对替加环素疗效及安全性评估的系统综述及荟萃分析-注解

对替加环素疗效及安全性评估的系统综述及荟萃分析,为了进一步验证以上结果，本研究对所有替加环素相关的随机临床对照研究进行荟萃分析,警告,FDA基于13项临床研究的汇总分析结果，提出了替加环素增加患者死亡风险的警告该汇总研究纳入的患者共7434例，患者感染类型包括复杂皮肤软组织感染(cSSSI)、复杂腹腔感染(cIAI)、社区获得性肺炎(CAP)、医院获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、耐药菌感染(RP)和糖尿病足感染(DFI)研究显示，采用替加环素治疗的患者其死亡率高于对照组(4.0%vs3.0%),而这种差异在HAP尤其是VAP患者中更为突出(分别为14.1%vs12.2%;19.1%vs12.3%),Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971,研究简介,研究目的：对所有替加环素相关的随机临床对照研究的荟萃分析，对比替加环素治疗各种感染性疾病的疗效和安全性研究方法：入选替加环素与其他抗菌药物治疗成人或儿童感染性疾病的随机对照研究，研究无语言及时间限制，最后一次检索时间为2010年9月主要研究终点：30天死亡率次要研究终点：临床治疗失败率、微生物学失败率、所有二重感染及细菌性二重感染的比例、导致细菌耐药的比例、不良事件发生率(包括胰腺炎、凝血功能障碍、腹泻、艰难梭菌相关性腹泻、肾脏和肝脏毒性)以及因不良事件而停药的比例统计分析：采用X2和I2检验对多个独立研究进行异质性检验，若异质性检验结果无统计学差异，则表示多个研究具有同质性。继而采用MantelHaenszel固定效应模型进行合并效应检验,Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971,入选研究筛选流程,检索可能相关的研究(n=565),研究待进一步评估(n=57),纳入荟萃分析的研究(14篇已发表文献，共15项研究),排除508项研究非随机设计无对照研究内容不相关,排除43项研究已发表的全文为非随机设计研究(n=4),会议记录摘要(n=3)多次发表的文献(n=11),仅发表摘要(n=24)对比不合理(n=1),Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971,研 究 结 果,入选研究简介-1,CAP:社区获得性肺炎; cIAI:复杂腹腔感染;cSSSI:复杂皮肤软组织感染；NS:无指定药物,Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971,入选研究简介-2,MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌; VRE:耐万古霉素肠球菌;DFI:糖尿病足感染;HAP:医院获得性肺炎,Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971,替加环素增加患者死亡风险 cSSSI和cIAI,Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971,替加环素增加患者死亡风险 DFI、CAP和HAP,Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971,替加环素增加患者死亡风险 MRSA/VRE感染,Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971,替加环素显著增加患者死亡风险 汇总分析,汇总分析显示：与对照组相比，替加环素显著增加患者死亡风险,Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971,研究显示，与对照组相比，替加环素显著增加患者死亡风险。此研究结果与FDA发表的数据一致研究者认为，替加环素显著增加患者死亡率的原因主要为其较低的临床疗效而不是致死性不良事件的发生率,Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971,替加环素显著增加患者临床治疗失败率-1,c-mITT人群:临床修订意向治疗人群，即符合疾病入选标准且至少接受一次受试药物治疗的患者；CE:临床可评估人群,对c-mITT和CE人群分析显示：替加环素显著增加患者临床治疗失败率,Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971,替加环素显著增加患者临床治疗失败率-2,对c-mITT人群分析显示，替加环素显著增加cIAIs和DFI患者治疗失败率,Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971,替加环素显著增加患者临床治疗失败率-3,替加环素显著增加G-菌感染患者治疗失败率,Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971,研究显示，与对照组相比，替加环素显著增加患者治疗失败率研究者认为，影响替加环素临床疗效的原因包括：替加环素的抗菌活性主要显示为抑制细菌生长替加环素在体内的分布容积大，从而影响了药物在组织中的分布浓度。有报道显示，替加环素在血液、肺上皮细胞衬液以及骨组织中的浓度较低。因此，替加环素治疗肺炎以及DFI的疗效可能不佳替加环素对部分G-菌天然耐药，因此，替加环素能否有效治疗多重耐药G-菌感染一直存在争议,Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971,替加环素显著增加败血性休克发生率,Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971,与对照组相比，替加环素组患者出现败血性休克的比例明显增加,由于替加环素在血液中的浓度较低，对于替加环素能否有效治疗菌血症一直存在争议本研究中虽然未显示替加环素增加菌血症患者死亡率，但败血性休克患者的比例却明显增加,异质性检验：无显著差异,替加环素增加微生物学治疗失败率,对患者或病原体微生物学评估显示：替加环素增加微生物学治疗失败率,Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971,异质性检验：均无显著差异,替加环素显著增加患者二重感染比例,随访期间，替加环素组患者出现二重感染的比例显著增加,Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971,异质性检验：均无显著差异,二重感染是抗菌药物应用过程中出现的新感染。在正常情况下，人体寄殖菌群维持平衡状态，当较长时间应用广谱抗菌药物后，敏感菌群受到抑制而未被抑制的菌群则大量繁殖，从而引发二重感染本研究显示，相比其他广谱抗菌药物，替加环素引发的二重感染更高,替加环素显著增加患者不良事件发生率及因不良事件而停止用药的比例,Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971,异质性检验：不良事件发生率的异质性分析具有显著差异，其他无显著差异,替加环素不良事件发生率,Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971,结论,与对照组相比，替加环素显著增加患者死亡风险，其原因与替加环素临床和微生物学疗效下降以及二重感染发生率增加有关因此，研究者认为，应避免单药使用替加环素治疗重度感染，并将其作为最后考虑使用的抗菌药物,Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971,小结,替加环素与对照组30天死亡率对比替加环素显著增加患者死亡风险替加环素与对照组临床和微生物学疗效对比替加环