会员注册 | 登录 | 微信快捷登录 支付宝快捷登录 QQ登录 微博登录 | 帮助中心 人人文库renrendoc.com美如初恋!
站内搜索 百度文库

热门搜索: 直缝焊接机 矿井提升机 循环球式转向器图纸 机器人手爪发展史 管道机器人dwg 动平衡试验台设计

多单元胃漂浮给药系统研究进展.pdf多单元胃漂浮给药系统研究进展.pdf -- 5 元

宽屏显示 收藏 分享

资源预览需要最新版本的Flash Player支持。
您尚未安装或版本过低,建议您

书书书多单元胃漂浮给药系统研究进展张安阳,范田园G21(北京大学药学院药剂学系,北京100083)摘要胃漂浮给药系统可以增加药物在胃中的滞留时间,从而增加药物的吸收,提高药物的生物利用度。按药物剂量的分配方式,胃漂浮给药系统可分为一单元和多单元给药系统(如微丸、微球等)。多单元较一单元胃漂浮给药系统有着药物释放吸收的个体差异小、可避免药物剂量的全或无现象、对胃刺激性小、可以将不同释放速率的药物单元组合等优点。本文介绍了目前国内外多单元胃漂浮给药系统的类型、制备方法、释药情况及其体内漂浮性能的研究方法。关键词胃内滞留漂浮多单元缓释给药系统中图分类号R943文献标识码A文章编号16740440(2007)04027406AmultipleunitfloatingdrugdeliverysystemresearchprogressZHANGAnyang,FANTianyuan(DepartmentofPharmaceutics,SchoolofPharmaceuticalSciences,PekingUniversity,Beijing100083,China)AbstractThefloatingdrugdeliverysystem(FDDS)canprolonggastricresidencetime(GRT),resultinginincreasedabsorptionofthedrugandhighbioavailability.FDDScanbedividedintotwoformssingleunitsystemandmultipleunitsystem(e.g.pellet,microsphereetc.).Fromthem,themultipleunitformulationsshowseveraladvantagesoverthesingleunitonessmallerindividualdifferences,avoidanceofallornothinggastricemptying,smallerirritanteffectofweaklyacidicdrugsonthestomachandcoadministrationofunitswithdifferentreleaseprofiles.Thisarticlegivesareviewofpreparation,drugreleaseandinvivostudyofthefloatingabilityofdifferentmultipleunitFDDS.Keywordsgastricretentionfloatingmaltipleunitsustainedreleasedrugdeliverysystem收稿日期20061219作者简介张安阳,男,在读硕士研究生,研究方向药物制剂的缓、控释研究,Tel01082329617,Emailzay811026@163.com通讯作者范田园,女,副教授,硕士研究生导师,研究方向新型缓控释、靶向给药系统与生物材料的应用研究,Tel01082801584,Emailty_fan@tom.com胃漂浮给药系统(floatingdrugdeliverysystem,FDDS)概念是Davis等[1]于1968年最早提出的。当时为了克服病人服药时的咽喉不适感及吞咽困难现象,Davis等提出这种密度小于1、可漂浮于液面上的新型制剂概念,并给出了几种制备方法。Sheth和Tossounian在1984年首先对胃漂浮制剂进行了详细的阐述,并称之为生物有效制剂。胃漂浮给药系统是依据流体动力学平衡系统(hydrodynamicallybalancedsystem,HBS)设计的胃中密度小于胃内容物密度(1004~1010gcm-3)的给药系统。由于制剂的密度小于胃内容物,因此口服后可以漂浮在胃液上,从而延长药物在胃肠道中总的释放时间,增加药物在胃和十二指肠的吸收,或增强药物在胃局部的治疗作用,提高生物利用度,降低毒副作用。与其他剂型相比,以下药物更适合制成胃漂浮制剂(1)从胃部吸收的许多酸性药物,如诺氟沙星、地尔硫艹卓等(2)因肠道pH升高而溶解度降低的药物,如氯氮平、多潘立酮等(3)主要在胃或十二指肠中发挥作用的药物,如复方硫酸庆大霉素、雷尼替丁等(4)仅在胃或十二指肠吸收的药物,如双嘧达莫、维生素B2等(5)在肠道高pH环境中不稳定的药物,如桂利嗪等。20世纪80年代初,HofmannLaRoche公司首先推出了Valrelease和ValiumCR两个漂浮制剂品种。目前国内也有胃内漂472InternationalJournalofPharmaceuticalResearch2007August34(4)浮制剂上市,如庆大霉素(gentamicin)、呋喃唑酮(furazolidone)、阿莫西林(amoxicillin)等胃内滞留片。胃漂浮给药系统可分为一单元给药系统(singleunitsystem)和多单元给药系统(multipleunitsystem)。前者是胃漂浮给药系统的研制初期主要研究对象,后者由于其优越性,近年来受到更多的关注。多单元漂浮给药系统的优越性主要表现在[2](1)药物可以较均匀地分散在胃内,从而使药物的释放吸收有较小的个体差异(2)由于是多个给药单元,所以可以避免出现一单元中的全或无的情况(3)通过较分散的分布减小弱酸性药物对胃的刺激(4)可以将不同释药速率的药物一起服用,快速达到有效治疗浓度,并长时间维持这一水平(5)降低服用不合格产品时带来的危险性。目前国内在多单元漂浮给药系统方面的研究很少,而国外则已进行了一定的研究,并取得了初步成果。20世纪80年代,瑞士罗氏制药公司的多单元胃漂浮制剂美多巴缓释胶囊正式上市,此药在治疗帕金森病方面取得了较好效果。现将国内外有关多单元漂浮给药系统的研究介绍如下。1多单元漂浮给药系统的制备与研究多单元给药漂浮系统按药物制剂的形式大致可以分为小片、小丸、微球及不规则形态制剂。以上制剂可进一步装胶囊或压制成片。其制备方法有乳化蒸发法、离子胶凝法、冷冻干燥法、离子交换法、多孔载体吸附法、热融挤出法,以及挤出滚圆法等。11制粒后压制漂浮小片此法是先利用传统的湿法制粒或熔融制粒,再将颗粒压制成小片。将颗粒压片更贴近工业生产,但应注意考察压力对制剂漂浮性能和释药情况的影响。Rouge等[3]用10%丙基纤维素乙醇溶液为粘合剂,将NaHCO3、羟丙基甲基纤维素(HPMCF4M)混合,湿法制粒,再用硬脂酸镁作润滑剂,压成阿替洛尔漂浮小片。体内实验表明,普通片在服药05h后可在血中检测到阿替洛尔,而漂浮小片为2h。并且漂浮片的血药浓度达峰时间较普通片长,为53h。但是漂浮片的生物利用度较普通片低,这可能是因为漂浮片中的药物未能完全释放,以及食物对普通片释放药物的储库作用。Goole等[4]将分别用甘油棕榈酸硬脂酸酯(PrecirolATO5)和山嵛酸甘油酯(Compritol888)作粘合剂和亲脂性稀释剂,乳糖作亲水性稀释剂,用NaHCO3,CaCO3,酒石酸等作发泡剂,羟丙基甲基纤维素(MethocelK100)作凝胶材料,通过熔融制粒法制得的左旋多巴颗粒,再将颗粒压制成小片。研究表明,当MethocelK100含量达到25%时,小片可以在12min后起浮,漂浮780min以上药物在8h内释放70%,20h内全部释放。冲模直径越小,起漂越快。压片压力不影响药物的释放,但影响小片的漂浮性能,故选择较低的压力。另外,即使不加崩解剂小片也不会粘连,所以不必加崩解剂。Rouge等考察了包衣及加填充剂防止胶囊中漂浮小片聚集的可行性。体外实验表明,填充剂可有效防止小片聚集,交联羧甲基纤维素纳由于其高崩解性,效果更好。由于交联羧甲基纤维素钠较贵,可将其与微晶纤维素混合使用,降低成本。包EugragitNE30D,PEG也可防止聚集。但由于包衣程序较多,所以加填充剂较可行。12乳化蒸发法此种方法先将聚合物材料溶解在有机溶剂中,再制成乳剂,通过有机溶剂的挥发形成内部及表面含有大量空腔的微粒,从而达到降低密度而漂浮的目的。121聚丙烯酸树脂漂浮微粒ElKamel等[5]用乳化蒸发法制备了酮基布洛芬聚丙烯酸树脂漂浮微球。将主药和聚合物的混合物溶在乙醇二氯甲烷1∶1(v/v)中,滴入到02%月桂醇硫酸钠水溶液中,室温150rmin-1搅拌1h,过滤,室温干燥。体外实验表明,当EudragitS100∶EudragitRL为1∶1时,58%的微球可以在人工胃液中漂浮6h以上。X射线衍射表明,酮基布洛芬在微球中以无定型状态存在。随着微球中EudragitRL比例的增加,药物的释放加快。当EudragitS100∶EudragitRL为15∶05时,在pH68缓冲溶液中释放速率最大,这是EudragitS100的溶解和EudragitRL的透水性能的综合作用。Sato等[6,7]通过乳剂挥发法制备了维生素B2漂浮微球。体内实验表明,漂浮微球的尿中排泄较非漂浮微球和粉末更持续。漂浮微球比非漂浮微球尿中药物排泄总量大。体内外实验表明,增大HPMC的含量,漂浮时间将下降,释药加快,排泄半衰期变短,尿中总排出量增加。粒径500~1000μm的微球漂浮性能比粒径<500μm的微球好。572国际药学研究杂志2007年8月第34卷第4期Sato等[8]用乳化挥发法制备了几种药物的聚丙烯酸树脂中空漂浮微球。微球的孔隙率和浮力随微球直径的增加而增加。20℃、30℃制备的微球孔隙太多,水易进入,导致下沉50℃制备的微球几乎无孔隙且表面有塌陷,无中空结构,故不能漂浮。因此40℃是理想的制备温度。主药的油水分配系数越大,包封率越高。尽管维生素B2的分配系数低,但是由于维生素B2的混悬液中的颗粒不能溶解,只能包在微球壳中,故包封率也较高。另外,研究表明微球越大、表面越光滑,漂浮性能越好。122聚碳酸酯漂浮微粒Joseph等[9]用乳化挥发法制备了吡罗昔康聚碳酸酯漂浮微球。由于药物在水中溶解度很小,故包封率高。当载药量高时,所得微球也大,这是由于聚合物溶液粘度大。高载药量微球释放较快。体外实验表明,在人工胃液中药物8h以前释放较好,但之后释放很少在人工肠液中8h可释放90%。这是因为吡罗昔康是弱酸性药物,在人工胃液中电离少,在人工肠液中电离多。家兔体内实验表明,漂浮微球血药浓度较药物粉末平稳,达峰时间较长,药物的吸收有肝肠循环现象。漂浮微球的生物利用度是药物粉末的14倍,消除半衰期是后者的3倍。123乙基纤维素漂浮微球李晓芳等通过乳化蒸发法制备了阿司匹林乙基纤维素(EC)漂浮微球,并通过正交试验优选制备工艺。结果表明,转速、EC与药物的投料比对产率、包封率、漂浮率的影响较大。按正交试验筛选的较佳工艺制备的阿司匹林胃漂浮微球,载药量为32%,包封率为205%,体外12h漂浮率为376%。124基于多孔载体的漂浮微粒Streubel等[10]通过乳化蒸发法制备了高包封率的盐酸维拉帕米聚丙烯多孔材料漂浮微球。结果表明,除聚丙烯以外的缓释辅料中,EC和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)对药物的包封率较EudragitRS高增加聚合物用量,包封率也提高。体外实验表明83%EudragitRS微球可漂浮8h以上。随着EudragitRS含量的增加,微球的突释效应减小。PMMA微球没有EC和EudragitRS的二相释放情况,这是由于PMMA的渗透性较差。Jain等[11]通过乳化蒸发法制备了基于多孔硅酸钙的瑞格列奈漂浮微球。研究表明,多于80%的漂浮微球可漂浮10h以上。药物包封率高,约为75%,这是由于瑞格列奈在水中溶解度很小。载药量越大,微球粒径越大。DSC研究表明瑞格列奈部分溶解,部分以无定型状态存在于聚合物中。体外释放实验表明,微球中载药硅酸钙含量越大,药物释放越慢,为缓释。13离子胶凝法本法是通过聚合物与离子之间发生静电作用生成低密度、可漂浮的微粒,克服了乳化挥发法中使用有机溶剂的毒性问题。131海藻酸钙漂浮微粒Iannuccelli等[2,12]通过离子胶凝法制备了海藻酸钙漂浮小球。将3mL真空除气的5%(w/w)海藻酸钠水溶液,通过2mm小孔滴入20mL正己烷和10mL10%CaCl2(w/v),1%吐温20(w/v)的混合溶液中,室温1000rmim-1搅拌5min,过滤,洗涤。再用海藻酸钙或不同浓度聚乙烯醇(PVA)包衣。体外实验表明,仅包海藻酸钙的小球不能漂浮,这是由于毛细管力使包衣层坍塌。用海藻酸钙和PVA共同包衣的小球渗透性好,可漂浮24h以上,且PVA分子量和浓度越大,漂浮效果越好。Whitehead等通过离子胶凝法制备并考察了海藻酸钙漂浮微球在体内的情况。体内实验证明,漂浮微球延长了饭后微球在胃内的停留时间,并且不受食物成分的影响。Whitehead等用离子胶凝冻干法制备了阿莫西林(羟氨苄青霉素)海藻酸钙漂浮微球。体外实验表明,尽管用阿莫西林溶液制得的微球可以延缓药物的释放,但释放仍然较快。加直链淀粉后,由于其不溶于水,故可延缓药物释放。用阿莫西林混悬液制得的微球,载药量较大,但包封率较低,释放较快,漂浮效果下降。Choi等[13]通过离子胶凝法制备了维生素B2海藻酸钙含气(CO2)漂浮小球,并考察了不同产气剂对漂浮小球性质的影响。实验表明,使用CaCO3作产气剂的漂浮小球较NaHCO3作产气剂的漂浮小球具有更光滑的表面结构和更大的凝胶强度,并且其含量几乎不影响药物的释放,效果较好。郑建华等联合应用乳化蒸发法与离子胶凝法制备了克拉霉素海藻酸钙乙基纤维素胃漂浮小丸。他们首先通过乳剂蒸发法制备了克拉霉素乙基纤维素微球,再通过离子胶凝法将其包在海藻酸钙中。用海藻酸钙包裹缓释漂浮微球以增强微球亲水性,利于微球与释放液的充分接触,促进药物的均匀释放。郑建华等又将上述克拉霉素海藻酸钙乙基纤672InternationalJournalofPharmaceuticalResearch2007August34(4)维素胃漂浮小丸通过离子交联法进一步包衣制得克拉霉素壳聚糖海藻酸钙乙基纤维素漂浮生物粘附微囊。该制剂兼具漂浮与粘附的性能,具有较好的缓释效果及良好的体外漂浮性能,有望延长药物在胃内的滞留时间,提高胃粘膜药物浓度,从而提高幽门螺杆菌的根除率。132果胶酸钙漂浮微粒Sriamornsak等[14]用乳剂离子胶凝法制备了甲硝唑四种果胶酸钙漂浮小珠(1)传统制法制得的果胶酸钙凝胶(CaPG)珠(2)加轻质油制得的乳液凝胶(emulsiongel,EMG)珠(3)加不同量的单硬脂酸甘油酯、PEG10000或EudragitL100等填充剂的EMG珠(4)包衣EMG珠。体外实验表明传统CaPG珠不能漂浮,释药快EMG珠能漂浮(因为所加油的密度小),释药只有轻度减慢加填充剂的EMG珠并不能减慢释药EudragitRL100包衣可以显著延长释药。Badve等通过离子胶凝法制备了双氯芬酸钠果胶酸钙漂浮脉冲小珠。实验表明,漂浮小珠在人工胃液中可漂浮7~12h,在家兔胃中可滞留5h。而且漂浮小珠在人工胃液中几乎不释药,而在人工肠液中45min内释药完全,达到脉冲释药的效果。133壳聚糖漂浮微粒ElGibaly用琥珀酸二异辛酯磺酸钠作离子交联剂,通过离子胶凝法制备了褪黑素壳聚糖漂浮微囊。体外实验表明,漂浮微囊可在人工胃液中立即起浮,持续漂浮12h以上。漂浮微囊在人工胃液中近零级释药,与对照组非漂浮微粒相比,可显著延缓药物的释放。14离子交换树脂法本法通过离子交换将主药、发泡剂等吸附在离子交换树脂上,从而制得胃漂浮微粒。此方法较简便,但其所用树脂材料价格较高。Atyabi[15]等制备了包衣离子交换树脂漂浮微球将树脂Dowex210或IRA400与1molL-1NaHCO3混合15min,洗涤,40℃干燥过夜将树脂在水中浸泡15min,加少量高锝酸钠,搅拌5min,过滤,洗涤,空气中干燥20min,EudragitRS包衣。体内实验表明,包衣Dowex210微球可显著延长胃排空时间。Atyabi等用离子交换树脂制备了茶碱包衣漂浮小珠。体外研究表明,包衣使药物释放延缓。由于PO3-4离子较Cl-大,扩散速率慢,与树脂的亲和力较低,所以药物在人工肠液中释放较人工胃液中慢。15乳化溶媒萃取法这种方法可以被看作是乳化蒸发法的另一种形式,两者差别仅在分散相溶媒的去除方法不同。与乳化蒸发法相比,由于溶媒萃取不受温度限制,故可以制备高温不稳定药物的微球。Bulgarelli等[16]通过乳化萃取法制备了3种酪蛋白明胶漂浮小珠(1)未除气泡的Cagel珠将酪蛋白明胶混合物水溶液逐滴加入矿物油中并搅拌,快速冰浴冷却,加入5℃的丙酮,继续搅拌15min使分散相彻底固化过滤,室温真空干燥。(2)除气泡的Degas珠。(3)交联珠。研究表明,Cagel珠为球形、粗糙、无孔表面,横截面有随机分布的球形小空腔,可漂浮Degas珠由于除去气泡,故无空腔,密度大,不能漂浮交联珠对密度、孔隙率影响不大。Cagel珠由于含孔状结构,所以药物释放较快。推测在Cagel珠中,药物不仅吸附在孔隙表面,还存在于骨架结构当中,这是因为当增加酪蛋白含量时(亦即增加孔隙率时),药物释放反而变慢。16多孔载体吸附法本法直接将药物吸附在具有多孔结构的微粒中,利用材料的多孔性及低密度等性质达到胃漂浮的目的。Byrne等[17]尝试用3种商业多孔陶瓷微粒通过多孔载体吸附法制备漂浮缓释微粒。实验结果表明,StarlightSLK1000和NlightN3微粒密度小于1,可能漂浮,而Carbolite16/20微粒密度大于1,不能漂浮。各种微粒表面及内部都有孔,StarlightSLK1000外部孔最大,释放药物最快NlightN3虽然内部孔最大但药物释放缓慢,这是因为药物必须经过其表面的小孔才能释放出来。材料的多孔性(尤其是小孔)可以使药物缓慢释放。盐酸地尔硫艹卓带有正电荷,可与微粒表面的负电荷吸引,因此释放最慢。17熔融高速搅拌混合制粒法熔融高速搅拌混合制粒法主要步骤为在一个高速搅拌器中,在操作温度高于粘合剂熔点的条件下,将熔融的粘合剂与固体药物粉末进行搅拌、粘合而成颗粒或微丸。本法操作简单,尤其适合水不溶性药物微粒的制备,易于规模化生产。Hamdani等[18]用熔融制粒法制备了盐酸环丙沙星、盐酸四环素、茶碱包衣漂浮小丸。处方中用PrecirolATO5和Compritol888作粘合剂,用NaHCO3作发泡剂,用MethocelK100作凝胶材料,包衣液处方用NaHCO3作发泡剂,用PrecirolATO5作772国际药学研究杂志2007年8月第34卷第4期缓释衣膜。经过制粒、聚集成丸、包衣3步制得各种小丸。由于包衣膜及丸心均含NaHCO3,所以小丸起浮快,漂浮时间长。又因为包衣膜及丸心均含亲脂性PrecirolATO5和Compritol888作粘合剂或缓释材料,故可使主药缓慢释放。18挤出滚圆法挤出滚圆法是指将药物、辅料粉末加入粘合剂混合均匀,通过挤出机将之挤成条柱状,再于滚圆机中将圆柱形物料切割,滚制成大小均匀、规整的球形,最后进行干燥、包衣。此法所得颗粒大小均匀、粒度分布窄、药物含量均匀。Sungthongjeen等[19]用挤出滚圆法制备了茶碱包衣漂浮小丸。丸心由40%的茶碱和60%的微晶纤维素(AvicelPH101)组成。包衣共有2层内层由发泡剂NaHCO3,衣材HPMC和增塑剂PEG6000组成外层为EudragitRL30D,RS30D或NE30D。研究表明,只有EudragitRL30D包衣小丸可以在3min内起浮,并漂浮24h以上,而EudragitRS30D和NE30D包衣小丸不能漂浮。这是由于EudragitRL30D的透水性能好于另外2种衣材。增加包衣材料的量可减缓药物的释放。药物的释放量与时间的平方根成正比,故药物主要是通过骨架的孔道扩散,而不是膜控扩散。19其他Nakamichi等[20]用双螺旋压出机制备了盐酸尼卡地平醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯漂浮制剂。将盐酸尼卡地平、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯及磷酸二氢钙等混合,用双螺旋压出机挤出,得100mm长条,干燥切成8~12,20和2mm长条。由于辅料和主药的熔融物从高压进入常压而膨胀,所以产生气泡。磷酸二氢钙的作用类似沸石。体外实验表明,此条形制剂在人工胃液中漂浮性能良好。磷酸二氢钙不仅可以使产生的气泡均一,而且可以通过调节它的量得到不同大小、数量的气泡。由于醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的耐酸性,条形制剂在人工胃液中3h释放少于10%,加入可溶的小麦淀粉,可增加药物释放。2多单元漂浮给药系统的体内漂浮性能研究现在已有多种技术用于研究胃漂浮制剂体内运行的动态过程。如γ闪烁照相技术、X射线法、胃镜检查法、磁标记监测法和超声波检查法。其中以γ闪烁照相和X射线法在多单元胃漂浮制剂体内漂浮性能的研究中应用最为普遍。21γ闪烁照相技术通常将一定活度的放射性物质掺入漂浮制剂和对照制剂中作为标记物,然后通过γ闪烁照相技术测定漂浮制剂在胃肠道内的运行状况,并进行对照比较。放射性标记物可用99mTc,111In和131I,其中99mTc由于放射性小、半衰期短、患者易于接受,因此更为常用。Whitehead等通过比较99mTcO4-标记的海藻酸钙漂浮微球与非漂浮微球的γ闪烁图像,证实漂浮微球延长了饭后微球在胃内的停留时间(>55h),并且不受食物成分的影响。22X射线法此法是将硫酸钡掺入到漂浮制剂中,服药后,通过X射线透视观察体内漂浮制剂的动态变化过程。但硫酸钡比重较大,用量过大会影响制剂的漂浮能力。Lannuccelli等[12]将硫酸钡掺入到海藻酸钙漂浮小球及其对照制剂中,通过对受试者服药后X射线照片的比较得出结论在禁食状态下给药,漂浮小球与对照无差别,均在胃内停留15min饭后给药,漂浮小球在胃内停留5h,比对照长2h在连续进食状态下给药,漂浮小球在胃中停留时间最长,75%的药物可在胃中停留11h以上。3展望多单元漂浮给药系统由于其自身的优越性,将会成为未来胃漂浮给药系统研究的主流。目前其所面临的问题主要有(1)大规模生产的质量可控性(2)部分制备方法所用有机溶剂具有毒性(3)生产过程的复杂性(4)药物的包封率还不都很高(5)药物的释放还不能都达到很好的缓、控释效果。这些问题的解决有赖于对现有制备工艺的改进,生产设备的更新,新药用材料的出现以及广大药学工作者更多的思索与研究。参考文献[1]DavisDW.Methodofswallowingapill[P].USPatentUS3418999,1968-12-31.[2]IannuccelliV,CoppiG,BemabeiMT,etal.Aircompartmentmultipleunitsystemforprolongedgastricresidence.PartⅠ.Formulationstudy[J].IntJPharm,1998,174(1/2)47-54.[3]RougeN,AllemannE,GexFabryM,etal.Comparativepharmacokineticstudyofafloatingmultipleunitcapsule,ahighdensitymultipleunitcapsuleandanimmediatereleasetabletcontaining25mgatenolol[J].PharmActaHelv,1998,73(2)81-87.872InternationalJournalofPharmaceuticalResearch2007August34(4)[4]GooleJ,VanderbistF,AmighiK.Developmentandevaluationofnewmultipleunitlevodopasustainedreleasefloatingdosageforms[J].IntJPharm,2007,334(1/2)35-41.[5]ElKamelAH,SokarMS,AlGamalSS,etal.Preparationandevaluationofketoprofenfloatingoraldeliverysystem[J].IntJPharm,2001,220(1/2)13-21.[6]SatoY,KawashimaY,TakeuchiH,etal.Invivoevaluationofriboflavincontainingmicroballoonsforfloatingcontrolleddrugdeliverysysteminhealthyhumanvolunteers[J].JControllRelease,2003,93(1)39-47.[7]SatoY,KawashimaY,TakeuchiH,etal.Invitroandinvivoevaluationofriboflavincontainingmicroballoonsforafloatingcontrolleddrugdeliverysysteminhealthyhumans[J].IntJPharm,2004,275(1/2)97-107.[8]SatoY,KaeashimaY,TakeuchiH,etal.Physicochemicalpropertiestodeterminethebuoyancyofhollowmicrospherespreparedbytheemulsionsolventdiffusionmethod[J].EurJPharmBiopharm,2003,55(3)297-304.[9]JosephNJ,LakshmiS,JayakrishnanA.Afloatingtypeoraldosageformforpiroxicambasedonhollowpolycarbonatemicrospheresinvitroandinvivoevaluationinrabbits[J].JControllRelease,2002,79(1-3)71-79.[10]StreubelA,SiepmannJ,BodmeierR.Floatingmicroparticlesbasedonlowdensityfoampowder[J].IntJPharm,2002,241(2)279-292.[11]JainSK,AwasthiAM,JainNK.Calciumsilicatebasedmicrospheresofrepaglinideforgastroretentivefloatingdrugdeliverypreparationandinvitrocharacterization[J].JControllRelease,2005,107(2)300-309.[12]IannuccelliV,CoppiG,SansoneR,etal.Aircompartmentmultipleunitsystemforprolongedgastricresidence.PartⅡ.Invivoevaluation[J].IntJPharm,1998,174(1/2)55-62.[13]ChoiBY,ParkHJ,HwangSJ,etal.PreparationofalginatebeadsforfloatingdrugdeliverysystemeffectsofCO2gasformingagents[J].IntJPharm,2002,239(1/2)81-91.[14]SriamornsakP,ThirawongN,PuttipipatkhachornS.Emulsiongelbeadsofcalciumpectinatecapableoffloatingonthegastricfluideffectofsomeadditives,hardeningagentorcoatingonreleasebehaviorofmetronidazole[J].EurJPharmSci,2005,24(4)363-373.[15]AtyabiF,SharmaHL,MohammadHAH,etal.Invivoevaluationofanovelgastricretentiveformulationbasedonionexchangeresins[J].JControllRelease,1996,42(2)105-113.[16]BulgarelliE,ForniF,BernabeiMT.Effectofmatrixcompositionandprocessconditionsoncaseingelatinbeadsfloatingproperties[J].IntJPharm,2000,198(2)157-165.[17]ByrneRS,DeasyPB.Useofcommercialporousceramicparticlesforsustaineddrugdelivery[J].IntJPharm,2002,246(1/2)61-73.[18]HamdaniJ,MoesAJ,AmighiK.Developmentandinvitroevaluationofanovelfloatingmultipleunitdosageformobtainedbymeltpelletization[J].IntJPharm,2006,322(1/2)96-103.[19]SungthongjeenS,PaeratakulO,LimmatvapiratS,etal.Preparationandinvitroevaluationofamultipleunitfloatingdrugdeliverysystembasedongasformationtechnique[J].IntJPharm,2006,324(2)136-143.[20]NakamichiK,YasuuraH,FukuiH,etal.Evaluationofafloatingdosageformofnicardipinehydrochlorideandhydropropylmethylcelluloseacetatesuccinatepreparedusingtwinscrewextruder[J].IntJPharm,2001,218(1/2)103-112.(上接第273页)particlesbycoprecipitationduringtherapidexpansionofsupercriticalfluids[J].JSupercriticFluids,2006,39(16)253-263.[4]MishimaK,MatsuyamaK,TanabeD,etal.Microencapsulationofproteinsbyrapidexpansionofsupercriticalsolutionwithanonsolvent[J].AIChEJ,2000,46(4)857-865.[5]MatsuyamaK,MishimaK,HayashiKI,etal.Formationofmicrocapsulesofmedicinesbytherapidexpansionofasupercriticalsolutionwithanonsolvent[J].JApplPolymSci,2003,89(3)742-752.[6]BodmeierR,WangH,DixonDJ,etal.Polymericmicrospherespreparedbysprayingintocompressedcarbondioxide[J].PharmRes,1995,12(8)1211-1217.[7]FalkR,RandolphTW,MeyerJD,etal.Controlledreleaseofioniccompoundsfrompoly(Llactide)microspheresproducedbyprecipitationwithacompressedantisolvent[J].ControlRelease,1997,44(1)77-85.[8]EngwichtA,GirreserU,MullerBW.Criticalpropertiesoflactidecoglycolidepolymersfortheuseinmicroparticlepreparationbytheaerosolsolventextractionsystem[J].IntJPharm,1999,185(1)61-72.[9]GhaderiR,ArturssonP,CarlforsJ.AnewmethodforpreparingbiodegradablemicroparticlesandentrapmentofhydrocortisoneindLPLGmicroparticlesusingsupercriticalfluids[J].EurJPharmSci,2000,10(1)1-9.[10]ElvassoreN,BertuccoA,CalicetiP.ProductionofproteinloadedpolymericmicrocapsulesbycompressedCO2inamixedsolvent[J].IndEngChemRes,2001,40(3)795-800.[11]YeoSD,KiranE.Copolymerizationofacrylonitrilewithmethylmethacrylateand2chlorostyreneinsupercriticalCO2[J].Macromolecules,2004,37(22)8239-8248.[12]TuLS,DehghaniF,FosterNR.Micronisationandmicroencapsulationofpharmaceuticalsusingacarbondioxideantisolvent[J].PowderTechnol,2002,126(2)134-149.[13]YueBH,YangJ,WangYL.ParticleencapsulationwithpolymersviainsitupolymerizationinsupercriticalCO2[J].PowderTechnol,2004,146(5)32-45.972国际药学研究杂志2007年8月第34卷第4期
编号:201312191610198139    大小:411.62KB    格式:PDF    上传时间:2013-12-19
  【编辑】
5
关 键 词:
管理 组织 经营
温馨提示:
1: 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007和PDF阅读器。图纸软件为CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
2: 本站的文档不包含任何第三方提供的附件图纸等,如果需要附件,请联系上传者。文件的所有权益归上传用户所有。
3.本站RAR压缩包中若带图纸,网页内容里面会有图纸预览,若没有图纸预览就没有图纸。
4. 未经权益所有人同意不得将文件中的内容挪作商业或盈利用途。
5. 人人文库网仅提供交流平台,并不能对任何下载内容负责。
6. 下载文件中如有侵权或不适当内容,请与我们联系,我们立即纠正。
7. 本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
  人人文库网所有资源均是用户自行上传分享,仅供网友学习交流,未经上传用户书面授权,请勿作他用。
0条评论

还可以输入200字符

暂无评论,赶快抢占沙发吧。

当前资源信息

4.0
 
(2人评价)
浏览:6次
abaodong上传于2013-12-19

官方联系方式

客服手机:13961746681   
2:不支持迅雷下载,请使用浏览器下载   
3:不支持QQ浏览器下载,请用其他浏览器   
4:下载后的文档和图纸-无水印   
5:文档经过压缩,下载后原文更清晰   

相关资源

相关资源

相关搜索

管理   组织   经营  
关于我们 - 网站声明 - 网站地图 - 友情链接 - 网站客服客服 - 联系我们
copyright@ 2015-2017 人人文库网网站版权所有
苏ICP备12009002号-5