2017帕金森治疗国内外指南最新解读

从指南到实践帕金森病中外指南解读与思考,随着指南不断演化，帕金森病治疗日趋全面,2,治疗目标,AAN指南,未提及,AAN指南,延缓病情进展改善症状减少运动并发症,EFNS指南,控制症状预防运动并发症,1993,2002,2006,2010,2011,2011,2013,PD诊断与药学管理国际指南,EFNS指南,日本PD治疗指南,EFNS/MDS指南,控制症状提高生活质量,改善运动症状改善日常生活活动,延缓疾病进展控制运动症状预防运动并发症,延缓疾病进展控制运动症状预防运动并发症控制非运动并发症,指南名称,全面综合治疗,长期管理有效改善症状提高工作能力提高生活质量,2014,中国帕金森病治疗指南(第三版),改善患者的运动症状不再是PD治疗的唯一目标,1. Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 1993; 43(7): 1296-7. 2. Miyasaki JM, et al. Neurology. 2002; 58(1); 11-7. 3. Horstink M, et al. Eur J Neurol. 2006;13(11):1170-85. 4. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. A national clinical guideline. 2010; 1-68. 5. 日本神経学会. 病治療. 2011; 1-197. 6. Fox SH, et al. Mov Disord. 2011;26(Suppl 3):S2-41. 7. Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15. 8. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433 9. 朱红灿.帕金森病中非运动症状的认识现状及展望J.神经损伤与功能重建,2006,1(4):227-230.,目 录,3,2014中国帕金森病治疗指南要点解析,最新国际帕金森病指南精粹撷取,中外指南共识及临床实践,2013年EFNS/MDS-ES指南：依然强调控制症状和预防运动并发症的治疗目标,控制运动症状,预防运动并发症,平衡,Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15.,4,2013年EFNS/MDS-ES指南：早期(无运动并发症)未治疗患者的用药选择,5,早期未治疗的PD患者,多巴胺受体激动剂(Level A),MAO-B抑制剂(Level A),左旋多巴(Level A),金刚烷胺或抗胆碱能药物(Level B),Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15.,6,2013年EFNS/MDS-ES指南：早期(无运动并发症)已治疗患者的用药选择,未使用多巴胺能治疗的患者,已经开始多巴胺能治疗的患者,可添加左旋多巴或多巴胺受体激动剂(GPP),已服用多巴胺受体激动剂,已服用左旋多巴,增加多巴胺受体激动剂的剂量(GPP),换用另一种多巴胺受体激动剂(Level C),加用左旋多巴(GPP),增加左旋多巴剂量(GPP),加一种多巴胺受体激动剂(GPP),添加COMT抑制剂(GPP),Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15.,2011年日本指南：早期PD治疗选药原则,2011年日本PD治疗指南推荐：,日本神経学会. 病治療. 2011；1-197.,8,2013年EFNS/MDS-ES指南：早期帕金森病治疗药物推荐,8,(有效) ； 证据不足；无效； 无相关推荐；#不适用；,1.Oertel W.H, et al. European Handbook of Neurological Management: 2nd Edition, 2011; 217-2362.Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15.,2013年EFNS/MDS-ES指南：缩短左旋多巴给药间隔和减少剂量可能有助于延迟运动并发症,9,左旋多巴半衰期仅1.5h，对多巴胺受体产生脉冲性刺激，是运动并发症发生的主要原因STRIDE-PD研究及分析表明高剂量左旋多巴是运动并发症的独立风险因素因此，通常认为缩短左旋多巴给药间隔和减少剂量可能有助于延迟运动并发症,Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15.,2013年EFNS/MDS-ES指南：运动并发症的处理剂末现象,剂末现象(剂末运动不能，可预测的开关现象)调整左旋多巴剂量：调整给药次数可能减轻剂末现象(GPP)添加COMT抑制剂或MAO-B抑制剂添加多巴胺受体激动剂，非麦角类多巴胺受体激动剂为一线药物左旋多巴控释剂：可能改善剂末现象(Level C)和夜间运动不能(GPP)添加金刚烷胺或抗胆碱能药物(GPP),10,Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15.,对症状波动的疗效MAO-B抑制剂,短期研究显示司来吉兰可改善运动功能但对关期疗效不一致(Class I，II)雷沙吉兰减少关期大约为0.8-0.9h/天(Class I)MAO抑制剂可能增加或诱发异动症(Class I),11,Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15.,*异动症评分，UPDRS评分第32-34项，0-12分,对症状波动的疗效COMT抑制剂,4项关于恩他卡朋的研究结论为：与安慰剂相比，恩他卡朋能够缩短关期的时间为41 min/天(95% CI：13 min - 1h8min) (Class I)恩他卡朋缩短关期的程度与雷沙吉兰相似(Class I)上述研究中，大部分研究都发现恩他卡朋能够改善UPDRS运动评分 ，恩他卡朋组异动症发生率高于安慰剂组,12,Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15.,对症状波动的疗效多巴胺受体激动剂,使用多巴胺受体激动剂可以减少左旋多巴剂量，从而减少异动症,13,研究表明，多巴胺受体激动剂可以减少关期时间,2005年Movement disorder杂志报道，普拉克索可以减少关期时间达2.5小时/天Meta分析表明，普拉克索可以减少关期时间达1.81小时/天,Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15.,运动并发症的处理异动症,减少左旋多巴剂量，存在增加关期的风险。关期可通过增加左旋多巴给药次数或添加多巴胺受体激动剂弥补(Level C)停止或减少COMT抑制剂或MAO-B抑制剂(GPP)加用金刚烷胺(Level A)丘脑底核DBS(Level A)，内侧苍白球刺激可能减少重度异动症 (Level A)加用非典型抗精神病药：氯氮平(Level C)和喹硫平(Level C)持续性皮下注射阿扑吗啡(Level C)肠内输注左旋多巴(Level C),14,Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15.,2013年EFNS/MDS-ES指南：帕金森病抑郁的治疗,2013年EFNS指南帕金森病抑郁治疗推荐1,Ferreira JJ, et al. Eur J Neurol. 2013 Jan;20(1):5-15.,16,目 录,2014中国帕金森病治疗指南要点解析,最新国际帕金森病指南精粹撷取,中外指南共识及临床实践,17,帕金森病治疗的目标和用药原则,治疗目标有效改善症状提高工作能力提高生活质量,对PD的运动症状和非运动症状应采取全面综合治疗治疗不仅要立足当前，并且需要长期管理，以实现长期获益,用药原则坚持剂量滴定避免或降低运动并发症兼顾避免突然撤药个体化原则,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,18,与国际接轨，将PD分为早期、中晚期两型,国际指南依据有、无运动并发症，分为早、晚期,1.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志. 2009; 42(5): 352-3552.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志,2014; (6): 428-433,19,早期PD治疗时机尽早启动,2009版指南,2014版指南,一旦早期诊断，即应尽早开始治疗，争取掌握疾病的修饰时机，对今后帕金森病的整个治疗成败起关键性作用,疾病早期若病情未影响患者的生活和工作能力，可暂缓给予症状性治疗用药,既往指南以患者日常生活和工作能力受影响的程度等因素综合判断是否应开始药物治疗新指南认为，PD早期阶段的病程进展较后期阶段要快；对PD治疗应尽早启动,1.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志. 2009; 42(5): 352-3552.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,20,早期帕金森病患者病情进展迅速,该前瞻性研究纳入145例临床患者和124例社区患者，对患者帕金森病的进展情况进行了跟踪，最长随访时间4年早期：Hoehn & Yahr 1-2.5 期中晚期：Hoehn & Yahr 3-5 期,20,在帕金森病早期，病情进展快速，帕金森病统一评分量表(UPDRS)运动评分每年下降,5.1%严重影响患者生活质量,在帕金森病中晚期，帕金森病统一评分量表运动评分每年下降0.36%,Schrag A, et al. Mov Disord. 2007 May 15;22(7):938-45.,疾病一旦发生将随着时间的推移而渐进性加重，有证据提示在疾病早期阶段的病程进展较后期阶段要快,及时启动治疗可提高PD患者生活质量,Grosset. et al .JNNP 2007; 78 (5): 465,PDLIFE研究是一项前瞻、多中心研究，纳入198例未治疗PD患者，随访18个月，比较了抗PD药物单药治疗(n=127)和未治疗患者(n=61)的生活质量。,PDQ-39：PD患者生活质量问卷,22,以发病年龄及有无智能减退作为早期PD药物治疗的首先考虑因素,无智能减退,有智能减退,早发,早发,晚发,首选复方左旋多巴,加用DA,加用MAO-B抑制剂、COMT抑制剂,1.非麦角类DAs,2.MAO-B抑制剂,3.金刚烷胺,4.复方左旋多巴,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,23,5.左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋,肯定非麦角类DR激动剂作为早发型患者病程初期首选的治疗地位,早发型PD患者症状相对较轻微，而运动并发症发风险较高，因此选择能推迟运动并发症的药物,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,24,早期帕金森病的治疗策略,24,早期帕金森病的治疗策略,早发型帕金森病,晚发型帕金森病,非麦角类DR激动剂,MAO-B抑制剂,金刚烷胺,复方左旋多巴,左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋,复方左旋多巴+COMT抑制剂,复方左旋多巴,DR激动剂/MAO-B抑制剂+复方左旋多巴+COMT抑制剂,手术治疗,DR:多巴胺受体MAO-B:单胺氧化酶-B型COMT:儿茶酚-O-甲基转移酶,目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物，尤其适用于早发型帕金森病患者病程初期,因为这类长半衰期制剂(如普拉克索)能避免对纹状体突触后膜的DR产生“脉冲样”刺激，从而预防或减少运动并发症。,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433.,中晚期PD的治疗以适当改善症状与防治远期运动并发症相结合,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,26,症状波动的处理原则,异动症的处理原则,减量复方左旋多巴，增加服用次数,减量复方左旋多巴，加用多巴胺受体激动剂,减量复方左旋多巴，加用COMT抑制剂,加用金刚烷胺,加用非典型神经安定剂,手术治疗,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433.,运动并发症的治疗以调整左旋多巴用法和加用其他药物为主,27,LD控释剂不宜用于异动患者,异动症患者？,避免累积效应，缓解剂初异动症,起效慢、生物利用度低,LD控释剂型,LD标准剂型,若使用复方左旋多巴控释剂，则应换用常释剂，避免控释剂的累积效应,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,28,异动症与左旋多巴剂量的关系,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,1,2,高剂量左旋多巴显著增加运动并发症发生,小剂量(400mg/d)左旋多巴不增加异动症,29,帕金森病抑郁的治疗,29,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,帕金森病患者多存在抑郁等心理障碍，抑郁可以发生在帕金森病运动症状出现前和出现之后抑郁是影响患者生活质量的主要危险因素之一，同时也会影响抗帕金森病药物治疗的有效性,药物治疗,心理疏导,可应用选择性SSRI，也可应用多巴胺受体激动剂，尤其是普拉克索既可以改善运动症状，同时也可改善抑郁症状。,目 录,2014中国帕金森病治疗指南要点解析,最新国际帕金森病指南精粹撷取,中外指南共识及临床实践,31,共识1：全面综合治疗,31,运动症状,非运动症状,运动并发症,1. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-4332. Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15.,药物的选择需要同时考虑改善运动症状和防治运动并发症，以及治疗非运动症状,共识2：减少左旋多巴剂量有助于减少运动并发症,32,Warren Olanow C, et al. MovDisord.2013 Jul;28(8):1064-71.,若非临床必需，不推荐左旋多巴剂量400mg/d为减少运动并发症风险，推荐联用DA或MAO-B抑制剂，而非不断增加左旋多巴剂量 STRIDE-PD研究组,Schapira等对STRIDE-PD 研究分析表明随着剂量增加，异动症的发生率显著升高,异动症风险呈剂量依赖性增加,共识3：恩他卡朋双多巴片早期启用利弊并存,2014中国帕金森治疗指南和2013年EFNS指南均指出：与卡比多巴-左旋多巴相比，恩他卡朋双多巴片对运动症状疗效更优1,2但在运动并发症方面，FIRST STEP研究和STRIDE-PD研究结果显示与卡比多巴-左旋多巴相比，使用恩他卡朋双多巴片不延迟甚至提前异动的出现2,1. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-4332. Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15. 3. Stocchi F, et al. ANN NEUROL . 2010; 68: 1827.,P=0.038,HR=1.29,34,34,Chondrogiorgi M, et al. Eur J Neurol. 2014 Mar;21(3):433-40.,发生异动症的患者比例(%),(n=771),(n=1052),87%,DA: Dopamine agonists, 多巴胺受体激动剂,P0.01,Meta分析：DA单药起始治疗较左旋多巴，异动症风险显著降低87%,共识4：早期PD患者推荐多巴胺受体激动剂起始治疗,Chondrogiorgi M, et al. Eur J Neurol. 2014 Mar;21(3):433-40.,发生异动症的患者比例(%),L-dopa剂量： 264mg/d 506.5mg/d,添加小剂量左旋多巴，异动症风险仍增加,较左旋多巴起始治疗，即使DA起始随后联合左旋多巴，仍可显著降低异动症风险,35,(n=771),(n=1052),(n=400),DA: Dopamine agonists, 多巴胺受体激动剂,与L-dopa起始相比，DA组整体(DA单药组及DA起始随后添加 L-dopa组)异动症风险降低79%(OR=0.21，P0.001),DA起始+随后添加L-dopa(n=400),DA换算成左旋多巴等效剂量：309mg/d(包括DA单药和DA起始+随后添加L-dopa两组),荟萃分析纳入MEDLINE和Embase数据库自初始到2013年1月的研究数据,Meta分析指出：DA单药起始治疗患者，一旦添加左旋多巴治疗，异动症风险与左旋多巴剂量呈线性相关建议早期PD患者用DA单药起始治疗，并确保其剂量足以保证疗效和延迟左旋多巴使用DA治疗的获益不仅限于初始治疗阶段，在后续添加左旋多巴治疗阶段仍可显著获益，有效减少异动症风险，延长蜜月期,Meta分析建议早期PD患者用DA单药起始治疗，并确保其剂量足以保证疗效和延迟左旋多巴使用,Chondrogiorgi M, et al. Eur J Neurol. 2014 Mar;21(3):433-40.,37,Parkinson Study Group. JAMA. 2000, 284: 1931-1938.,2年结果显示：普拉克索起始治疗组与左旋多巴起始治疗组对比， 总体上运动并发症风险减少55%，其中剂末现象风险减少43%，异动症风险减少67%,研究纳入301例早期帕金森病患者，分别给予普拉克索或左旋多巴起始治疗，经过10周剂量递增期，普拉克索起始治疗组剂量达到1.5-4.5mg/天。第11周-2年，可按需开放添加左旋多巴。评估各组患者运动并发症的风险。,67%,HR=0.33,P0