胃癌癌前病变的中医研究.pdf

WorldChinJDigestol,2002October；10(10):1117-1120世界华人消化杂志ISSN1009-3079CN14-1260/R2002年版权归世界胃肠病学杂志社P.O.Box2345Beijing100023,ChinaFax:+86-10-85381893Email:述评胃癌癌前病变的中医研究劳绍贤,陈更新劳绍贤,广州中医药大学脾胃研究所广东省广州市510405.陈更新,广州中医药大学2001级博士广东省广州市510405.劳绍贤，1937-06-05生，湖南省长沙市人，汉族.1962年广州中医学院毕业，教授、主任医师，博士生导师，现任广州中医药大学第一附属医院脾胃消化病治疗中心主任.卫生部新药评审委员会第二，三、四届新药评审委员，中国中医药学会内科脾胃专业委员会委员，中西医结合消化系统疾病委员会委员，中药药理与临床编委、中药新药与临床药理杂志编委、广州中医学院学报编委、中国中西医结合脾胃杂志编委，政府特殊津贴专家.编著胃癌癌前病变基础与临床等专著8部，发表论文110篇.先后参加和主持国家“七五”、“八五”攻关课题，荣获2000年国家科技进步二等奖等多项奖励.项目负责人劳绍贤，510405，广东省广州市机场路12号，广州中医药大学脾胃研究所电话3128收稿日期2002-07-12接受日期2002-09-28摘要目的:对近年来国内中医及中西医结合领域在胃癌癌前病变（PLGC）方面的研究进行简要述评.方法:从概念和诊断标准、科研课题的设计和流行病学方面的研究、实验动物模型、中药抗幽门螺杆菌机制、中药方药的选择、中医药治疗PLGC的机制等方面，对取得的进展进行了简要的回顾，并对存在的问题作简要的分析.结果:PLGC的概念和诊断标准有了较为统一的认识，还应进一步明确；科研课题设计取得可喜的进步，但还存在不足之处，尤其流行病学方面的研究还很缺乏；实验动物模型的研究逐渐增多，但还缺乏理想的模型；PLGC的中医病机已渐达成共识，辨证渐趋一致，采用固定方法治疗已成主流，如何选择合理有效的中医方药仍应进一步研究；中药抗幽门螺杆菌及中医药治疗PLGC机制的研究正逐步开展，取得了一些进展，还要大力加强.结论:PLGC的中医研究已取得很大的进展，但还存在一些不足之处，今后仍应进一步加强.劳绍贤,陈更新.胃癌癌前病变的中医研究.世界华人消化杂志2002；10(10):1117-11200引言胃癌是临床常见的恶性肿瘤之一，胃癌癌前病变（precancerouslesionsofgastriccancer,PLGC）是胃黏膜从正常向胃癌转化过程中的一个重要阶段，PLGC的研究是胃癌二级预防的重要内容之一.近年来，国内中医药和中西医结合领域在PLGC的实验研究和临床防治方面开展了大量的研究工作，尤其是国家将PLGC的中医药研究列为“八五”攻关课题以来，对PLGC的病因、病机、防治等多方面进行了深入的研究，并结合动物实验进行了作用机制的探讨，取得了许多可喜的成绩.同时，依然存在许多不足之处.现仅就近年来的研究作一简要述评.1概念和诊断标准应进一步明确胃癌的癌前期变化是指某些具有较强的恶变倾向的病变，包括癌前疾病和癌前病变，前者是临床概念，后者为病理学概念.癌前疾病包括慢性萎缩性胃炎、恶性贫血和胃黏膜巨大肥厚征等；癌前病变主要是指中、重度的异型增生和不完全性结肠型肠化生，而轻度的异型增生及完全性小肠型肠化生应属于胃黏膜的炎症反应，不属于癌前病变的范畴1,2.目前二者的区别已为大多数的临床医生所认识，但仍有个别研究者概念混淆.关于PLGC诊断标准，国外对于胃黏膜异型增生的认识已不再限于早年的“异型上皮”或“扁平腺瘤”，1998年，发布了新的胃黏膜活检中有关异型增生与胃癌等病变的分类（分级）方案，即Padova分类标准，对胃黏膜、肠化生、异型增生、胃癌等的组织学病变，在诊断及分类上有了明确的认识3,4.中国医科大学肿瘤研究所的研究与此是相吻合的5.我们中医及中西医结合学术界的同道，应该密切关注国际上最新研究动态，加强与病理医生之间的交流，明确概念和诊断标准，增强病例选择的准确性和治疗结果判定的可信性，以便更好的进行国际间的学术交流.2科研课题设计仍有不足近几年来，在中医药治疗PLGC的临床与实验研究中，有很多研究者按照科研课题设计的要求，遵循随机、均衡、对照的原则，设立了阳性药对照组、动物模型对照组、空白对照组等6-10；有的结合病理检查，观察了治疗前后的变化11-14；在临床研究中，有的研究者还遵循了双盲法的原则15,16，使得研究结论的可信度大大增强，这是一个十分可喜的进步.然而，阳性对照药的选择决定了中药疗效结果判定的可靠性.目前，多数研究者选用维酶素作为对照药17-22，也有用维甲酸23,24及叶酸25,26作为对照药，但这些药物的疗效尚不确定，有的药物副作用很大.此外，丁酸钠、天然-胡萝卜素、硒酵母等药对PLGC的逆转治疗作用仍在研究中27-30.因此，如何选择确有疗效、较为公认的对照药仍是一个亟待解决的问题.基于目前情况，设立多个对照组，尤其安慰剂组的设立，具有一定的意义31.此外，我们也应该看到，中医药关于PLGC临床流行病学方面的研究虽然有所起步32,33，但还存在严重不足.中医学强调的是整体观念，注重综合分析各种内在和外在的因素，从总体上把握疾病的本质，这种传统的科研方法有他的优势，但应避免过于笼统、主观，缺乏精确的量化，影响了结论的可靠性.临床流行病学吸取概率论、统计学、运筹学、社会学等学科的研究成果，以群体为研究对象，运用调查、统计、分析的方法揭示疾病的分布规律和影响疾病分布的因素，以及临床诊断和治疗方法的准确性，从而为临床决策提供依据.通过对影响PLGC发生发展各种因素的流行病学研究，以及对PLGC中医证候、治疗方法的流行病学调查，可以为我们获取较为确切的资料，为辨证论治打下基础，促进PLGC中医病因病机的研究，推动PLGC中医辨证标准化、规范化，找出疗效确切、便于推广的中医治疗方药.3缺乏理想的实验动物模型目前关于PLGC实验动物模型的研究逐渐增多，方法有多种，传统的方法是以甲基硝基亚硝基胍（MNNG）低浓度的水溶液予动物自由饮用，但诱发率相对较低，且多为胃黏膜异型增生，很少出现肠化生.现多以MNNG为基础，加用胆汁或热糊灌胃，或在饲料中添加雷尼替丁，或加用表面活化剂如吐温20，或结合小剂量X线胃局部照射，以及给大鼠胃窦幽门环处置入金属弹簧等综合造模方法，可有效地提高胃黏膜异型增生及肠化生的诱发率34-38.也有学者不用MNNG，只采用幽门部弹簧置入配合高渗盐水和热糊灌胃的方法，或单用自体或异体免疫抗原皮内或皮下注射等方法，也成功地诱导出PLGC动物模型37,39-40.但是，综观各种造模方法，都不可避免的存在实验周期长、诱发率尤其是肠化生率较低、停止给药后病变往往继续发展成癌等缺点，而且造模动物多局限于大鼠这一单一的动物种类，特别是缺乏从中医药理论角度研制的PLGC动物模型.因此，寻找实验周期短、诱发率高、更加稳定、与人类发病的诱因相似的造模方法，复制出多种动物种类尤其是大型（如狗）动物模型，复制出符合中医药辨证辨病规律的实验动物模型，是值得今后进一步研究的问题.4缺少中药抗幽门螺杆菌机制研究幽门螺杆菌（Helicobacterpylori,Hp）感染与胃癌及其癌前病变的关系越来越受到人们的重视，流行病学研究表明，Hp感染与胃癌及其癌前病变之间在地域、感染年龄、病情进程上呈现出一致趋势41,42.目前，大多数研究者认为，Hp是胃癌及其癌前病变的启动因子，世界卫生组织也已经将Hp列为胃癌的一组致癌原41-43.Hp的致病机制非常复杂，至今尚未完全阐释清楚，可能的机制是：Hp侵犯胃黏膜，通过自身破坏及代谢产物与炎症反应等间接作用干扰DNA的增生和基因表达，从而在蛋白水平影响黏膜的再生，表现出萎缩、肠化、异型增生等病理改变，长期刺激最终导致基因突变而引发肿瘤41-46.目前中医药对Hp相关PLGC的研究主要体现在治疗上，某些中药（如黄芩、黄连、大黄、黄柏、桂枝、土茯苓、地丁、乌梅、山楂等）及其复方（如四黄调胃汤、加味四君子汤、清胃冲剂、双黄连口服液等）对Hp有较好的抑制作用43,46-49.西药三联或四联疗法（阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑等抗生素加铋剂、质子泵抑制剂或H2受体阻止剂）可以高效的杀灭Hp，但却不一定能改善患者症状，而且副作用大；中药直接杀灭Hp的作用虽然低于西药，可是，中药及其复方却能显著改善临床症状，而且没有明显的毒副作用，具有显著的优势43,49.目前，关于这方面作用机制的研究很少，缺乏系统的、深入的研究.今后应在中医辨证论治理论的指导下，大力加强作用机制的研究，这是中医药治疗PLGC方面的一个发展方向.5大力加强方药选择的研究近年来，特别是国家“八五”对中医药治疗PLGC的协作攻关以来，对PLGC的病机已达成共识，多样性的辨证已渐趋一致，认为主要是本虚标实，本虚为病之根本，以脾胃气阴两虚为主，标实则有气滞、血瘀、热毒等，其病位主要在脾胃，与肝相关联.因虚夹邪，由实致虚是其主要病机转化规律.在治疗上，虽然有健脾益气、活血化瘀、养阴增液、理气消胀、清热解毒、化痰软坚等不同的治疗方法，但最常见的仍以健脾益气养阴、活血理气、清热解毒抗癌等为基本治则50-57.在治疗方药的选择上，有的采用辨证分型论治；有的以基本方结合辨证加减；有的以辨证与辨病相结合；但是最多见的是采用固定方进行治疗.而且，我们发现采取固定方进行治疗已成为研究PLGC的趋势：危北海的胃安素胶囊16,58、田德录的消痞灵冲剂39,59-61、单兆伟的胃舒胶囊62、李玉奇、周学文的阻癌胃泰冲剂63、马贵同的胃祺饮25,26、蔡淦的乐胃煎23,64-67等等，这些固定方法已成为目前PLGC中医药研究中的主流.纵观这些固定方的选择，都是在辨证的基础上，结合PLGC的病理特征，综合制定治疗法则，选择方药的.实际上，无论PLGC的中医辨证有多少种证型，从西医病理角度而言，除肠化生和异型增生程度的差异外，其基本病理改变是一致的.我们根据多年的临床经验，结合现代医学研究成果，创立了以益气养阴、清热活血为治法的胃炎消制剂，通过随机、双盲、对照的临床研究及机制探讨，发现其临床疗效肯定，作用机制基本明确2,15,68-75.实践证明，在中医辨证的基础上，结合PLGC的基本病理特征，选择治疗方药是切实可行的途径，这方面的研究我们今后还应大力加强.1118ISSN1009-3079CN14-1260/R世界华人消化杂志2002年10月15日第10卷第10期6中医药治疗PLGC的机制研究尚需深入近年来，中医药对PLGC的研究已不单纯停留在临床观察方面，许多研究者从细胞酶学、免疫学、细胞动力学以及分子生物学等多学科的角度对治疗机制进行了有益的探讨22-26,59,76-81.研究表明，某些中药及复方能增强胃黏膜屏障功能，调节胃肠运动，阻止胆汁返流，降低胃液pH值和胆酸含量，抑杀Hp68,69；提高NK细胞活性和促进淋巴细胞转化，降低细胞间黏附分子1（ICAM-1）蛋白表达的阳性率及表达强度，调节机体免疫功能70；降低PLGC病变细胞核内DNA核仁组成区嗜银蛋白（AgNOR）颗粒数，抑制增生细胞核抗原（PCNA）和表皮生长因子受体（EGFR）的过表达，使病变组织中p21ras及c-erbB-2癌基因蛋白的表达明显减弱，抑制病变细胞异常增生71-73,75；抑制Bcl-2原癌基因蛋白表达，诱导PLGC胃黏膜细胞的细胞凋亡74.这些研究结果为探明中药的作用机制奠定了基础.随着生命科学领域研究的不断深入，人类基因组的成功破译，基因组学、后基因组学研究高潮的到来，人们对PLGC的认识也将逐渐深入.我们应当以提高中药临床疗效为中心，大力开展临床药理和动物药效学研究，特别是从分子水平，深入探讨中药对PLGC相关基因表达的影响，阐明中药防治和阻断PLGC的机制，从而确实提高中药的临床疗效.7参考文献1陈灏珠主编.实用内科学.第11版.北京：人民卫生出版社，2001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