JN 正性肌力药物新进展左西孟旦注射液临床应用

,山东省立医院 宋尚明,左西孟旦注射液临床应用新进展,目 录,急性心力衰竭治疗概况左西孟旦机制介绍左西孟旦循证证据左西孟旦临床应用,急性心衰流行病学,中华心血管病杂志, 2014, 42(2):98-122.,药物治疗急性心衰治疗的重要组成,中华心血管病杂志, 2014, 42(2):98-122.,目前我国指南推荐的急性心衰治疗方案,中华心血管病杂志, 2014, 42(2):98-122.,正性肌力药物的推荐,适应症和作用机制适用于低心排血流综合症，如伴有症状性低血压（85mmHg）或心搏量降低伴循环淤血患者，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器血液供应,2008：左西孟旦注射液可以增加急性失代偿心力衰竭患者心输出量、每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻力，其血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效治疗慢性失代偿性心力衰竭(a类建议，B级证据) 2012：低血压可能由受体阻滞剂使用导致时正性肌力药物可考虑左西孟旦或米力农,ESC心力衰竭诊疗指南建议,目 录,急性心力衰竭治疗概况左西孟旦机制介绍左西孟旦循证证据左西孟旦临床应用,左西孟旦（悦文）,开发公司：芬兰Orion Pharma名称：Levosimendan上市时间： 2000年10月 瑞典 2010年：齐鲁制药中国首家上市 悦文-左西孟旦注射液,目前，左西孟旦已经在欧美40多个国家上市使用,国外商品名：Simdax,左西孟旦机制-Ca2+增敏作用,左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。,心肌收缩基本机制,Ca2+与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩,Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张,细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP ),左西孟旦机制-开放KATP通道,开放血管平滑肌细胞膜KATP通道,KATP其对微血管的扩张作用逐级增强，左西孟旦扩张心外膜冠状动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降低冠脉循环阻力，这是KATP独特的作用硝酸酯类：小血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需的酶钙拮抗剂：微血管上缺乏L型钙通道，主要为T型钙通道,细胞膜上的 KATP,左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用,研究方法,10例冠心病患者进行左、右心导管检查 左西孟旦24ug/kg 10分钟内静脉注射 定量冠脉造影 基线和用药30分钟后检测冠脉血流（冠脉内多普 勒导丝）、血流动力学和超声心动图,Michaels AD, et al. Circulation,. 2005, 111:1504-1509,冠脉血流增加45%,冠脉阻力减低36%,冠脉内径增加10%-11%,对冠脉的影响,心肌氧摄取减低9%,Michaels AD, et al. Circulation,. 2005, 111:1504-1509,心肌缺血预处理样的保护作用抑制心肌细胞凋亡,开放线粒体KATP通道,线粒体 KATP与缺血预适应,腺苷 (A1,A3)缓激肽 (B2)内源性阿片()血管紧张素(AT1)去甲肾上腺素 (1),缺血预适应,机体受缺血刺激后产生内源性触发物质，通过受体将信号转到至蛋白激酶，后者作用于效应器，产生保护作用。线粒体KATP是缺血预处理的终末效应器,药物预适应左西孟旦,左西孟旦机制-磷酸二酯酶抑制剂作用,改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状,激活钾通道,抑制PGEs,目 录,急性心力衰竭治疗概况左西孟旦机制介绍左西孟旦循证证据左西孟旦临床应用,左西孟旦临床研究,国外研究,国内研究,左西孟旦,左西孟旦治疗失代偿性心衰临床试验,目的 评价左西孟旦对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全患者的有效性及安全性研究方法多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗程为24小时，观察48小时给药方法 试验药：负荷量为12g/kg，注射时间10分钟，随即以 0.1g/kg/min起静脉点滴，1小时后增加到 0.2g/kg/min并持续23小时 对照药：初始多巴酚丁胺2g/kg/min静脉点滴；1小时 后增加到4g/kg/min并持续23小时,中华心血管病杂志 2010年 6月,悦文增加患者每搏输出量,24.93,9.24,治疗前后对比每搏输出量增加率,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,悦文组（119）,多巴酚丁胺组（109）,P 0.05,每搏输出量增加率（%）,中华心血管病杂志 2010年 6月,左西孟旦治疗失代偿性心衰临床试验,悦文增加患者左室射血分数,23.98,14.97%,0.00%,5.00%,10.00%,15.00%,20.00%,25.00%,30.00%,左西孟旦组（119）,多巴酚丁胺组（109）,左心室射血分数增加率,P 0.05,中华心血管病杂志 2010年 6月,左西孟旦治疗失代偿性心衰临床试验,中华医学杂志,2012,2,国外研究-LIDO 研究,研究目的： 比较24小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量心衰患者血流动力学及临床预后的影响研究性质随机、双盲、平行组对照研究用药方法： 左西孟旦：10min24g/Kg负荷量+0.1g/Kg/min维持量多巴酚丁胺：5-10g/Kg/min研究终点一级终点：24小时血流动力学改善,Lancet 2002; 360: 196202,LIDO 研究：左西孟旦改善血流动力学,28%,15%,血流动力学达标率（%）,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,左西孟旦组(n=103),多巴酚丁胺组(n=100),Lancet 2002; 360: 196202,左西孟旦组24H血流动力学达标率1显著高于多巴酚丁胺组,P = 0022,注释1：血流动力学达标率指患者心输出量增加30%且肺动脉揳压降低25%,LIDO研究左西孟旦提高患者长期生存率,Lancet 2002; 360: 196202,两组用药6个月后死亡率比较,20%,25%,30%,35%,40%,左西孟旦组(n=103),多巴酚丁胺组(n=100),降低31.58%,26%,38%,患者死亡率（%）,P =0.029,LIDO研究：左西孟旦安全性良好,Lancet 2002; 360: 196202,7,13,0,2,4,6,8,10,12,14,心绞痛、胸痛和心梗,心律失常,0,4,事件发生例数（人）,左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组,Cardiology 2014;128:195201,左西孟旦与ACS,左西孟旦与ACS,Heart 2016;102:465471,左西孟旦与ACS,Heart 2016;102:465471,RUSSLAN研究终点,24h死亡及心衰恶化,14天生存率,RUSSLAN研究安全性,左西孟旦联合多巴酚丁胺,Am J Cardiol 2004;94:1329,左西孟旦联合多巴酚丁胺,Am J Cardiol 2004;94:1329,左西孟旦联合奈西利肽,Am J Med Sci 2015;349(5):398405,左西孟旦联合奈西利肽,Am J Med Sci 2015;349(5):398405,中华老年医学杂志,2015,11,左西孟旦联合奈西利肽,左西孟旦反复间断使用,International Journal of Cardiology 202 (2016) 138143,左西孟旦反复间断使用,International Journal of Cardiology 202 (2016) 138143,间断重复使用左西孟旦治疗慢性进展性心衰专家共识,来自15个国家的30位专家，在复习和讨论了现有资料的基础上，对左西孟旦间断重复应用的患者、剂量和监测方法进行了推荐,2014,进展性心衰的定义,有严重症状的收缩性心衰（ NYHA III或IV级）有液体储溜和/或外周低灌注严重心功能减低的客观证据严重失能在过去6个月内因心衰住院1次在最佳治疗后仍有上述表现,间断重复应用左西孟旦的适应症,严重的收缩性心衰（LVEF35%）和/或NYHA IIIbIV和/或 INTERMACS levels 4, 5, 6（4级 或4级以上，相当于纽约心脏学会级或级 ）和/或在过去1年内住院或急症室2 次所有上述患者均经过最佳心衰治疗,推荐的剂量与方法,根据患者的情况及对治疗的反应，推荐0.05g/kg/min- 0.2g/kg/min，维持6h-24h, 每2-4周一次 。可从小剂量开始，逐渐增加至推荐剂量2项3期研究（ SURVIVE 和REVIVE ）报道了低血压和心律失常副作用，这可能与这2项研究都给了负荷量及较高的维持量有关目前认为，只有在需要左西孟旦立刻发挥作用以及收缩压在100mmHg以上时才给负荷量。如果在维持用药期间出现上述副作用，应下调维持剂量。间断重复给药不推荐负荷量用左西孟旦之前和用药时避免低血钾和低容量,监 测,In general, a systolic blood pressure of 85mmHg to 100mmHg does not rule out treatment with repetitive use of levosimendan, although there should be close monitoring according to the patient profile. The volemic status of the patient must be carefully evaluated when i.v. levosimendan is administered and, in the case of hypovolemia, fluid substitution during infusion might be needed. In the case of more severe hypotension the dose of levosimendan might need to be temporarily reduced and/or a vasopressor added (e.g. noradrenaline). An intense diuresis as a result of levosimendan treatment might be seen in some patients. The elimination or reduction of the regular diuretic on the day of treatment should thus be considered, and additional fluid given as needed.,一般来讲，在严密监测血压状态下，血压在100-85mmHg可以使用左西孟旦静脉用左西孟旦应严格监测患者容量状态，低血压时，给药期间适当补液可能是需要的，在严重低血压时，需要暂时减低药物剂量，和/或应用升压药（如去甲肾上腺素）部分患者应用左西孟旦后会产生强烈的利尿作用，给药当天应补液。如果正在用呋塞米类利尿剂，用左西孟旦的当天可停用一次或减量，有助于避免血压突然下降和伴随的肾脏并发症推荐第一次使用左西孟旦应在医院内并监测血压和心率,Kidney function assessment is of interest in patients with known renal dysfunction and in those on diuretic treatment. While secondary renal dysfunction does not preclude treatment with repetitive use of levosimendan (see Yilmaz et al. 71), caution should be exercised in patients with intrinsic kidney failure. Due to the individual nature of the course of chronic advanced HF, there can be no universal recommendations relating to a glomerular filtration rate (GFR) cut-off with regard to repetitive levosimendan use. However, a GFR of 30mL/min/1.73m 2 might constitute a certain safety threshold 72.,已有肾功能损伤的患者应该评价肾功能，左西孟旦可以用于继发性肾功能减低的患者，但已有肾实质损害的肾衰患者应用时要注意，重复应用左西孟旦目前无肾小球率过滤的界值，但当GFR 30mL/min/1.73m不宜应用,监 测,2008,2010,左西孟旦缩短心衰患者住院天数,左西孟旦显著降低病死率,Data from a total of 3,350 patients from 27 randomized controlled studies were included in the analysis. Levosimendan was associated with a significant reduction in mortality (333/1893 17.6% in the levosimendan group vs. 326/1457 22.4% in the control arm, OR=0.74 0.62-0.89, P for effect=0.001) and in the rate of myocardial infarction (3/493 0.6% in the levosimendan group vs. 14/356 3.9% in the control arm P=0.007), with a significant increase in the rate of hypotension (164/1484 11.1% in the levosimendan group vs. 106/1093 9.7% in the control arm P=0.02).,左西孟旦与远期预后,JournalofCardiothorac