丹红注射液治疗冠心病心绞痛随机对照试验的系统评价.pdf

中国循证医学杂志2011,11(1):5763572011中国循证医学杂志编辑部CJEBM论著二次研究丹红注射液治疗冠心病心绞痛随机对照试验的系统评价彭丽虹1余正1*盛春雷21.中国药科大学商学院（南京211198）；2.中国药科大学中药学院（南京211198）摘要目的系统评价丹红注射液与复方丹参注射液比较治疗冠心病心绞痛的疗效与安全性。方法计算机检索MEDLINE、EMbase、CBM、CNKI、维普及万方数据库（2007.012010.07），并手工检索相关期刊与会议论文，纳入丹红注射液治疗冠心病心绞痛的随机对照试验（RCT），按照纳入与排除标准选择试验、评价质量和提取有效数据，而后采用RevMan4.3软件进行Meta分析。结果共纳入27个RCT，包括3030例患者，其方法学质量评价均为B级。Meta分析结果显示：心绞痛发作有效率：丹红注射液组高于复方丹参组OR=3.84，95%CI（3.03，4.88)，P0.00001；心电图复查有效率：丹红注射液组优于复方丹参组OR=1.98，95%CI（1.44，2.66），P0.00001；ST段缺血情况改善：丹红注射液组在NSTWMD=0.78，95%CI（0.42，1.14），P0.0001和STWMD=0.45，95%CI（0.32，0.57），P0.00001方面均优于复方丹参组；血液流变学指标改善：丹红注射液组均优于复方丹参组；不良反应：丹红注射液组与复方丹参组差异无统计学意义OR=0.64，95%CI（0.33，1.25），P=0.19。结论现有研究表明，丹红注射液能有效改善冠心病心绞痛患者心肌ST段缺血和各项血液流变学指标，使患者心电图复查有效率显著提高，并最终显著降低心绞痛发作率，且安全性更高。但由于本系统评价纳入研究证据强度不高，且样本量小，故上述结论尚需更多高质量RCT进一步验证。关键词丹红注射液；复方丹参注射液；冠心病心绞痛；随机对照试验；Meta分析；系统评价DanHongInjectionforAnginaPectoris:ASystematicReviewPENGLi-hong1,YUZheng1*,SHENGChun-lei21.SchoolofInternationalPharmaceuticalBusinessofChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing211198,China；2.CollegeofTraditionalChinesePharmacyofChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing211198,ChinaAbstractObjectiveToassesstheefficacyandsafetyofDanHonginjectionforpatientswithanginapectoriscomparedwithcompoundsalviainjectionasthecontrolgroup.MethodsDatabaseswereelectronicallysearchedfromMEDLINE,EMbase,CBM,CNKI,VIP,andWanfangData(January,2007toJuly,2010),andreferencelistsofallpapersidentifiedwerealsochecked.Randomizedcontrolledtrials(RCTs)oftheeffectofDanHonginjectiononanginapecto-riswereidentifiedandassessedaccordingtotheCochraneHandbookforSystematicReviewsofInterventionsandthenRevMan4.3wasusedtoundertakeMetaanalysis.ResultsTwenty-seventrialsinvolving3030patientswereincluded.Meta-analysisshowedthat:a)Comparedwithcompoundsalviainjection,DanHonginjectionwascapableofsignificantlydecreasingtheanginaincidence(OR=3.84,95%CI3.03to4.88,P0.00001)；b)DanHonginjectionwascapableofsig-nificantlyimprovingECGrevieweffectivenesscomparedwithcompoundsalviainjection(OR=1.98,95%CI1.44to2.66,P0.00001)；c)DanHonginjectionwasobviouslysuperiortocompoundsalviainjectioninimprovingtheNST(WMD=0.78,95%CI0.42to1.14,P0.0001)andST(WMD=0.45,95%CI0.32to0.57,P0.10，I250%）和临床异质性时，采用固定效应模型进行Meta分析；反之则采用随机效应模型，并分析导致异质性的可能原因。对于临床异质性大、不可合并的试验结果采用描述性分析。2结果2.1文献检索结果与纳入研究特征排除15个不符合纳入标准、信息不全或错误的研究，最终纳入27个RCT6-32，共3030例患者（详见表1）。所有纳入的RCT均在中国进行，均对试验组和对照组的基线情况（包括年龄、性别和病情严重程度）进行了比较，患者入院时均有不同情况的心肌缺血，疗程在10天到1个月不等。采用的基础治疗包括口服硝酸酯类、阿司匹林、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂、2受体阻滞剂以及对症支持治疗等常规用药。2.2疗效及安全性分析2.2.1治疗心绞痛发作的有效率有22个RCT报道了治疗心绞痛发作的有效率，各试验间异质性较小（P=0.28，I2=13.3%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与复方丹参注射液组相比，丹红注射液组治疗心绞痛发作更有效OR=3.84，95%CI（3.03，4.88），P0.001（见图1）。2.2.2心电图复查有效率有19个RCT报道了心电图复查有效率，各试验间存在统计学异质性（P=0.006，I2=51%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，与复方丹参注射液组相比，丹红注射液组的心电图复查有效率更高OR=1.98，95%CI（1.48，2.66），P0.001（见图2）。2.2.3不良反应有8个RCT报道了不良反应，各试验间无统计学异质性（P=0.63，I2=0%），故采用表1纳入研究的基本特征和方法学质量评价纳入研究例数干预措施*疗程（d）不良反应方法学质量评价试验组对照组试验组对照组随机方法分配隐藏盲法失访ITT分析质量评级张海霞200968080丹红注射液复方丹参注射液14未提及未提及未提及未提及无未进行B颜程光200973030丹红注射液复方丹参注射液28有未提及未提及未提及无未进行B张文刚201083030丹红注射液复方丹参注射液15未提及未提及未提及未提及无未进行B张洪刚200896262丹红注射液复方丹参注射液14未提及未提及未提及未提及无未进行B程效2008103838丹红注射液复方丹参注射液14有未提及未提及未提及无未进行B曲桂馨2007116060丹红注射液复方丹参注射液14未提及未提及未提及未提及无未进行B赵书平2008123026丹红注射液复方丹参注射液14有未提及未提及未提及无未进行B刘利群200813148137丹红注射液复方丹参注射液14未提及未提及未提及未提及无未进行B金海欧2007142424丹红注射液复方丹参注射液14未提及未提及未提及未提及无未进行B刘华玲2009153238丹红注射液复方丹参注射液14有未提及未提及未提及无未进行B贾卫红2009164141丹红注射液复方丹参注射液14有未提及未提及未提及无未进行B郄素会2009174241丹红注射液复方丹参注射液14未提及未提及未提及未提及无未进行B王艳秋2008182828丹红注射液复方丹参注射液15未提及未提及未提及未提及无未进行B庄玉红2008196060丹红注射液复方丹参注射液14未提及未提及未提及未提及无未进行B王居新2008203231丹红注射液复方丹参注射液14未提及未提及未提及未提及无未进行B程新平2007214241丹红注射液复方丹参注射液14有未提及未提及未提及无未进行B梁显亮2009224840丹红注射液复方丹参注射液14有未提及未提及未提及无未进行B包玉荣2008234242丹红注射液复方丹参注射液15未提及未提及未提及未提及无未进行B孔丽敏2007244842丹红注射液复方丹参注射液14未提及未提及未提及未提及无未进行B何爱国2009254343丹红注射液复方丹参注射液15未提及未提及未提及未提及无未进行B张晶2008264240丹红注射液复方丹参注射液14未提及未提及未提及未提及无未进行B罗海明200727302130丹红注射液复方丹参注射液14有未提及未提及未提及无未进行B刘建和2006286248丹红注射液复方丹参注射液28未提及未提及未提及未提及无未进行B孟宪国2009293030丹红注射液复方丹参注射液15未提及未提及未提及未提及无未进行B周艳2007308070丹红注射液复方丹参注射液10未提及未提及未提及未提及无未进行B周运福2008314540丹红注射液复方丹参注射液14未提及未提及未提及未提及无未进行B戴慧200932112112丹红注射液复方丹参注射液15未提及未提及未提及未提及无未进行B*治疗组与对照组均为静脉点滴，每日1次，剂量不限ChinJEvid-basedMed2011,11(1):57-6360CJEBM2011EditorialBoardofChinJEvid-basedMReviewArticles固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与复方丹参注射液组相比，丹红注射液组的不良反应发生率更低OR=0.64，95%CI（0.33，1.25），P=0.19（见图3）。图1丹红注射液组与复方丹参组治疗心绞痛发作有效率比较的Meta分析图2丹红注射液组与复方丹参组心电图复查有效率比较的Meta分析中国循证医学杂志2011,11(1):5763612011中国循证医学杂志编辑部CJEBM论著二次研究2.2.4ST段缺血缺损改善情况有3个RCT报道了治疗前和治疗结束时的ST段缺血导联数（NST）和ST段下移总幅度（ST），各试验间无统计学异质性（P=0.98，I2=0%；P=0.16，I2=46.2%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，丹红注射液组的NST改善优于复方丹参组WMD=0.78，95%CI（0.42，1.14），P0.0001，ST改善也优于复方丹参组WMD=0.45，95%CI（0.32，0.57），P0.00001（见图4）。2.2.5血液流变学指标改善情况有4个RCT报道了治疗前和治疗结束时的血液流变学指标，由于在低切全血粘度变化、高切全血粘度变化、血浆比粘度变化方面，各试验间存在统计学异质性（P0.001，I2=90.1%；P0.001，I2=86.7%；P0.001，I2=94.0%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：丹红注射液组在低切全血粘度变化WMD=1.23，95%CI（0.50，1.95），P0.001、高切全血粘度变化WMD=0.76，95%CI（0.48，1.04），P0.001、血浆比粘度变化方面WMD=0.41，95%CI（0.17，0.66），P=0.001优于复方丹参组。而在红细胞变形指数方面，各试验间无统计学异质性（P=0.79，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：丹红注射液组优于复方丹参组WMD=0.02，95%CI（0.01，0.03），P0.001（见图5）。2.2.6其他2个研究7,28结果显示，两组在服药前后内皮功能指标上有显著性变化，内皮一氧化氮（NO）和内皮素（ET）水平丹红注射液组与复方丹参组相比有明显提高；1个研究7显示，在丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）水平方面，丹红注射液组与复方丹参组相比有明显改善；1个研究6结果显示，两组患者在治疗前后总胆固醇、甘油三酯有明显变化；1个研究10结果显示，两组患者在图3丹红注射液组与复方丹参组不良反应发生率比较的Meta分析图4丹红注射液组与复方丹参组ST段缺血改善情况比较的Meta分析ChinJEvid-basedMed2011,11(1):57-6362CJEBM2011EditorialBoardofChinJEvid-basedMReviewArticles治疗后RAI纤溶酶原激活剂抑制剂水平有明显降低。2.2.7死亡与生存质量评价所有纳入研究在治疗期间均未出现死亡，故无生存质量评价。2.2.8发表偏倚由图6可见，纳入研究呈非对称分布，可能存在发表偏倚，这主要与试验研究人员在发表结果时存在主观性偏倚有关。当出现阴性结果时一般不愿意发表，杂志也可能拒绝发表阴性结果的论文。图5丹红注射液组与复方丹参组血液流变学指标改善情况比较的Meta分析图6丹红注射液与复方丹参注射液对心电图复查有效率比较的漏斗图3讨论丹红注射液是我国传统医药验方经过现代科技提取加工而成的中医药制剂，于2005年由步长制药公司研制成功，目前使用范围仅限于我国境内。作者通过文献检索也发现，所有研究均针对我国人群，纳入的27篇文献也均为国内公开发表的有关丹红注射液治疗冠心病心绞痛的临床研究。我国从2007年开始出现相关报道，因此本文的检索起始年限定为2007年1月。丹参是我国冠心病心绞痛治疗应用比较成熟的药物，因此选择其作为对照进行检索。本研究采用Meta分析方法对丹红注射液和复方丹参注射液治疗冠心病心绞痛生存质量改善、心电图改善、ST段缺血情况改善和血液流变学指标改善情况和不良反应发生率进行了逐一分析。Meta分析结果显示：与复方丹参注射液相比，丹红注射液在改善心绞痛发作频率、提高心电图复查有效中国循证医学杂志2011,11(1):5763632011中国循证医学杂志编辑部CJEBM论著二次研究率、改善ST段缺血、改善血液流变学指标方面均有显著优势；在降低不良反应发生率方面，丹红注射液与复方丹参注射液相比也具有优势，提示丹红注射液不良反应轻微，临床应用安全。在对心电图复查有效率进行Meta分析时，各纳入研究间异质性较大，其原因可能与使用仪器不同和个人操作导致的操作误差有关，加之分析总体置信区间窄，故容易出现异质性。但因大部分文献未对使用仪器进行详细说明，因此我们未进行亚组分析，而是采用随机效应模型进行分析。本次系统评价纳入研究均未针对是否采用分配隐藏或盲法进行描述，反映出目前国内的临床试验水平和医护人员对临床试验设计的方法学应用的意识和能力尚处于较低水平，亟待提高。此外，因对随访重视不够。导致随访数据不尽全面，无可靠的依赖率进行统计，故丹红注射液在降低冠心病心绞痛远期死亡率和残疾率方面的效果尚需进一步开展大样本、多中心的试验来验证。参考文献1/gx/gxht/201005/9198.html.2杨佳,张毅,秦彩玲,等.丹参、三七的有效部位对正常大鼠血小板粘聚性及TXA2、PGI2的影响.中国实验方剂学杂志,2004,10(5):21-24.3陈向荣,陆京伯,石汉平.丹参的药理作用研究新进展.中国医院药学杂志,2001,21(1):44-45.4王淑君,王万铁,熊建华,等.红花注射液对脑缺血再灌注损伤家兔血浆TXA2/PGI2水平的影响.中国现代应用药学,2003,20(2):100-102.5TheCochraneCollaboration.CochranehandbookforsystematicreviewsM/OL.NewYork:JohnWiley&Sons,Ltd,2008..6张海霞.丹红注射液对不稳定型心绞痛患者血脂、血液流变学的影响.河北中医,2009,31(4):602-603.7颜程光,曾俊权.丹红注射液对不稳定性心绞痛患者血管内皮功能的影响.山东医药,2009,49(8):78-79.8张文刚.丹红注射液与丹参注射液治疗冠心病疗效观察.中国实用医药,2010,5(2):170-171.9张洪刚.丹红注射液与低分子肝素钙联用治疗不稳定型心绞痛临床疗效观察.中国实用医药,2008,3(21):147-148.10程效,叶椿香,林维庄.丹红注射液治疗38例冠心病疗效观察.福建医药杂志,2008,30(3):123-124.11曲桂馨,赵玉霞,高淑杰.丹红注射液治疗不稳定型心绞痛60例疗效观察.中国现代药物应用,2007,1(11):32-33.12赵书平.丹红注射液治疗不稳定型心绞痛临床观察.青海医药杂志,2008,38(9):37-38.13刘利群,段卉娣,攸翔.丹红注射液治疗不稳定型心绞痛临床疗效观察.辽宁中医杂志,2008,35(l1):1711.14金海欧.丹红注射液治疗不稳定型心绞痛效果观察.交通医学,2007,21(4):397-398.15刘华玲,安慧.丹红注射液治疗不稳定性心绞痛临床疗效观察.中国误诊学杂志,2009,9(3):547-548.16贾卫红,杨柳,蒋鹏志.丹红注射液治疗冠心病41例疗效观察.山东医药,2009,49(40):104.17郄素会,郝哲,刘增.丹红注射液治疗冠心病42例临床观察.现代中西医结合杂志,2009,18(27):3305.18王艳秋.丹红注射液治疗冠心病临床