巴曲酶与银杏达莫联合治疗脑梗死疗效观察[J].pdf

2322巴曲酶与银杏达莫联合治疗脑梗死疗效观察张晓红，白凤学，刘立梅论著【摘要】目的探讨巴曲酶与银杏达莫联合应用治疗脑梗死的临床疗效、神经功能缺损程度及纤维蛋白原(FIB)的变化。方法将吉林省电力医院神经内科住院的脑梗死患者156例随机分为3组：巴曲酶+银杏达莫(A组)52倒；银杏达莫(B组)52例；巴曲酶(c组)52例。A组用巴曲酶首剂l0U静脉滴注，第2、3天各5U静脉滴注，共3次；从治疗第1天开始银杏达莫3Om1静脉滴注，1次d，治疗14d。B组银杏达莫30静脉滴注，1；Ld，治疗14d。C组患者巴曲酶静脉滴注共3次，首剂10U静脉滴注，第2、3天各5U静脉滴注。治疗前和治疗后分别抽取静脉血测定nB及肝肾功能。分别对患者治疗前、治疗后进行神经功能缺损程度评分。结果3组患者治疗前、治疗后神经功能缺损程度评分比较，差异均无统计学意义(P005)。3组患者治疗前FIB水平比较，差异无统计学意义(P005)；治疗后FIB水平比较，差异有统计学意义(P001)。3组患者治疗后疗效比较，差异有统计学意义(P0O1)，其中A组与B组，A组与c组疗效间差异均有统计学意义(P005)nosignificantdifferenceinFIBbeforethetreatment(P005)，buttherewasinFIBaftertreatment(P001)Inclinicaleffecttherewasstatisticallysignificantdifferenceamongthethreegroupsafterthetreatment(P001)，andsowasbetweengroupAandgroupB，andgroupAandgroupC(P0O1)Con-clusionCombinedapplicationofbatroxobinandyinxingdamocanobviouslyreducetheanemicbraindamage，improvethede-greeofnervefunctiondamage，decreasetheFIBlevel，withaactiontoprotectthebrainThecombineduseofbatroxobinandyinxingdamoisbetterthansingleuseofeachone【Keywords】Bartroxobin；Yinxingdamo；Combinedtreatment；Cerebralinfarction据国内流行病学调查，我国脑血管病发病率为(120180)10万，死亡率为(60120)10万，为第二大死因，占总人口的11000，75以上幸存者留有不同程度的后遗症，给人类和社会造成巨大的危害。本研究对电力医院神经内科作者单位：130021吉林省长春市，吉林大学药学院(张晓红)；吉林大学(白凤学)；吉林省电力医院(刘立梅)2008年10月2009年10月发病672h接受治疗的脑梗死患者，以巴曲酶联合银杏达莫单药治疗为治疗组，巴曲酶或银杏达莫治疗为对照组，观察联合用药治疗脑梗死患者临床疗效、神经功能缺损程度及纤维蛋白原(FIB)的变化。1对象与方法11对象选择2008年1O月一20o9年1O月在电力医院神经内科住院的脑梗死患者共156例，其中男110例，女46例；C年龄3977岁，平均566岁。所有患者进行详细的病史调查、全面体格检查、检测生化指标、心电图、颅脑CT或MRI扫描。患者均符合1995年全国脑血管病学术会议修订的诊断标准。12人选标准(1)年龄3977岁；(2)发病672h；(3)无意识障碍，有明显的神经系统定位体征；(4)颅脑CT或MRI扫描证实为脑梗死；(5)未使用尿激酶及抗血小板聚集药物；(6)血压控制在180100mmHg(1mmHg=0133kPa)以下；(7)患者家属签字同意。13排除标准(1)脑出血、蛛网膜下腔出血及既往有上述病史者；(2)体温在39以上；(3)凝血异常；(4)近期有消化道出血、手术、大创伤等；(5)严重心、肝、肾功能不全或全身状况欠佳者；(6)血小板计数8010L；(7)颅脑CT提示大面积脑梗死者；(8)妊娠或有可能妊娠的患者；(9)病程长且难以治疗的患者或服用可能干扰研究的药物(尤其是精神类药物和心血管药物)的患者；(10)近12周内接受过新药临床研究者；(11)对巴曲酶或银杏达莫过敏者；(12)对乙醇或其他镇静药物有依赖性；(13)资料不全、不能完全配合等影响疗效和安全评定的患者。14终止标准(1)病情恶化，必须改用其他治疗者；(2)严重不良事件，研究无法继续者；(3)并发症恶化，研究无法继续进行者；(4)患者或其代理人要求终止治疗者；(5)用药前或首次用药后第1次检测血浆纤维蛋白原水平低于100gL者；(6)其他原因不得不终止治疗者。15分组将脑梗死患者随机分为3组：巴曲酶+银杏达莫(A组)52例，其中男42例，女10例；年龄4177岁，平均565岁；神经功能评分(19977)分。银杏达莫(B组)52例，其中男36例，女16例；年龄3976岁，平均567岁；神经功能评分(205106)分。巴曲酶(C组)52例，其中男32例，女20例；年龄4075岁，平均576岁；神经功能评分(20589)分。3组患者性别、年龄、神经功能评分间有均衡性。16方法161给药方法A组患者用巴曲酶静脉滴注，共3次，首次1OU(BatroxobinUnit巴曲酶单位)静脉滴注，第2、3天各5U静脉滴注。从治疗第1天开始银杏达莫30ml静脉滴注，1次d，治疗14d。B组患者银杏达莫3Om1静脉滴注，1次d，治疗14d。C组患者巴曲酶静脉滴注，共3次，首次10U静脉滴注，第2、3天各5U静脉滴注。3组均辅以相同的常规治疗，在疾病发展的不同时间针对病情采取综合治疗和个体化治疗防治并发症。162观察指标在治疗前和治疗后分别抽取静脉血测定纤维蛋白原(FIB)、肝功能、肾功能。17疗效评定根据全国第四届脑血管病会议修订的神经功能缺损程度评分标准，分别对治疗前、治疗14d后进行评分。基本痊愈：评分减少91一100，病残程度0级；显著2323进步：评分减少4690，病残程度13级；进步：评分减少1845；无变化：评分减少17或评分增加17；恶化：评分增加18。18统计学方法采用SPSS115统计软件进行统计分析。计量资料用(s)表示，组间比较采用t检验，以P005)，而治疗后神经功能缺损程度评分比较，差异无统计学意义(P005，见表1)。223组患者治疗前后FIB比较3组患者治疗前FIB水平比较，差异无统计学意义(P005)；治疗后FIB水平比较，差异有统计学意义(P0O1，见表2)。表l3组患者治疗前后神经功能缺损程度评分比较(S，分)Table1Comparisonofpatientsneurologicaldeficitsinthreegroupsbeforeandaftergivingthetreatment表23组患者治疗前后纤维蛋白原水平比较(s，L)Table2Comparisonoffibrinogenlevelinthreegroupsbereandaftergiv-ingthetreatment注：与B组比较，P0O1233组患者疗效比较3组患者治疗后疗效比较，差异有统计学意义(Hc=1136，P0O1)。A组与B组，A组与C组患者疗效间差异均有统计学意义(P005，见表3)。表33组患者治疗后疗效比较n()Table3Comparisonofcurativeeffectinthreegroupsaftergivingthetreat-ment232424用药安全性评价3组患者治疗前后均无皮肤黏膜出血，神经影像学检查未见颅内出血，治疗前后监测肝、肾功能均正常。3讨论脑梗死(cerebralinfarction)足我国成年人巾致残率最高的一种常见病、多发病，且发病率逐渐增高，发病年龄越来越年轻化，并留下无法恢复的神经功能缺损，给患者和家属带来极大的痛苦。脑梗死是指脑供血障碍引起脑缺血缺氧，导致腑组织坏死而产生的软化灶，由于脑动脉粥样硬化形成脑动脉严重狭窄甚至闭塞、内膜损伤或斑块破裂形成血栓，造成侧支循环未能迅速建立或侧支循环较差，致脑循环储备力不足，同时血黏度和血小板聚集性增高弓l起血液流变学的改变。由于血液呈高凝状态，血小板、红细胞聚集性增强，血栓增大，血管管腔阻塞逐渐加重，脑缺血范围扩大。虽然血管内皮损伤是血栓形成的原因，但纤维蛋白形成则是血栓形成的结果。因此，纤维蛋白原水平升高及其功能增强在血栓形成中是不容忽视的因素，血浆中纤维蛋白原的水平在血栓前状态时已经升高，使血浆黏度增高最终导致血栓性疾病的发生。纤维蛋白原为血栓形成的重要物质，它即是血浆黏稠度的重要因素，也是凝血系统最重要的因子之一。纤维蛋白原是一种由肝细胞合成和分泌的糖基化蛋白，由两个等同的半分子组成。每个半分子由3条不相同的多肽链组成，分别为A和B。、链。纤维蛋白原在凝血酶作用下释放Aal一16片断和部分B。片断，形成纤维蛋白单体，随之，纤维蛋白单体与单体之间发生聚合反应，形成纤维蛋白二聚体，进而由多个纤维蛋广1二聚体形成纤维蛋白多聚体(可溶性纤维蛋白)，由此构成血凝块(血栓)的基本骨架。研究表明，纤维蛋白原基因多态性与血浆纤维蛋白原水平、血栓水平及血栓性疾病有关。目前脑梗死的治疗包括抗血小板聚集治疗、溶栓治疗、抗凝、降纤、扩容、血管活性药、清除自由基、中药治疗等，在脑梗死的治疗中溶栓治疗效果虽好，但有“时间窗”的限制，临床应用有限，所以降纤、抗凝、清除自由基等治疗显得尤为重要。巴曲酶是生物基因合成、组分单一的强力降纤剂，巴曲酶是来源于南美巴西具窍洞蝮蛇(bothropsatrox)moojeni亚种的一种小分子结构f单链糖蛋白，其肽链由231个氨基酸组成，分子质量为36000的类凝血酶样物质。能选择性作用于血浆纤维蛋白原Ad链末端的精氨酸和甘氨酸之间的肽键，脱去纤维蛋白肽A(fibrinopeptideA，FPA)形成去A肽纤维蛋白单体(fibrin1)，fibrinl与fibrinl多聚体在体内并不形成纤维蛋白性血栓纤维蛋白原分子的d链，生成可溶性纤维蛋白，易被纤维蛋白溶解酶降解，并能间接促进血管内皮素释放组织型纤维蛋白酶原激活物，均可被纤溶系统快速分解或被网状内皮巨噬细胞系统所吞噬而排出体外，使纤维蛋白不能形成血栓的支架而在血中迅速消失，且能增强其作用，同时降低纤溶酶原激活物抑制物的活性，减少纤溶抑制酶，还可促进蛋白C活化，激发机体抗凝能力，降低全血黏度，降低红细胞聚集率，增强红细胞变形能力，扩张血管，改善微循环，降低外周血管阻力，增加缺血半暗带血液供应，改善脑组织的供血，抑制血栓形成，但对患者的止血、凝血功能无不良影响。一。巴曲酶又具有清除自由基及抗氧化作用，降低缺血再灌注后脑组织中一氧化氮(NO)水平及降低NO的神经毒性作用，还可降低兴奋性氨基酸的神经毒性，具有明显的脑保护作用，巴曲酶可抑制缺血后花生四烯酸(EAA)释放而造成的兴奋毒性，间接减轻细胞内钙超载和自由基的产生而达到神经保护作用。20世纪90年代通过制作模型对缺血半暗带的进一步研究，提出缺血治疗时间窗，目前认为在脑缺血半暗带状态下的细胞仍然存活，对治疗可产生反应。因此，对发病超过6h，而病情仍在发展的进展性脑梗死患者给予巴曲酶注射液治疗，仍有可能使正在形成的血栓或新近形成的部分血栓溶解，阻止缺血发展并恢复其功能。银杏达莫注射液是国产第四代银杏叶提取物复合制剂，是银杏叶提取物(extractofginkgobiloba，EGb)和双嘧达莫的复方制剂，银杏达莫注射液的有效成分是标准化的银杏叶提取物EGb761银杏黄酮甙(24)、萜类包括银杏内酯(31)、白果内酯(29)与双嘧达莫(100)等，其中银杏黄酮甙包括O：、一OH、NO、脂质过氧化物自由基(一ROO)等，有清除自由基、扩张血管、增加血流量、改善腑动脉顺应性和微循环的作用；白果内酯与神经细胞的高度亲和力，可起到保护神经细胞免受缺血、缺氧的损害，加快神经递质更新，增强神经细胞代谢的作用；萜类内酯成分是EGb的主要有效成分，具有降低血液黏滞性，延缓血液凝固的作用，有利于脑梗死周边局部血流量的改善，从而挽救缺血半暗带一13。自发现银杏内酯具有高度专属性的血小板活化因子(PAF)受体阻断剂后，它一直被认为是最具有临床应用前景的天然PAF受体拈抗剂14。在脑梗死的发生中起重要作用，它几乎参与脑梗死病理生理过程的各个环节，它又是强烈的脑动脉收缩剂，能引起神经细胞内钙超载、自由基蓄积、加重脑组织水肿、减少缺血区局部血流量及血一脑脊液屏障的损害，加重脑缺血后微循环衰竭和脑水肿的发生，此外，PAF还可直接产生神经毒性损害。而双嘧达莫可通过抑制二磷酸腺苷(ADP)、阻止环磷腺苷(cAMP)转化为单磷酸腺苷(AMP)，提高了cAMP水平，而cAMP则阻止血小板内栓素A的形成，减少血小板的聚集，具有明显的抗血栓形成作用。大量基础和临床研究证实，银杏达莫可以改善动脉顺应性，增加红细胞变形能力和携氧能力，从而增加缺血组织血流量，提高缺血组织对氧和葡萄糖的利用率。脑梗死是一种多病理机制的疾病，而单用一种药物有一定的局限性，因此，对于短时间内难以明确发病机制的缺血性脑血管病患者，联合不同作用机制的药物治疗，达到最大限度的抗血栓作用，改善缺血陛半暗带的侧支循环，防止不全性脑梗ChineseGeneralPractice2(1cl圭E7胃第豫誊囊0曩B死转变成完全性脑梗死，防止脑卒中进展，以达到更好的治疗效果。本研究显示，巴曲酶和银杏达莫联合应用可降低纤维蛋白原水平，改善血循环，又可清除自由基，减轻兴奋性氨基酸毒性损伤，能显著改善脑梗死患者血液流变状态，有助于脑梗死后微循环的恢复，二者联合治疗脑梗死患者疗效优于单药治疗，且无明显副作用，其疗效肯定。参考文献1全国第四届脑血管病学术会议脑卒中患者临床神经功能缺损程度评标准J中华神经科杂志，1996，29(6)：3813832曹秉振，横田千晶，长谷川泰弘，等脑循环储备力与脑卒中患者预后关系的研究J临床神经病学杂志，2001，14(4)：2002023张锦萍，贾鹏伟急性脑梗死与血浆纤维蛋白原的关系分析J实用医技杂志，2005，12(10)：271027114FreemanMS，MansfieldMW，BarrettJH，eta1GeneticcontributiontocirculatinglevelsofhemostaticfactorsinhealthyfamilieswitheffectsofknowngeneticpolymorphismsonhefitabilityJArteriosclerThrombVascBiol，2002，22(3)：5065105朱海燕，沈洪，刘育英，等动脉微栓塞组织血栓调节蛋白变化的实验研究J中国全科医学，2006，9(8)：6376396田劲酶，许贞云，李风兆科降纤酶的特点I临床应用前景J中国新药杂志，1999，8(4)：2727MehDA，SiebenlistKR，BergtromG，eta1Comparisonofthese-quenceoffibrinopetideAcleavagefromfibrinogenfragmentEbythrom-bin，atmxin，orbatroxobinJThuombRss，1993，70(6)：4374498BanoingerH，LammleB，FurlanMBindingofalphthrombintofibrin2325dependsonthequalityofthefibrinnetworkJBiochemJ，1994，298(Pt1)：1571639孟家眉急性缺血性脑血管病的治疗应当个别化J中华内科杂志，1993，32(6)：36336410冯加纯巴曲酶脑保护作用的研究现状J临床荟萃，2002，l7(12)：1417141911陈尊发，邱浩强，陈炳海巴曲酶注射液治疗进展性脑梗死临床观察J，东医学，2003，24(2)：19819912沈连忠，崔艳英，王淑仙，等银杏叶提取物血液流变学研究J中国中药杂志，1998，23(10)：62262313刘咏昕，石冀平银杏达莫注射液治疗腔隙性脑梗死临床观察J河北医药，2007，29(6)：59414PaulSF，KarynM，CynthiaDLTheneuroprotectivepropertiesoftheGinkgobilobaleaf：areviewofthepossiblerelationshiptoplateletaetivatingfactor(PAF)JJEthnopharmaclogy，1996，50(3)：13113915董强，史朗峰，韩翔，等银杏达莫注射液治疗145例急性脑梗死J中华医学杂志，2004，84(1)：313316OyamaY，ChildahisaL，TashikoU，eta1Ginkgobilobaextractprotectsbrainneuronsagainsttaxidatinvestreesinducedbyhydrogenper-oxideJBrainresearch，1996，7(12)：34935217HiedaHSGomezSanchezCEHypoxiaincreasesendothelinreleaseinbovineendothelialcellsinculture，butepinephrine，norepinephrine，serotonin，histamineandangiotensinIIdonotJLifeSci，1999，47(3)：247251(收稿日期：2010一O105；修回日期：20100615)(本