因子及其调控机制单独发挥作用的同时也相互连接成网络,并且作用靶点也并非单一,形成了细胞因子调控的网络,在这个网络中任何一种平衡的改变都可能会引起远端靶点结构或功能的改变,这与络脉生理分布的多层次性、广泛性、网络性是有同一性的。各细胞因子相互制约、相互调节并形成网络,参与机体免疫和炎症,影响补体、血小板活化因子的生成,调节细胞黏附分子的表达以及环氧化酶产物和一氧化氮合成酶的生成,还可影响凝血和纤溶系统的活性。成纤维细胞生长因子作为血管新生中一个重要的因子,对血管内皮细胞有较强的趋化作用和促增殖作用,并刺激血管内皮细胞产生胶原酶和纤维蛋白溶解酶原激活物进一步降解基底膜,同时诱导毛细血管内皮细胞形成管腔样结构13,那么如果细胞因子网络调节平衡机制被打破,血管内皮、平滑肌细胞受到损伤,这就启动了络脉损伤的病理过程。中医学与现代医学对疾病的认识有着高度的一致性,由于络病的发生是以络脉为载体的,容易找到和现代医学的结合点,这也为我们在研究络病的时候利用多学科的融合与渗透,以现代科学技术和实验数字语言来阐述络病学说的科学内涵提供了可能。治疗性血管新生作为一种新的治疗缺血性疾患方法尚处在摸索的阶段,其中很多机理也需要更进一步的探讨。结合中医络病理论的相关内容,从毒瘀立论,以化毒祛瘀生络来认识络病的中医治疗方法,并由此引发的诸如四妙勇安汤、当归补血汤、双龙丸等治疗络病可能机制的思考,希望能充分挖掘出中医药治疗缺血性疾病的巨大优势和潜力。深化研究当以整体观念为指导,从整体出发,运用蛋白质组学、基因组学方法,从器官、组织、细胞、分子水平研究,分析络脉的功能、结构与血管新生的相关性,融入非线性复杂适应系统科学内容,以期将血管新生与中医的理论相统一。参考文献:1王永炎,杨宝琴,黄启福.络脉络病与病络J.北京中医药大学学报,2003,26(3):122.2吴以岭.从络病学说论治冠心病心绞痛J.中国中医基础医学杂志,2001,7(4):71274.3于向东,周文泉,崔玲.络活胶囊降压作用及对血浆肾上腺髓质素和组织因子途径抑制物的影响J.中国中西医结合杂志,2003,23(9):6682672.4Hocke.AngiotropintreatmentpreventsflapnecrosisandenhancesdermalregenerationinrabbitsJ.ArchSurg,1989；124(6):6932698.5MarksGS,BrienJF,NakatsuK,etal.Dosecarbonmonoxidehaveaphysiologicalfunction?J.TrendsPharmacolSci,1991,12:1852188.5IsnerJM.MyocardialgenetherapyJ.Nature,2002,415(6868):2342239.6MousaA.Mechanismsofangiogenesisinvasculardisorders:PotentialtherapeutictargetsJ.DrugsFut,1998,23(1):51260.7汤健.生物活性蛋白的功能多样性与分子内调控J.中华医学杂志,2000,80(10):7272728.8王永炎,杨启福,杨宝琴.络脉络病与病络J.北京中医药大学学报,2003,24(4):122.9白丽,沈璐华.他汀类药物抗动脉硬化的可能机制J.中国心血管杂志,2002,7(3):2152217.10SugiyarnaT,LeeJD,ShimizuH,etal.InfluenceoftreatedbloodpressureonprogressionofslientcerebralinfarctionJ.JHypertents,1999,17(5):6792684.11ChienS,US,ShyyYJ.EffectsofmechanicalforcesonsignaltransductionandgeneexpressioninendothelialcellsJ.Hypertension,1998,31(122):1622169.12张建军,陈书艳,张爱兵,等