大剂量甲泼尼龙冲击治疗重症手足口病的意义.pdf

第48卷第3期Vol.48No.3山东大学学报(医学版)JOURNALOFSHANDONGUNIVERSITY(HEALTHSCIENCES)2010年3月Mar.2010收稿日期:2009211210基金项目:山东省科技攻关计划项目(2008GGB14111)。作者简介:薛宁(1980-),男,硕士研究生,主要从事神经系统疾病研究。通讯作者:王纪文(1966-),男,博士,教授,主要从事神经系统疾病研究。E2mail:文章编号:1671-7554(2010)03-0106-03大剂量甲泼尼龙冲击治疗重症手足口病的意义薛宁,王纪文,张洪伟(山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,济南250012)摘要:目的探讨大剂量甲泼尼龙冲击治疗重症手足口病的疗效。方法按是否应用大剂量甲泼尼龙冲击治疗,将重症手足口病患儿分为激素冲击组和非激素冲击组,然后对其相关临床信息进行比较分析。结果两组患儿在发热持续时间、神经系统受累持续时间、住院时间、血压、治愈率等方面比较差异无统计学意义(P0.05)；而大剂量激素冲击组患儿的心率、呼吸频率、血糖均数明显高于非激素冲击组,差异具有统计学意义(P0.05).But,inthehormoneimpactiongroup,theheartrate,breathingrate,andserumglucoseweremuchhigherthaninthenon2hormoneimpactiongroup,whichdemonstratedasignificantdifference(P0.05),具有可比性。表1两组基本情况比较(n,xs)项目激素冲击组非激素冲击组性别男2017女58年龄(月)20.7614.3926.6826.83体质量(m/kg)12.243.1913.005.87神经系统受累表现病毒性脑膜炎12病毒性脑炎2322急性迟缓性麻痹11病情分期期2325期20病原学检测结果肠道病毒71型阳性(阳性例数/送检例数)16/1613/16柯萨奇病毒A16型阳性(阳性例数/送检例数)0/162/16两者均未检出者011.2诊断标准重症手足口病参照卫生部颁发的手足口病诊疗指南(2008年版)相关标准进行诊断4。其中手足口病神经系统受累诊断标准包括:无菌性脑膜炎:易激惹、精神差、头痛、呕吐、肌痛、乏力、脑膜刺激征阳性等临床症状和体征；脑脊液呈无菌性改变,以淋巴细胞为主,直接涂片无细菌发现,细菌培养阴性；脑炎:有明显的脑实质损害症状及体征,如意识障碍、精神行为异常,运动障碍,惊厥发作,椎体束征等；脑脊液类似于脑膜炎,呈无菌性改变；脑电图呈背景活动异常、慢波增多；迟缓性麻痹:急性肢体无力或麻痹、伴肌力和腱反射减弱,常有膀胱潴留。1.3病情分期依据卫生部及相关文献526提出的肠道病毒71型感染分期或分阶段管理救治方案,对重症手足口病患儿进行了临床分期。即期,手足口病/疱疹性咽峡炎期；期,神经系统受累期；期,心肺衰竭期,其中心肺衰竭期又可细分为高血压期(a)和低血压期(b)；期,恢复期。1.4病原学检测采集重症手足口病患儿粪便和(或)咽拭子标本,送山东省疾病控制中心进行肠道病毒71型、柯萨奇病毒A16型RT2PCR定性核酸检测。1.5治疗方案所有入选病例均予利巴韦林10mg/(kgd),甘露醇0.51.0/kg,每48h1次,丙种球蛋白1g/(kgd),总量为2g/kg,地塞米松0.1mg/(kgd),以及退热、维持水电解质和酸碱平衡等对症支持治疗。激素冲击组应用甲泼尼龙剂量为10mg/(kgd),连用25d。1.6研究方法分别收集激素冲击组和非激素冲击组患儿的相关临床资料进行总结分析,包括发热持续时间、住院时间、生命体征、实验室检查和治愈率等。1.7统计学处理采用SPSS13.0统计软件,计量资料以xs表示,计数资料采用2检验,计量资料采用t检验或t检验,P0.05)。表2发热持续时间、神经系统受累持续时间和住院时间比较(xs)时间(t/d)激素冲击组非激素冲击组发热持续时间4.561.045.002.43神经系统受累持续时间4.202.083.322.56住院时间7.363.476.282.352.2生命体征及实验室检查结果比较见表3。激素冲击组和非激素冲击组患儿在体温、收缩压、舒张压、WBC、Hb、PLT比较差异没有统计学意义(P0.05)；而激素冲击组患儿的心率(15925.42:136.0422.3,t=3.392,P=0.0014)、呼吸频率(39.607.51:35.525.59,t=2.179,P=0.0343)、血糖(7.483.06:5.591.59,t=2.724,P=0.01)明显高于非激素冲击组,差异具有108山东大学学报(医学版)48卷3期统计学意义(P0.05)。表3生命体征及实验室检查结果比较(xs)指标激素冲击组非激素冲击组体温()38.910.4138.740.45心率(次/min)159.0025.42136.0422.3呼吸频率(次/min)39.607.5135.525.59收缩血压(P/mmHg)117.1214.43113.5610.93舒展血压(P/mmHg)74.8810.5875.889.44WBC(109L-1)9.243.679.464.02Hb(/gL-1)111.2013.73116.8018.10PLT(109L-1)340.28115.94297.80112.83GLU(c/mmolL-1)7.483.065.591.59P0.05)。3讨论1959年,英国首先正式命名了手足口病,早期发现的手足口病的病原体主要为柯萨奇病毒A16型,进入20世纪90年代肠道病毒71型感染逐渐成为引起全球手足口病的主要原因。大多数手足口病呈良性经过,预后良好,但肠道病毒71型有明显的嗜神经性,可导致无菌性脑膜炎、脑炎、脑干脑炎、脑脊髓炎、脊髓灰质炎样综合征等神经系统病变。脑干脑炎是1998年以后肠道病毒71型手足口病神经系统受累最主要的表现,少数脑干脑炎患儿可于短时间内迅速进展,发生肺水肿、肺出血以及循环衰竭等严重并发症,病死率和致残率高。本组重症患儿(100%)全部出现神经系统受累表现,在送检的32例患儿标本中,肠道病毒71型阳性者达90.6%,说明重症手足口病主要发生在肠道病毒71型感染。肠道病毒71型手足口病的分期治疗中,第期缺乏有效的抗病毒药物,只能对症处理,大多数患儿可以康复,部分进展到期。卫生部颁发的手足口病诊疗指南(2008年版)重症病例主要是指有神经系统受累和心肺衰竭症状的患儿,相当于发展到肠道病毒71型手足口病第期和第期的病例。第期治疗包括静脉应用免疫球蛋白,降低颅内压以及其他对症处理,严密监测血常规、血糖、心率和血压等,大部分患儿仍可恢复。当少数患儿进一步发展至期时,主要抢救措施为气管插管呼气终末正压机械通气,应用米力农维持液体平衡等,但病死率很高。急性肺水肿和循环衰竭是患儿死亡的主要原因。目前,病毒感染导致急性肺水肿和循环衰竭的机制尚未完全明了,多数学者认为是神经源性的,即神经源性肺水肿和神经源性心功能衰竭,推测可能是由于引起手足口病的肠道病毒侵入脑干,造成脑干脑炎损伤迷走神经背侧核和孤束核,引起交感神经异常兴奋,儿茶酚胺短时间内大量释放,触发急性心肺衰竭,大量尸检和组织病理学研究结果也证实了这一点729。因此,充分了解该病的特点,严密观察病情变化,及早识别神经系统受累和施行阶段管理治疗,才有可能降低病死率。国内许多学者认为,对重症手足口病患儿应用大剂量激素有可能抑制机体过度炎症反应,阻止病情进展。然而,目前还没有确切证据表明急性心肺衰竭是由于肠道病毒71型直接感染即感染性肺炎/心肌炎或重症病毒性感染所致全身炎症反应所致7。防止患儿由期转入期的关键应该是尽量避免交感神经兴奋,对重症患儿(期)进行大剂量激素冲击治疗,疗效尚不明确,从其可能的发病机制上也无法解释其有效性。本研究入组的50例手足口病患儿病情均进展至期,在对其中25例患儿进行了大剂量激素冲击治疗后,仍有2例进一步发展至期并死亡。激素冲击组和非激素冲击组患儿在发热持续时间、神经系统受累持续时间、住院时间、血压、WBC、治愈率等方面比较没有统计学差异(P0.05),提示大剂量激素冲击治疗重症手足口病并不能缩短其病程、改善其预后。国内其他报道如丁继光等10对20例重症手足口病患儿均未应用大剂量甲泼尼龙治疗,亦取得较好的疗效。在对患儿进行大剂量激素冲击治疗的同时,其副作用不容忽视。糖皮质激素具有抗休克、增强中枢神经兴奋性,促使红细胞、血小板数目增多,血糖升高,保证去甲肾上腺素对血管的紧张性作用等多种作用,并可影响蛋白质、钙、磷等微量元素代谢,导致多种并发症,如库欣综合征、骨质疏松症、无菌性股骨头坏死等。本研究中,激素冲击组患儿的心率、呼吸频率、血糖均数明显高于非激素冲击组,具有统计学差异(P0.05)。我们推测这极有可能是由于大剂量激素冲击引起的。患儿进展至期(心肺衰竭期)的一个显著特征就是自主神经功能紊乱,血压、血糖异常升高。有研究报道,高血糖、白细胞增高、肌体无力是发生肺水肿的高危因素,其中高血糖最有预测意义11。进行大剂量激素冲击有可能增强中枢神经兴奋性,导致心率、呼吸频率、血糖进一步增高,有可能会加重患儿病情或影响临床医生对病情的判断。因此,我们认为(下转第112页)112山东大学学报(医学版)48卷3期IFN2/IL217比值的变化有可能预测IFN2治疗的效果。提示机体的免疫应答虽然存在很大个体差异,但在IFN2治疗过程中进行Th17、Th1、Th2的功能状态检测,仍能对治疗应答起到很强的预测及监测作用。综上所述,具有较高ALT水平、较低IL217及IL24水平的慢性乙型肝炎患者有可能通过IFN2治疗取得较理想的治疗效果,同时Th17、Th1、Th2这3种细胞在治疗过程中可能发挥重要作用,其功能状态的变化有可能预测最终的治疗效果。(致谢:感谢济南市传染病医院于淑丽、张秀珍、李新立、杜文军、朱成宝医师对本实验的大力帮助)参考文献:1LangrishCL,ChenY,BlumenscheinWM,etal.IL223drivesapathogenicTcellpopulationthatinducesautoim2muneinflammationJ.ExpMed,2005,201:2332240.2ParkH,LiZ,YangXO,etal.AdistinctlineageofCD4Tcellsregulatestissueinflammationbyproducinginterleukin17J.NatImmunol,2005,6:113321141.3中华医学会传染病与寄生虫病学分会,肝病学分会.病毒性肝炎防治方案J.中华传染病杂志,2001,19:56262.4BettelliE,CarrierY,GaoW,etal.Reciprocaldevelop2mentalpathwaysforthegenerationofpathogeniceffectorTH17andregulatoryTcellsJ.Nature,2006,441:2352238.5BeckebaumS,CicinnatiVR,ZhangX,etal.HepatitisBvirus2induceddefectofmonocyte2deriveddendriticcellsleadstoimpairedThelpertype1responseinvitro:mech2anismsforviralimmuneescapeJ.Immunology,2003,109:4872495.6FreemanAJ,MarinosG,FfrenchRA,etal.Immuno2pathogenesisofhepatitisCvirusinfectionJ.ImmunolCellBiol,2001,79:5152536.7邢直直,杜文军,陈士俊,等.辅助性T淋巴细胞1、2、17在慢性乙型肝炎病毒感染状态中的变化J.中华传染病杂志,2008,26:1582162.8HarringtonLE,HattonRD,ManganPR,etal.Inter2leukin172producingCD4+effectorTcellsdevelopviaalineagedistinctfromtheThelpertype1and2lineagesJ.NatImmunol,2005,6:112321132.9XINGTongjing,HOUJinlin,LUOKangxian,etal.Th1/Th2typecytokinesinhepatitisBpatientstreatedwithinterferon2J.ChineseMedicalJournal,2001,114(9):9212924.10GRong,YZhou,YXiong,etal.ImbalancebetweenThelpertype17andTregulatorycellsinpatientswithpri2marycirrosis:theserumcytokineprofileandperipheralcellpopulationJ.ClinExpImmunol,2009,156:2172225.(编辑:刘霞)(上接第108页)对重症手足口病患儿(期)进行大剂量激素冲击弊大于利。总之,本研究结果提示,大剂量激素冲击治疗重症手足口病不能缩短其病程、改善其预后,不支持大剂量激素冲击对重症手足口病的疗效。当然,本研究也存在一定的不足之处,如样本偏少等,期待以后能进行更大样本量的统计分析。参考文献:1韩明峰,陈晓枫,冉献贵,等.重症手足口病死亡病例原因分析及防治对策J.安徽医学,2008,29(4):3502351.2唐红平,汪秋珍,李德辉,等.重症手足口病42例临床分析J.新医学,2008,39(11):7182720.3何颜霞,付丹,操德智,等.手足口病分组监护治疗80例分析J.中华儿科杂志,20