多单元胃漂浮给药系统研究进展.pdf

书书书多单元胃漂浮给药系统研究进展张安阳，范田园G21（北京大学药学院药剂学系，北京）摘要：胃漂浮给药系统可以增加药物在胃中的滞留时间，从而增加药物的吸收，提高药物的生物利用度。按药物剂量的分配方式，胃漂浮给药系统可分为“一单元”和“多单元”给药系统（如微丸、微球等）。“多单元”较“一单元”胃漂浮给药系统有着药物释放吸收的个体差异小、可避免药物剂量的“全或无”现象、对胃刺激性小、可以将不同释放速率的药物单元组合等优点。本文介绍了目前国内外多单元胃漂浮给药系统的类型、制备方法、释药情况及其体内漂浮性能的研究方法。关键词：胃内滞留；漂浮；多单元；缓释；给药系统中图分类号：文献标识码：文章编号：（）：，（，）：（）（），：（，），：，：；收稿日期：作者简介：张安阳，男，在读硕士研究生，研究方向：药物制剂的缓、控释研究，：，：通讯作者：范田园，女，副教授，硕士研究生导师，研究方向：新型缓控释、靶向给药系统与生物材料的应用研究，：，：胃漂浮给药系统（，）概念是等于年最早提出的。当时为了克服病人服药时的咽喉不适感及吞咽困难现象，等提出这种密度小于、可漂浮于液面上的新型制剂概念，并给出了几种制备方法。和在年首先对胃漂浮制剂进行了详细的阐述，并称之为“生物有效制剂”。胃漂浮给药系统是依据流体动力学平衡系统（，）设计的胃中密度小于胃内容物密度（）的给药系统。由于制剂的密度小于胃内容物，因此口服后可以漂浮在胃液上，从而延长药物在胃肠道中总的释放时间，增加药物在胃和十二指肠的吸收，或增强药物在胃局部的治疗作用，提高生物利用度，降低毒副作用。与其他剂型相比，以下药物更适合制成胃漂浮制剂：（）从胃部吸收的许多酸性药物，如诺氟沙星、地尔硫艹卓等；（）因肠道升高而溶解度降低的药物，如氯氮平、多潘立酮等；（）主要在胃或十二指肠中发挥作用的药物，如复方硫酸庆大霉素、雷尼替丁等；（）仅在胃或十二指肠吸收的药物，如双嘧达莫、维生素等；（）在肠道高环境中不稳定的药物，如桂利嗪等。世纪年代初，公司首先推出了和两个漂浮制剂品种。目前国内也有胃内漂；（）浮制剂上市，如庆大霉素（）、呋喃唑酮（）、阿莫西林（）等胃内滞留片。胃漂浮给药系统可分为一单元给药系统（）和多单元给药系统（）。前者是胃漂浮给药系统的研制初期主要研究对象，后者由于其优越性，近年来受到更多的关注。多单元漂浮给药系统的优越性主要表现在：（）药物可以较均匀地分散在胃内，从而使药物的释放吸收有较小的个体差异；（）由于是多个给药单元，所以可以避免出现一单元中的“全或无”的情况；（）通过较分散的分布减小弱酸性药物对胃的刺激；（）可以将不同释药速率的药物一起服用，快速达到有效治疗浓度，并长时间维持这一水平；（）降低服用不合格产品时带来的危险性。目前国内在多单元漂浮给药系统方面的研究很少，而国外则已进行了一定的研究，并取得了初步成果。世纪年代，瑞士罗氏制药公司的多单元胃漂浮制剂美多巴缓释胶囊正式上市，此药在治疗帕金森病方面取得了较好效果。现将国内外有关多单元漂浮给药系统的研究介绍如下。多单元漂浮给药系统的制备与研究多单元给药漂浮系统按药物制剂的形式大致可以分为：小片、小丸、微球及不规则形态制剂。以上制剂可进一步装胶囊或压制成片。其制备方法有：乳化蒸发法、离子胶凝法、冷冻干燥法、离子交换法、多孔载体吸附法、热融挤出法，以及挤出滚圆法等。制粒后压制漂浮小片此法是先利用传统的湿法制粒或熔融制粒，再将颗粒压制成小片。将颗粒压片更贴近工业生产，但应注意考察压力对制剂漂浮性能和释药情况的影响。等用丙基纤维素乙醇溶液为粘合剂，将、羟丙基甲基纤维素（）混合，湿法制粒，再用硬脂酸镁作润滑剂，压成阿替洛尔漂浮小片。体内实验表明，普通片在服药后可在血中检测到阿替洛尔，而漂浮小片为。并且漂浮片的血药浓度达峰时间较普通片长，为。但是漂浮片的生物利用度较普通片低，这可能是因为漂浮片中的药物未能完全释放，以及食物对普通片释放药物的储库作用。等将分别用甘油棕榈酸硬脂酸酯（）和山嵛酸甘油酯（）作粘合剂和亲脂性稀释剂，乳糖作亲水性稀释剂，用，酒石酸等作发泡剂，羟丙基甲基纤维素（）作凝胶材料，通过熔融制粒法制得的左旋多巴颗粒，再将颗粒压制成小片。研究表明，当含量达到时，小片可以在后起浮，漂浮以上；药物在内释放，内全部释放。冲模直径越小，起漂越快。压片压力不影响药物的释放，但影响小片的漂浮性能，故选择较低的压力。另外，即使不加崩解剂小片也不会粘连，所以不必加崩解剂。等考察了包衣及加填充剂防止胶囊中漂浮小片聚集的可行性。体外实验表明，填充剂可有效防止小片聚集，交联羧甲基纤维素纳由于其高崩解性，效果更好。由于交联羧甲基纤维素钠较贵，可将其与微晶纤维素混合使用，降低成本。包，也可防止聚集。但由于包衣程序较多，所以加填充剂较可行。乳化蒸发法此种方法先将聚合物材料溶解在有机溶剂中，再制成乳剂，通过有机溶剂的挥发形成内部及表面含有大量空腔的微粒，从而达到降低密度而漂浮的目的。聚丙烯酸树脂漂浮微粒等用乳化蒸发法制备了酮基布洛芬聚丙烯酸树脂漂浮微球。将主药和聚合物的混合物溶在乙醇二氯甲烷（）中，滴入到月桂醇硫酸钠水溶液中，室温搅拌，过滤，室温干燥。体外实验表明，当为时，的微球可以在人工胃液中漂浮以上。射线衍射表明，酮基布洛芬在微球中以无定型状态存在。随着微球中比例的增加，药物的释放加快。当为时，在缓冲溶液中释放速率最大，这是的溶解和的透水性能的综合作用。等，通过乳剂挥发法制备了维生素漂浮微球。体内实验表明，漂浮微球的尿中排泄较非漂浮微球和粉末更持续。漂浮微球比非漂浮微球尿中药物排泄总量大。体内外实验表明，增大的含量，漂浮时间将下降，释药加快，排泄半衰期变短，尿中总排出量增加。粒径的微球漂浮性能比粒径的微球好。国际药学研究杂志年月第卷第期等用乳化挥发法制备了几种药物的聚丙烯酸树脂中空漂浮微球。微球的孔隙率和浮力随微球直径的增加而增加。、制备的微球孔隙太多，水易进入，导致下沉；制备的微球几乎无孔隙且表面有塌陷，无中空结构，故不能漂浮。因此是理想的制备温度。主药的油水分配系数越大，包封率越高。尽管维生素的分配系数低，但是由于维生素的混悬液中的颗粒不能溶解，只能包在微球壳中，故包封率也较高。另外，研究表明微球越大、表面越光滑，漂浮性能越好。聚碳酸酯漂浮微粒等用乳化挥发法制备了吡罗昔康聚碳酸酯漂浮微球。由于药物在水中溶解度很小，故包封率高。当载药量高时，所得微球也大，这是由于聚合物溶液粘度大。高载药量微球释放较快。体外实验表明，在人工胃液中药物以前释放较好，但之后释放很少；在人工肠液中可释放。这是因为吡罗昔康是弱酸性药物，在人工胃液中电离少，在人工肠液中电离多。家兔体内实验表明，漂浮微球血药浓度较药物粉末平稳，达峰时间较长，药物的吸收有肝肠循环现象。漂浮微球的生物利用度是药物粉末的倍，消除半衰期是后者的倍。乙基纤维素漂浮微球李晓芳等通过乳化蒸发法制备了阿司匹林乙基纤维素（）漂浮微球，并通过正交试验优选制备工艺。结果表明，转速、与药物的投料比对产率、包封率、漂浮率的影响较大。按正交试验筛选的较佳工艺制备的阿司匹林胃漂浮微球，载药量为，包封率为，体外漂浮率为。基于多孔载体的漂浮微粒等通过乳化蒸发法制备了高包封率的盐酸维拉帕米聚丙烯多孔材料漂浮微球。结果表明，除聚丙烯以外的缓释辅料中，和聚甲基丙烯酸甲酯（）对药物的包封率较高；增加聚合物用量，包封率也提高。体外实验表明微球可漂浮以上。随着含量的增加，微球的突释效应减小。微球没有和的二相释放情况，这是由于的渗透性较差。等通过乳化蒸发法制备了基于多孔硅酸钙的瑞格列奈漂浮微球。研究表明，多于的漂浮微球可漂浮以上。药物包封率高，约为，这是由于瑞格列奈在水中溶解度很小。载药量越大，微球粒径越大。研究表明瑞格列奈部分溶解，部分以无定型状态存在于聚合物中。体外释放实验表明，微球中载药硅酸钙含量越大，药物释放越慢，为缓释。离子胶凝法本法是通过聚合物与离子之间发生静电作用生成低密度、可漂浮的微粒，克服了乳化挥发法中使用有机溶剂的毒性问题。海藻酸钙漂浮微粒等，通过离子胶凝法制备了海藻酸钙漂浮小球。将真空除气的（）海藻酸钠水溶液，通过小孔滴入正己烷和（），吐温（）的混合溶液中，室温搅拌，过滤，洗涤。再用海藻酸钙或不同浓度聚乙烯醇（）包衣。体外实验表明，仅包海藻酸钙的小球不能漂浮，这是由于毛细管力使包衣层坍塌。用海藻酸钙和共同包衣的小球渗透性好，可漂浮以上，且分子量和浓度越大，漂浮效果越好。等通过离子胶凝法制备并考察了海藻酸钙漂浮微球在体内的情况。体内实验证明，漂浮微球延长了饭后微球在胃内的停留时间，并且不受食物成分的影响。等用离子胶凝冻干法制备了阿莫西林（羟氨苄青霉素）海藻酸钙漂浮微球。体外实验表明，尽管用阿莫西林溶液制得的微球可以延缓药物的释放，但释放仍然较快。加直链淀粉后，由于其不溶于水，故可延缓药物释放。用阿莫西林混悬液制得的微球，载药量较大，但包封率较低，释放较快，漂浮效果下降。等通过离子胶凝法制备了维生素海藻酸钙含气（）漂浮小球，并考察了不同产气剂对漂浮小球性质的影响。实验表明，使用作产气剂的漂浮小球较作产气剂的漂浮小球具有更光滑的表面结构和更大的凝胶强度，并且其含量几乎不影响药物的释放，效果较好。郑建华等联合应用乳化蒸发法与离子胶凝法制备了克拉霉素海藻酸钙乙基纤维素胃漂浮小丸。他们首先通过乳剂蒸发法制备了克拉霉素乙基纤维素微球，再通过离子胶凝法将其包在海藻酸钙中。用海藻酸钙包裹缓释漂浮微球以增强微球亲水性，利于微球与释放液的充分接触，促进药物的均匀释放。郑建华等又将上述克拉霉素海藻酸钙乙基纤；（）维素胃漂浮小丸通过离子交联法进一步包衣制得克拉霉素壳聚糖海藻酸钙乙基纤维素漂浮生物粘附微囊。该制剂兼具漂浮与粘附的性能，具有较好的缓释效果及良好的体外漂浮性能，有望延长药物在胃内的滞留时间，提高胃粘膜药物浓度，从而提高幽门螺杆菌的根除率。果胶酸钙漂浮微粒等用乳剂离子胶凝法制备了甲硝唑四种果胶酸钙漂浮小珠：（）传统制法制得的果胶酸钙凝胶（）珠；（）加轻质油制得的乳液凝胶（，）珠；（）加不同量的单硬脂酸甘油酯、或等填充剂的珠；（）包衣珠。体外实验表明传统珠不能漂浮，释药快；珠能漂浮（因为所加油的密度小），释药只有轻度减慢；加填充剂的珠并不能减慢释药；包衣可以显著延长释药。等通过离子胶凝法制备了双氯芬酸钠果胶酸钙漂浮脉冲小珠。实验表明，漂浮小珠在人工胃液中可漂浮，在家兔胃中可滞留。而且漂浮小珠在人工胃液中几乎不释药，而在人工肠液中内释药完全，达到脉冲释药的效果。壳聚糖漂浮微粒用琥珀酸二异辛酯磺酸钠作离子交联剂，通过离子胶凝法制备了褪黑素壳聚糖漂浮微囊。体外实验表明，漂浮微囊可在人工胃液中立即起浮，持续漂浮以上。漂浮微囊在人工胃液中近零级释药，与对照组非漂浮微粒相比，可显著延缓药物的释放。离子交换树脂法本法通过离子交换将主药、发泡剂等吸附在离子交换树脂上，从而制得胃漂浮微粒。此方法较简便，但其所用树脂材料价格较高。等制备了包衣离子交换树脂漂浮微球：将树脂或与混合，洗涤，干燥过夜；将树脂在水中浸泡，加少量高锝酸钠，搅拌，过滤，洗涤，空气中干燥，包衣。体内实验表明，包衣微球可显著延长胃排空时间。等用离子交换树脂制备了茶碱包衣漂浮小珠。体外研究表明，包衣使药物释放延缓。由于离子较大，扩散速率慢，与树脂的亲和力较低，所以药物在人工肠液中释放较人工胃液中慢。乳化溶媒萃取法这种方法可以被看作是乳化蒸发法的另一种形式，两者差别仅在分散相溶媒的去除方法不同。与乳化蒸发法相比，由于溶媒萃取不受温度限制，故可以制备高温不稳定药物的微球。等通过乳化萃取法制备了种酪蛋白明胶漂浮小珠：（）未除气泡的珠：将酪蛋白明胶混合物水溶液逐滴加入矿物油中并搅拌，快速冰浴冷却，加入的丙酮，继续搅拌使分散相彻底固化；过滤，室温真空干燥。（）除气泡的珠。（）交联珠。研究表明，珠为球形、粗糙、无孔表面，横截面有随机分布的球形小空腔，可漂浮；珠由于除去气泡，故无空腔，密度大，不能漂浮；交联珠对密度、孔隙率影响不大。珠由于含孔状结构，所以药物释放较快。推测在珠中，药物不仅吸附在孔隙表面，还存在于骨架结构当中，这是因为当增加酪蛋白含量时（亦即增加孔隙率时），药物释放反而变慢。多孔载体吸附法本法直接将药物吸附在具有多孔结构的微粒中，利用材料的多孔性及低密度等性质达到胃漂浮的目的。等尝试用种商业多孔陶瓷微粒通过多孔载体吸附法制备漂浮缓释微粒。实验结果表明，和微粒密度小于，可能漂浮，而微粒密度大于，不能漂浮。各种微粒表面及内部都有孔，外部孔最大，释放药物最快；虽然内部孔最大但药物释放缓慢，这是因为药物必须经过其表面的小孔才能释放出来。材料的多孔性（尤其是小孔）可以使药物缓慢释放。盐酸地尔硫艹卓带有正电荷，可与微粒表面的负电荷吸引，因此释放最慢。熔融高速搅拌混合制粒法熔融高速搅拌混合制粒法主要步骤为：在一个高速搅拌器中，在操作温度高于粘合剂熔点的条件下，将熔融的粘合剂与固体药物粉末进行搅拌、粘合而成颗粒或微丸。本法操作简单，尤其适合水不溶性药物微粒的制备，易于规模化生产。等用熔融制粒法制备了盐酸环丙沙星、盐酸四环素、茶碱包衣漂浮小丸。处方中用和作粘合剂，用作发泡剂，用作凝胶材料，包衣液处方用作发泡剂，用作国际药学研究杂志年月第卷第期缓释衣膜。经过制粒、聚集成丸、包衣步制得各种小丸。由于包衣膜及丸心均含，所以小丸起浮快，漂浮时间长。又因为包衣膜及丸心均含亲脂性和作粘合剂或缓释材料，故可使主药缓慢释放。挤出滚圆法挤出滚圆法是指将药物、辅料粉末加入粘合剂混合均匀，通过挤出机将之挤成条柱状，再于滚圆机中将圆柱形物料切割，滚制成大小均匀、规整的球形，最后进行干燥、包衣。此法所得颗粒大小均匀、粒度分布窄、药物含量均匀。等用挤出滚圆法制备了茶碱包衣漂浮小丸。丸心由的茶碱和的微晶纤维素（）组成。包衣共有层：内层由发泡剂，衣材和增塑剂组成；外层为，或。研究表明，只有包衣小丸可以在内起浮，并漂浮以上，而和包衣小丸不能漂浮。这是由于的透水性能好于另外种衣材。增加包衣材料的量可减缓药物的释放。药物的释放量与时间的平方根成正比，故药物主要是通过骨架的孔道扩散，而不是膜控扩散。其他等用双螺旋压出机制备了盐酸尼卡地平醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯漂浮制剂。将盐酸尼卡地平、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯及磷酸二氢钙等混合，用双螺旋压出机挤出，得长条，干燥；切成，和长条。由于辅料和主药的熔融物从高压进入常压而膨胀，所以产生气泡。磷酸二氢钙的作用类似沸石。体外实验表明，此条形制剂在人工胃液中漂浮性能良好。磷酸二氢钙不仅可以使产生的气泡均一，而且可以通过调节它的量得到不同大小、数量的气泡。由于醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的耐酸性，条形制剂在人工胃液中释放少于，加入可溶的小麦淀粉，可增加药物释放。多单元漂浮给药系统的体内漂浮性能研究现在已有多种技术用于研究胃漂浮制剂体内运行的动态过程。如闪烁照相技术、射线法、胃镜检查法、磁标记监测法和超声波检查法。其中以闪烁照相和射线法在多单元胃漂浮制剂体内漂浮性能的研究中应用最为普遍。闪烁照相技术通常将一定活度的放射性物质掺入漂浮制剂和对照制