复方丹参滴丸的中药现代化研究.doc

中国中医药信息杂志.2000，7（4）：14-15复方丹参滴丸的中药现代化研究郭治昕（天津天土力制药集团有限公司天津300142）通过考察复方中药制剂在美国的潜在市场需求和FDA对药品管理的标准，了解FDA近年起草的天然植物混合制剂药品申请指南(下称“指南”)的有关内容，一方面看到了现有中药制剂确实还存在差距与不足；另一方面，也增强了一定要将国药推向国际医药主流市场的坚定信念。在越南、芬兰、俄罗斯、阿联酋、韩国等国进行的复方丹参滴丸申报工作，积累了丰富的经验。对复方丹参滴丸进行的深入、扎实的基础研究，为FDA申报奠定了基础。这在战略上与国家新药研究与开发协调领导小组的“中药现代化科技产业行动计划”目标不谋而合。1组织申报FDA复方丹参滴丸作为第1个向美国FDA以治疗药身份申报品种，经过8个多月的紧张准备，所提交的项目资料受到了FDA官员的赞许。在1997年12月9日于华盛顿FDA心肾药品部举行的申报答辩讨论会上，FDA以该部主任Lipicky博士为首的十多名官员及专家出席了会议，提出中肯意见和建议；并表示，对于草药的药政管理，中国最有发言权。这是该部第一次受理植物药混合制剂。台后FDA明确表示，同意接受复方丹参滴丸按美国的新药管理程序，以天然复方混合制剂的形式直接进入新药期临床研究。复方丹参滴丸通过美国FDA的临床试验许可(IND)审查，迈出了我国传统中药走向国际医药主流市场的第一步。这是中药史上零的突破，为中药以治疗药的身份进入发达国家医药主流市场打开了大门。因此，我们确立“复方丹参滴丸进入美国市场的开发与研究”课题，下决心攻克美国FDA，将复方丹参滴丸打入以美国为代表的西方医药主流市场。2市场需求及发展趋势2.1国际市场的潜在优势顺应“天然绿色、回归自然”的世界潮流；冠心病心绞痛发病在世界范围逐年增多，西方发达国家尤甚。多种西药既无病因治疗作用，又有较明显的毒副反应，且价格较高(见表1)。从美国对冠心病的医疗费用支付方式看，有利于该类治疗药物的推广应用(见表2)。从表中可见，排在前3位的医疗费支付构成了总数的95%，即95%以上的治疗该病的医疗费用可以得到报销补偿，需要病人自己支付的费用不超过5%。由此看来，复方丹参滴丸一旦通过FDA的NDA审查，打入美国主流医药市场，以其疗效确切、无毒副反应、价格低等优势即可获得巨大的经济与社会双重效益。表1目前用于治疗稳定型心绞痛药物的不良反应及费用药物花费（USD/月）不良反应及禁忌症硝酸酯类高至50头痛、眩晕、耐受性、血压下降-阻断剂高至80疲乏无力。禁忌：哮喘、糖尿病、支气管痉挛、心动过缓、严重传导阻滞、严重左室收缩功能不全钙通道阻滞剂高至140疲乏无力、头痛、血压下降、性功能不全。禁忌：糖尿病、慢性阻塞性肺疾患，正在使用利尿剂、抗心律失常药或三环类抗抑郁药者表2美国治疗慢性稳定型心绞痛的医疗费开支途径开支途径构成比（%）医疗保险公司60私人保险公司30医疗辅助机构5自费及其它522目前的机遇复方丹参滴丸是FDA受理的第1例申报治疗心血管疾病的草药。心肾药品部的审评专家对此表示出极大的兴趣和热情。FDA对草药的审批，是一个不断修正、完善其“植物药研究指南”的过程，他们也想利用对复方丹参滴丸的审批，摸索一套经验，指导以后的审批工作。这是一次历史的机遇。23复方丹参滴丸本身的优势处方简而精；丹参、三七、冰片的基础与临床研究已经非常深入，有大量的科学文献可查；制剂的提取工艺合理，剂型较为先进，质量基本可控，能满足FDA对草药混合制剂的要求；有国内大量的临床应用实践，治疗冠心病的疗效确切，尚未发现毒副反应；复方丹参滴丸对造成冠心病的多种因素均有对抗或消除作用，如降血脂、消除早期的粥样硬化斑块、抗血小板聚集及改善血液流变学等，这些作用均可作为后备，可继续向FDA申报的适应症，前景更似广阔。3现有的工作基础天士力制药集团以制药工业为主，保健品、天然植物品生产加工为辅，是一个有着良好发展态势的高科技企业集团。1997年获得天津市政府颁发的“科技兴市”突出贡献奖，上缴利税在同行业中排名第二，被列入天津市十三项重大支柱产业项目之，是天津市医药产业中的龙头企业。天士力制药集团有限公司为适应社会主义市场经济的需要，建立了技术力量雄厚的科研、营销、管理三支人才队伍。集团公司有较强的科研力量及科研带头人。通过采取科研人员入股及实行新的激励机制等措施促进科技创新。公司还逐步加大科研投入，3年累计投资2600万元，使科研工作逐步进入良性循环。集团公司在发展过程中大力进行体制创新，同时建立了具有高科技医药企业特点的现代企业管理体系，形成与有限公司全方位平衡发展相适应的企业动作模式。复方丹参滴丸是该公司研制生产的拳头产品，其产值、销售额、利税连续3年翻番。市场范围覆盖了全国30个省市、自治区以及东南亚部分国家和地区。复方丹参滴丸是在复方丹参片的基础上进行改型研制而来。治疗冠心病有着广泛的临床基础，并已载入历版药典。但还有许多不足之处，如制剂工艺落后，缺乏有效的质控标准，生物利用度低，冰片含量高并对胃刺激大等。复方丹参滴丸除继承了复方丹参片的全部优点外，尚有剂型先进，生物利用度高，并集速效、高效、长效于一身，无胃刺激等优点。自1993年底取得新药证书以来，复方丹参滴丸越来越受到医学专家及患者的认可与高度评价，取得了显著的社会及经济双重效益。在国家科技部的直接组织下，复方丹参滴丸将按照美国FDA要求进行期临床研究。为尽快完成这项工作，天士力制药集团有限公司正加大力度进行临床研究设计方案的组织与研究准备工作。同时，积极组织融资合作，提高生产能力和工艺水平，加快新厂区的建设，增强企业竞争实力。4研究、开发内容虽然复方丹参滴丸的研制有坚实的传统中医药理论与大量的临床实践基础及成熟的制剂技术，并且有定的现代科学研究基础，但若开发成具有国际水平的新型草药复方制剂产品，符合FDA的要求，则还有相当距离，因而需要进行系统深入的规范化研究。该项研究主要按照美国科文斯公司(Covance)根据FDA对草药的要求规范为复方丹参滴丸制订的产品开发计划(PDP)进行，待项目全部完成后，通过FDA的新药审批(NDA)，最终进入美国药物市场。根据计划，该项目需要完成的主要内容如下。41复方丹参滴丸质量标准的深化研究复方丹参滴丸由3种药材组成，即丹参、三七及冰片。但在目前执行的部颁质量标准中，只对其中的丹参素进行含量测定，其它部分只进行定性鉴别。根据FDA的要求，复方制剂的质量标准要尽可能对所有己知成分进行含量控制。事实上，中药复方制剂中的化学成分比较复杂，不可能对全部成分都进行定量分析。除继续用高效液相色谱(HPLC)测定成药中丹参素含量外，我们拟增加对总酚酸含量、三七总皂甙含量(比色法)、人参皂甙Rg1、三七皂甙R1(HPLC)及冰片含量(气相)测定。4.2复方丹参滴丸的临床试验研究按照Covance制定的PDP计划，并在Covance的指导和监督下进行。4.3复方丹参滴丸的动物毒性试验研究动物亚慢性及慢性毒性试验研究、基因毒理学研究、胚胎发育致畸及生殖毒理学研究、致癌试验。44建立自己专门的丹参及三七药源基地向美国FDA申请药品生产必须全程符合GMP规范。对草药来说，首先是要求药材种植的规范化，即符合GAP规范要求。这种规范必须从药用植物的种子、生长的环境(包括水源、土质、气候条件等)、田间管理(化肥、农药等的使用情况)、收获、包装、仓储及运输等有关的所有细节做起，做到全程控制，以确保药品质量。目前，我们己开始着手进行丹参药源的调查与采集工作，已进行的地区有：陕西商洛、咸阳、汉中、河南卢氏、云南、山东等地区，部分植株己在大连理工大学移植成活。具体的工作有：植株的基因型鉴定及相应植株有效成分含量测定；优良品种的培育；最佳种植条件的优化，如水质、土质检验、田间管理、病虫害防治等；与基地建立有关的其它事宜。现在陕西商洛建立丹参种植基地，在云南文山建立三七种植基地，在湖南新晃建立天然冰片种植基地，并按照GAP规范要求进行种植。4.5复方丹参滴丸作用机理的研究目前正在进行复方丹参滴丸的作用机理的药理学研究。结果初步肯定复方丹参滴丸在清除氧自由基、拮抗黏附分子和内皮素、促进一氧化氮合成酶、保护心肌细胞线粒体结构等方面的作用，提示复方丹参滴丸可能具有氧自由基消除剂、粘附分子拮抗剂、内皮素拮抗剂、一氧化氮合成酶激动剂及钙拮抗剂等多重功能。46在美国申请NDA。5结语复方丹参滴丸系列研究不仅仅是单一产品的开发研究，而是代表着中药的现代化、国际化研究，集中体现着我国复方制剂的现代化研究水平。复方丹参滴丸是我国第一个通过美国FDA的IND审查的中药复方制剂品种。这个“第一”客观