抗菌药物的合理应用与耐药菌感染的治疗

抗菌药物的合理应用与 耐药菌感染的治疗汪 能 平南方医院，广州,几十年来，抗菌药物的临床应用，对不少细菌性传染病与感染性疾病的控制与治疗发挥了重要作用，对某些传染病与感染性疾病的预防也发挥了不可低估的作用。目前，临床医师对抗菌药物在防治中的期望值普遍偏高，是容易理解的。,抗菌药物是一类能抑制或杀灭病原菌的特殊药物。用它防治细菌性感染的同时，又必须保护用药者体内正常菌群的构成与分布，少受抗菌药物的影响。,抗菌药物具有对致病菌的抑杀作用，致病菌又能在抗菌药物压力下，对抗菌药物产生耐药性，而丧失抗菌作用。,抗菌药物只是制止疾病发展和促进康复的外来因素，为宿主（病人）彻底消灭（清除）病原菌，并为最终导致疾病痊愈创造有利条件。,应用抗菌药物遇到的困难,致病细菌的多样性感染疾病的多态性抗菌药物的庞杂性病人个体的差异性耐药现象的严峻性,抗菌药物应用现状,高应用率高不合理率高耐药发生率高失败率高经费开支,当前，感染性疾病，特别是耐药菌感染仍然是威胁人类健康的主要疾病，约占全部病人的20%左右。抗菌药物依然是临床上的广泛应用一大类药物。,2000年，国家卫生部规定 医院应对抗感染药物应用率进行统计，力争控制在50%以下,高应用率,住院病人应用率在70%90%之间者，约占全国医院的60%左右；应用率在50%70%之间者，约占全国医院的30%以上；应用率在50%以内者，仅占全国医院的10%以内。,门诊病人亦存在高应用率问题,某教学医院调查3094张门诊处方，发现有抗菌药物的处方占28.8%（888张）；抗菌药物的金额占全部收费的64.2%。,888张处方涉及抗菌药物种数分布,1种 占44.0%2种 占28.4%3种 占17.4%4种 占10.2%,据天津市对10所医院5668例社区感染的调查（1997-2000）,住院前，86.8%的病人已应用了抗菌药物， 其中非处方性使用占54%住院后 使用1种抗菌药物者占2% 使用2种者占52% 其余的使用3种 共涉及76种抗菌药物,据健康报（2002-7-18）报道，黑龙江省卫生院销售金额前10位药品中，竟有8种是抗菌药物。依次是头孢氨苄，病毒唑，环丙沙星，螺旋霉素，青霉素，头孢拉定和阿莫西林。,陕西省的情况类似。前10位中有6种抗菌药物。它们是氨苄西林，复方磺胺甲噁唑，青霉素，阿莫西林，吡哌酸与琥乙红霉素。,某综合医院报告,该院儿科的应用率80.5%用于治疗者为70.6%经过分析，有用药指征者为31.2% 无用药指征者为39.4%用于预防者为29.4%经过分析，有用药指征者为17.3% 无用药指征者为12.1%,复核后,合理用药者占48.5%不合理用药者占51.5%说明，国家卫生部的要求是可以做到的,不合理用药的情况,国外 24%-66%（1978-1996）国内 63%（WHO，1993） 41.2%（文献报告，1996）,高应用率现象的广泛存在，其中应用不合理甚至滥用现象也是相当普遍的。 据健康报（2002-09-30）报道，在我国，治疗性用药的滥用，约占40%；预防性用药的滥用，约占50%。,高经费开支,北京 上海 广州 药费占总住院费 50.2% 65% 55% 抗生素药费占总药费 26.3% 33% 40%,据北京某大医院调查，抗菌药物费用在19921997年的年增长率为37.26%。,主要药物花费的前五名 （表内数字为占抗菌药物总花费的构成比）,888张门诊处方中，抗菌药物金额的分布,100元 占38.0%101300元 占39.6%301 1000元 占18.2%1000元 占4.2%,高 耐 药 发 生 率,金黄色葡萄球菌的耐药状况 （n=760，19972000）,1.青霉素： 耐药率波动在72.7%98.1%之间2.苯唑西林：耐药率在45.8%60.5%间徘徊3.头孢唑林：耐药率呈下降趋势 从43.2%降至 26.2%4.庆大霉素：耐药率一直在50%上下徘徊5.阿米卡星：耐药率约为庆大霉素一半左右6.环丙沙星：耐药率缓慢上升，从50%升至60%上下7.亚胺培南：耐药率持续处于较低水平多在10%以内 （不包括MRSA/MRSE）,大肠埃希菌的耐药状况 （19922001，北京）,1.呈上升趋势，并已超过60%的有哌拉西林、环丙沙星与庆大霉素2.耐药率仍低的有头孢他啶（20%）、阿米卡星（15%）与亚胺培南（2%）,铜绿假单胞菌的耐药状况（19922001，北京）,1.耐药率高的是庆大霉素，已接近80%2.耐药率已接近50%的有哌拉西林3.耐药率超过40%的有环丙沙星4.阿米卡星的耐药率只在10%上下5.亚胺培南的耐药率颇低，未超过4%,许多文献称，一般地讲，多数医院感染分离株的耐药率高于社区感染分离株。,医院内外感染肺炎克雷伯菌的耐药率比较 社区感染（n=351） 医院感染（ n=67）头孢他啶 11.6 26.4舒普深 16.2 30.6庆大霉素 18.2 40.9氨曲南 19.8 56.5头孢噻肟 21.6 54.2头孢哌酮 30.8 64.1摘引自 中华医院感染学杂志 2003：678-9,医院内外感染大肠埃希菌耐药率比较 社区感染（n=323） 医院感染（n=99） 头孢他啶 19.8 35.7 舒普深 22.2 38.6 氨曲南 28.6 59.7 头孢曲松 29.3 63.3 头孢噻肟 29.4 56.0 头孢哌酮 36.4 71.4 优力新 65.7 82.3 哌拉西林 71.9 84.2 摘引自 中华医院感染学杂志 2003：678-9,如何认识细菌耐药性？,每一种抗菌药物投入临床应用之后，均或迟或早地出现了耐药现象。 尽管耐药机制不一，不同菌有各自耐药特点，其产生原因并无本质上的差别。,基本原因就是广泛、长期应用抗菌药物，细菌承受了巨大的抗菌压力，产生了结构、生理与生化变化而形成具有耐药性的菌株。未能合理应用抗菌药物，使这一问题变得更加复杂。,尽管耐药性是一种生物现象，但已成为一个社会问题。它的出现与蔓延，存在许多相关联的因素。它既具有现实紧迫性，又具有广泛性、战略性与全球性。,全球化的人口流动，交通的空前发达，加速细菌的扩散（包括耐药菌株的扩散），在国际交往中，无法阻止耐药菌株的扩散。因此，遏制耐药性已成为需要全球共同采取紧急行动的重要问题。,任何一个国家或地区，任何一所医院，任何一位医生都不可能独自解决好这一问题。只有共同行动，方能遏制耐药性蔓延。 任何人（医务人员、病人）都不能回避这一问题，任何人也不能对这一问题置之不理。,环丙沙星也是广泛使用的抗菌药物 其耐药现状令人担忧,假单胞菌25 克雷伯 33 窄食菌 34肠杆菌属42 肺链菌 43 变形杆菌45枸橼酸杆菌45 不动菌 47 沙雷菌 50屎肠球菌50 粪肠球菌62 表葡菌 63凝固酶阴性葡萄球菌 67 大肠菌 70 金葡菌 71 （1999-2000年的全国监测资料）,亚胺培南-西司他丁的耐药率亦在上升之中,克雷伯菌 7 大肠菌 7 沙雷菌 10肠杆菌属 10 变形杆菌 13 肺链菌 14 枸橼酸菌 14 不动菌 17 假单胞菌 20表葡菌 36 粪肠球菌 44 金葡菌 50 屎肠球菌75 凝酶阴性葡萄球菌75窄食单胞菌93 （资料来源同上）,危 害 氨苄西林的耐药率（%）,大肠菌 90 金葡菌 89凝固酶阴性葡萄球菌 71 表葡菌 81 屎肠球菌 67 (1999-2000，全国监测资料),氨苄西林对大肠埃希菌的耐药率（%） 【广州某医院】,2000年 2001年 ESBL S 83 79（） ESBL S 99 98 （+）,由于氨苄西林的耐药率如此之高，广州市抗生素耐药研究组，已对葡萄球菌对它的耐药性的情况不再公布。,1997年，国家卫生部颁发关于合理应用抗生素的建议,合理使用抗生素原则，共5条医院内对使用抗生素的管理，共7条合理使用抗生素的几点建议，共13条合理使用抗生素的考核与检查，共1条,2000年国家卫生部对抗感染药物应用的管理，规定6项要求；对合理应用原则有5条；对合理应用的建议有7条。,见医院感染管理规范 ,2001年世界卫生组织公布了全球遏制抗菌药物耐药的战略这是一份指导性文件，首次提出了比较全面的纲领性战略。,合理用药的四条标准 （WHO，2001）,费用合理用药方案能产生最佳的临床疗效尽可能减少或避免不良反应把耐药性形成的可能性降到最低,WHO标准的意义,放在第一条的是“费用合理”，有极强的针对性与现实性放在第三条是关于不良反应的，也是当前的薄弱环节放在第四条是关于遏制耐药性的，反映了它的紧迫性与战略性,合理用药的四个前提条件,一、掌握抗菌药物的药理学与临床药理学二、揭示感染部位、范围及其病原体，以及病原体对相关抗菌药物的敏感情况三、明确感染者的生理学特点、病理学特点以及免疫状况四、理解有关法律、法规、规范与制度,抗菌药物临床应用原则,（一）尽早确定病原学诊断（二）依各药的药理学特点，即药效学及药代动 力学特点用药（三）用药过程必须注意患者的生理、病理特点， 了解并存疾病的现状，和它们对确定用药方 案的可能影响，使治疗方案“个体化”，力争 最佳疗效（四）对联合用药、预防性用药和局部用药要有章可循（五）像关注疗效一样关注不良反应,怎样界定应用“合理”？,1.有适应证（细菌感染性疾病）；2.选药有病原学依据和药敏结果；3.经验性治疗，有前人（书本、文献）的、有本单位同事的或有使用者本人的经验，这些经验都是以后经病原学证实的诊断为依据；4.在选药合理的前提下，用药方案充分注意药代学与临床药学的特点；,5.充分考虑到病人生理、病理特点与整体状况；6.尽量避免不良反应；7.预防性用药的目的明确（预防什么菌引起什么部位感染为主），方案合理（考虑到以上4、5、6点）， 有考核效果的客观指标； 8.治疗过程中变更方案要有根据，取得疗效要有评价，治疗失败要寻找原因。,怎样界定应用“不合理”？,有适应征但选药不当，如选用与药敏结果提供的信息相矛盾即为不合理；凭个人局限性经验用药，忽视公认的经验性治疗原则（通常经验性选用其敏感率多宜在75%以上者），亦为不合理；盲目选用广谱抗菌药物，亦为不合理；不按药物本身特点选药（在感染局部，该药不能达到有效浓度），亦为不合理；,每次或每日剂量过大或过小，疗程过短或过长，两次给药间隔不当，均为不合理；从不借助病原学方法协助诊断、评价疗效，亦认为不合理；忽视不良反应，亦属于不合理。,谨慎对待新上市药（举例）,替马沙星因溶血性贫血、低血糖、肾衰与肝毒性等而自行退市曲伐沙星、阿拉沙星被限制使用格帕沙星因心血管事故而撤除市场,滥用抗菌药物的表现,无用药指征或选用药敏结果已表明耐药的抗菌药物盲目追求广谱新品种，却无临床学和病原学依据虽有用药指征，住院期间不顾是否奏效或失败，却全程或长时间（大于15天）用药用药明显是为了“保险”受制于推销员的“激励”而用药,不合理用药的表现,一、选药前的基础工作不符合循证医学的要求二、选药方面的不合理表现三、安排“治疗方案”方面的不合理表现四、换药与停用时忽视合理评价五、预防性用药的目的性不明确,不合理用药表现（一）,表现一：忽视鉴别诊断 选药前的基础工作不符合循证医学的要求。对发热性疾病，往往只是简单地按细菌性疾病对待，匆忙启用抗菌药物，未能争取在投药前采取标本做细菌学检查，也未能认真鉴别有发热表现的非感染性疾病和病毒性疾病、寄生虫病。,发热性疾病病因分析（2796例，1990-1996）,成人“未明热”病因分析,儿童病人发热性疾病的病因分析,老年病人发热性疾病病因分析,在感染性疾病中，细菌性疾病与病毒性疾病、寄生虫病，大约各占50%左右,危 害,1.误诊或漏诊了非感染性疾病、病毒性疾病和寄生虫病，使这些疾病的重要治疗被贻误（医疗质量）影响病人的康复和预后2.增加了不必使用抗菌药物的人数和可以避免抗菌药物压力；增加包括二重感染在内的不良反应3.临床经验的积累被大打折扣，或被扭曲4.有可能增加医疗纠纷,表现二：病原学诊断明显滞后 于临床实际需要标本送检率低（8%-20%），重复送检率更低及时、规范收集相关标本者尚不普遍检验方法偏少先进技术引用不够，投入不足检出阳性率低，时效性差临床医师善于分析培养结果者尚少,较易采集的细菌培养标本,粪便 用于感染性腹泻尿液 用于尿路感染脑脊液 用于颅内感染血液 用于菌血症骨髓液 用于菌血症脓汁 用于体表的化脓性感染 用于手术过程中获得的有关 化脓性感染标本引流液、灌洗液 用于相关部位感染留置体内的血管 用于相关部位感染 导管等,血培养的基本要求,1.在发热时采血，一般地讲，发热越高， 阳性率越高。2.一次血培养，应该包括3份血样（至少二份），各份间相距15-30min。3.部分病人要连续采血二天。4.每份血标本，不少于5ml，最好是10ml。5.培养应该包括需氧培养与厌氧培养。,痰液培养标本有一定的特殊性,筛选痰液的标准 鳞状上皮细胞 25个/低倍视野 或两者之比为1：2.5经筛选的痰液，连续两次分离到相同的病原菌有临床意义痰细菌定量培养： 病原菌106cfu/ml,不同采取标本方法的痰细菌 定量培养标准有些差别,痰 106cfu/ml纤支镜 105cfu/ml支气管肺泡灌洗 104cfu/ml经防污染标本刷、 防污染支气管肺泡 103cfu/ml灌洗，有慢阻肺史者,目前，使用抗厌氧菌药物者并不算少，可是在临床上做出厌氧菌感染诊断者与采标本送厌氧菌培养者均较少。,采取厌氧菌培养标本的基本要求,1.封闭性脓肿：用针管抽吸后送检2.妇女生殖道病灶：从后穹窿穿刺 3.下呼吸道分泌物：可以防污染的 纤支镜刷采取，或肺穿刺采取4.泌尿道：自膀胱穿刺采取,5.组织：由无菌技术做外科手术切取6.窦道、深部创伤：用带塑料导管的 注射器穿入感染部位抽吸7.血液、骨髓液：抽吸后送检注意：尽量避免接触空气,依健康报报道（2002年9月30日）,据北京调查，门诊几乎不做细菌培养与药敏试验；对住院病人，只有一半医生重视药敏结果，临床微生物检验结果应用率只有60%。,危 害,1.影响了诊断质量与医疗水平的提高（病原学依据缺乏）；2.经验性治疗最终得不到病原学支持，助长了抗菌药物的不合理使用；3.无法进行抗菌药物治毕后的细菌清除率评析；4. 无法监测耐药性情况的变动；5.无法完成必要的临床微生物学-流行病学调查。,不合理用药表现（二）,在“选药”方面的表现 表现之一：惯于选用广谱抗菌药物，经验性治疗时如此，病原菌确定之后依然如此。,应用最多的广谱药，包括氨苄西林、阿莫西林、复方替卡西林（替卡西林-克拉维酸）、复方阿莫西林（阿莫西林-克拉维酸）、哌拉西林、复方哌拉西林（哌拉西林-他唑巴坦或舒巴坦）、第三、四代头孢菌素、碳青酶烯类（如泰能等）及三、四代氟喹诺酮类等。,应用头孢吡肟的适应证（供参考）,1.产AmpC酶菌所致的院内感染2.部分产ESBL菌所致的院内感染3.中性粒细胞减少伴发热病人的经验 性治疗4.如疑有需氧菌与厌氧菌的混合感染， 应与抗厌氧菌药合并应用注意：不推荐用于社区感染,应用亚胺培南的适应证,病原未确定前的严重感染需氧菌与厌氧菌的混合感染免疫缺陷者的严重感染产ESBL菌株的感染注：不宜用于治疗中枢神经系统感染,替卡西林-克拉维酸的适应证,肠杆菌科细菌感染假单胞菌感染（包括腹、盆腔感染） 嗜麦芽窄食单胞菌感染,哌拉西林-他唑巴坦的适应证,敏感革兰阴性杆菌（产-内酰胺酶者）所致呼吸道、腹腔、盆腔、尿路、软组织感染、骨关节感染与败血症需氧菌与厌氧菌的混合感染,据报道，有的医院广谱抗菌药物的应用竟占整个抗菌药物的一半。有的医院多数科室在同一时期集中1-2种，或3种广谱抗菌药物。,某教学医院报告，在头孢菌素类中，以第三代头孢菌素最多。（2000） 非手术科室 占59.5% 手术科室 占72.6%,几种常见的“理由”,我们医院细菌培养阳性率低，选用广谱抗菌药物比较保险。病人希望用广谱抗菌药物，尽快控制病情。用窄谱抗菌药物耽误了病情，谁负责？别的医生都用广谱抗菌药物，我为什么不用？,危 害,1.菌群失调者增加；2.耐药率普遍上升；3.治疗失败者增多；4.用药花费增加。,对广谱抗菌药物的应用原则,对重症感染病人，在完成相关标本的采集之后，立即启用某种广谱抗菌药物，希望能覆盖可能的主要致病菌，及早控制病情发展，以最大程度地提高疗效与拯救成功率。一旦得到微生物检查结果报告，应调整治疗方案，或换药以强化针对性，或调整剂量与给药方式以提高疗效。不宜持续应用广谱抗菌药物。此种用药策略被称之为降阶梯治疗（de escalation fherapy，2001）。,表现之二 忽视特殊感染应用广谱抗菌药物并不能解决治疗问题,半合成四环素仍有它的治疗地位,用于霍乱、鼠疫与布鲁菌病的治疗用于立克次体感染、支原体感染、衣原体感染与螺旋体感染用于不典型分支杆菌感染用于溶组织内阿米巴原虫感染等常用药种有：多西环素、米诺环素,大环内酯类在抗感染方面 亦有独特的优势,用于首选：衣原体、支原体、军团菌、弯曲菌、幽门螺旋杆菌感染。还可用于弓形虫感染与非结核分枝杆菌感染。新一代大环内酯类对细菌生物膜有抑制与破坏作用。以克拉霉素、罗红霉素与阿齐霉素等尤佳,磺胺类药物亦有它的治疗地位,嗜麦芽窄食单胞菌感染 卡氏肺孢子菌感染布鲁菌属感染 弧菌属感染卡他莫拉菌感染 李斯忒菌感染亲水气单胞菌感染 沙门菌感染志贺菌感染 百日咳菌感染A型溶血性链球菌感染 流脑黄杆菌属感染 小肠耶尔森菌感染,表现之三：对特殊抗菌药物未能采用“重点保护”或适当控制的措施,万古霉素与替考拉宁 是治疗耐甲氧西林金葡菌感染与肠球菌感染的最后一张王牌。可是，近年由于不合理应用，尽管耐万古霉素尚少，但对万古霉素处于“中介”状态者已有明显上升。上述两药不主张用于经验性治疗，更不主张用于预防感染。,利福平是对多种病原菌有不同程度杀灭作用的药物，包括革兰阳性球菌与杆菌，革兰阴性球菌、杆菌以及衣原体、分支杆菌等均有抗菌活性由于病原菌对它极易产生耐药性，故主要是治疗结核病药物之一，或与相关药物联用治疗某些其他感染不主张单用治疗非结核杆菌感染HIV/AIDS 尽量避免应用（汪复）,甲硝唑与替硝唑 对厌氧菌有强大的杀菌作用。近年使用频率上升，亦有不合理应用现象。一是很少有病原学支持，二是与其他抗厌氧菌药联合应用，如泰能、克林霉素等。,表现之四：未注意抗菌活性的差别,在同一类中，先选用活性强的，治疗失败后却换用活性弱的；或喜用活性弱的，而不优先选用抗菌活性强的。,磷霉素与-内酰胺类抗菌药物均为作用于细菌细胞壁的广谱抗菌药。但前者的抗菌活性不如后者，只适用于轻、中度感染；若用于治疗较重感染，必须与氨基糖苷类合用（有协同作用），适用于金葡菌（包括MRSA）与铜绿假单胞菌所致感染,以异恶唑类青霉素为例，它是耐酶青霉素。甲氧西林因抗菌活性不强，国内已经不用。目前应用的品种中，以双氯西林对葡萄球菌活性最强，氯唑西林（邻氯青霉素）次之，苯唑西林（新青霉素）再次之，其抗菌活性之比为2.0:1.5:1。可是国内尚无双氯西林，故应用相对较少。,对青霉素敏感的葡萄球菌，青霉素的抗菌活性仍比耐酶青霉素强。氨苄西林对青霉素敏感的金葡菌有较强的抗菌活性，但仍逊于青霉素。,第一代头孢菌素亦有类似情况,头孢噻吩、头孢匹林对革兰阳性球菌的抗菌活性较强，由于其不良反应多现已少用。目前，常用的品种中，以头孢唑林的抗菌活性最强，头孢氨苄次之，头孢拉定与头孢羟氨苄再次之。可是应用头孢唑林者尚较少。,利福平与氟喹诺酮类合用，可增加对肠杆菌科细菌、不动杆菌属的抗菌活性,大环内酯类对多数革兰阳性球菌的抗菌活性较强，而对肠球菌的抗菌活性较弱。阿齐霉素对流感杆菌的抗菌活性比红霉素强4倍以上。,抗菌活性在体内与在试管内可以有差别。如吡嗪酰胺的体内抗菌活性优于试管内。,表现之五： 未依药敏结果选药,细菌药敏结果是选用的重要依据，尽管药敏与临床疗效之间的一致率不是100%，而是70%80%。这往往是用药过程中经常必须认真关注的实际问题。,经验性用药前所采取的标本，约3d左右大多可获得结果。如已检出病原菌，所选药物属于敏感者可继续应用，也可选择针对性较强的窄谱抗菌药物；如已奏效也可酌情减量，或改用同一药或同一类药口服以完成疗程；如临床未奏效，则应依相关菌的药敏结果换药。,药敏试验结果的解释,敏感：使用常规剂量后，其平均 血药浓度已超过MIC5倍以上中介：使用较大剂量后，其平均血药浓度相当于或略高于MIC耐药：使用大剂量后，其平均血药浓度仍达不到抑杀该菌所需的MIC,如遇多种药物均敏感怎么选药,1.尽可能选抗菌谱窄的2.尽可能选用感染局部浓度高的3.可选杀菌剂，也可选抑菌剂4.尽可能选治疗方案易于执行的5.尽可能选用不良反应少的6.尽可能选用有利于遏制耐药性产生的7.尽可能选价格合理的8.尽可能选药物供应充足的,常见不合理选药表现,1.继续用已证实耐药的抗菌药物2.未能换上最合适的敏感的抗菌药物（注意药代学特点不够，注意不良反应不够等）3.误换可能诱导耐药性的药物（已证实为产ESBLS菌株，却用头孢他定或头孢吡肟）,如检出多重耐药株，往往选用适当药物联合应用，剂量要足，并尽量避开应用常用抗菌药物。,表现六：各抗菌药物间或与非抗菌药物间 配伍不合理（举例）,头孢唑林与阿米卡星、四环素类、葡庚糖酸红霉素等间有配伍禁忌头孢曲松钠的配伍禁忌多，应以单独应用为宜万古霉素与氨基糖苷类合用（或先后应用）易增加肾毒性、耳毒性乙胺丁醇或利福平与乙硫异烟肼合用，可增加不良反应异烟肼与利福平合用，有增加肝毒性的危险,“选药不当”的小结,一.广谱抗菌药物应用过多；二.忽视特殊感染的选药；三.未能对特殊药物实施重点保护；四.未注意各药的抗菌活性差别；五.未依药敏结果选药或换药；六.各药间配伍不尽合理。,不合理用药表现（三）,在安排“治疗方案”方面的不合理表现,表现之一 给药途径不尽合理,选择合适的给药途径，是关系到治疗效果的重要措施之一。许多口服可吸收的抗菌药物只要病情允许病人又能口服，就不要注射；能肌肉注射者就不必静脉滴注或推注。任一途径投药后，血药浓度多在0.54h到达高峰，并迅速分布至全身大多数组织与器官。当然各部位的药物浓度不一，高者相当于血药浓度的50100%，低者约为2550%。,我国注射途径使用频率过高,一些药物尚无口服制剂，只能静注或肌注，如三代头孢中的头孢噻肟、唑肟、曲松、他定、哌酮等，碳青霉素烯类至今尚无口服制剂。,一些药物既有口服制剂，又有注射剂，则可采用“序贯治疗”。即病情需要，先用注射剂，后用口服剂，如头孢呋辛、氯霉素、头孢拉定、SMZ-TMP、甲硝唑、替硝唑、磷霉素，多种品种的氟喹诺酮类、克林霉素，部分大环内酯类等。,好 处,1.抗感染过程只涉及一种药物2.发挥不同剂型的优势3.确保疗效4.减少病人的痛苦及避免某些不良反应5.节省医药费用6.减少医护工作量,提倡药物口服，必须注意几点,抗菌药物必须在溶解状态下才有可能吸收；对不吸收或吸收极少的抗菌药物，只用于肠道手术术前准备（如氨基糖苷类的口服制剂）或某些肠道感染（咪康唑、万古霉素）的治疗；如用于治疗严重感染，仍宜静脉给药。,对口服吸收良好的抗菌药物要注意药物之间的相互作用,多西环素与含二价、三价阳离子口服药（铝、钙、镁、铋、铁）等，使多西环素与其螯合，或使服药者胃内pH增加而吸收减少，血药浓度降低抗菌作用减弱；氟喹诺酮类亦有类似情况。,相反，某些口服药与抗菌药物合用却可使后者吸收增加。如环丙沙星、洛美沙星、诺氟沙星或氧氟沙星与西咪替丁合用，使其浓度增加。单胺氧化酶抑制剂（苯乙肼）与磺胺类合用，后者的毒性增加。,抗菌药物之间，亦有类似情况。如利福平与克拉霉素合用，利福平的血药浓度上升。利福平与SMZco合用，亦有此现象。,能吸收的口服抗菌药物，1-2h可达血药浓度峰值；肌注给药后，一般0.5-1.0h(少数2h)可达血药浓度峰值。静注或静滴给药，蛋白结合率低者，15-30min即可达血药浓度峰值。如头孢唑林静滴后20min即可达峰值。,投药途径与病情轻重有一定关系,口服或肌注，适用于轻、中度感染而严重感染则常需静脉给药,为什么新生儿不宜口服抗生素？,胃液接近中性，胃排空时间长，肠蠕动不规则口服后药物吸收量难以估计,新生儿避免肌肉与皮下注射给药,局部血流灌注不足（缺氧、低体温或休克）影响药物吸收肌注后容易形成硬结皮下注射时，药物刺激可损害附近组织,关于口服抗菌药物与食物,（一）与进餐无关的抗菌药物1. -内酰胺类：阿莫西林 头孢氨苄 头孢克洛2. 萘啶酸 环丙沙星 依诺沙星 诺氟沙星,3. 无味红霉素 琥乙红霉素 克拉霉素4. 抗结核药：环丝氨酸 乙胺丁醇 异烟肼 吡嗪酰胺 利福布汀5.克林霉素6. 抗真菌药：氟康唑 特比萘芬7.抗病毒药：阿昔洛韦 泛昔洛韦 伐昔洛韦 齐多夫定,（二）宜在餐前0.5-1.0h服用者,1. 青霉素V 氨苄西林 氟唑西林 氟氯西林2. 阿奇霉素 红霉素 罗红霉素3. 氯霉素 四环素4. 苯甲酸酯甲硝唑（国内无此剂型）5. 利福平 6. 拉米夫定,（三）宜在进餐中或餐后服用,阿莫西林/克拉维酸 头孢泊肟 多西环素、米诺环素 夫西地酸（褐霉素） SD SMZ-TMP、呋喃妥因甲硝唑、替硝唑氟胞嘧啶、伊曲康唑、酮康唑金刚烷胺、沙奎那韦引自澳大利亚抗生素治疗指南,不注意抗微生物药物与口服避孕药的相互作用（1）,1. 可能会降低口服避孕药效果的药物：利福平、利福喷汀2. 与口服避孕关系较小的药物阿莫西林 氨苄西林 甲硝唑 四环素 氟康唑,不注意抗微生物药物与口服避孕药的相互作用（2）,3. 与口服避孕药关系极小的药物青霉素V 头孢氨苄 红霉素克林霉素 多西环素 米诺环素异烟肼 SMZ/TMP TMP氨苯砜 伊曲康唑 酮康唑引自澳大利亚抗生素治疗指南,静脉用药需要避光的药物,米诺环素喷他咪（抗利什曼原虫药）奎宁（抗疟药）,配完后必须立即输用的药物,阿莫西林（溶解后放置致敏物质增多） 亚胺培南异烟肼青霉素G 如在30放置24h，其效价下降56%，而青霉烯酸增加200倍,静脉给药时注意事项,是否需要进一步稀释？可配伍的液体是多少？最高浓度是多少？静注？静滴？最佳注射速度是多少？有无其他注意事项？是否需要“复配”？,只能用生理盐水稀释者 氨苄西林（在弱酸性溶液中分解加速） 夫西地酸 磺胺嘧啶（20%者，pH为9.610.5）不能用生理盐水稀释者 两性霉素B（产生沉淀）,不宜用注射用水 阿米卡星只能用注射用水 异烟肼不宜用5%葡萄糖液稀释者 万古霉素,可用复方乳酸钠溶液稀释者（1）,阿昔洛韦 氨曲南 氟氯西林阿莫西林 头孢噻肟 氟康唑头孢吡肟 头孢替坦 更昔洛韦头孢西丁 头孢匹罗 庆大霉素头孢他啶 头孢曲松 亚胺培南,可用复方乳酸钠溶液稀释者（2）,头孢孟多 头孢唑林 林可霉素氯霉素 克林霉素 米诺环素多粘菌素E 奈替米星 妥布霉素 哌拉西林 替考拉宁 替卡西林 替卡西林-克拉维酸,静脉输液时的最高浓度（1）,0.1mg/ml两性霉素B 0.2mg/ml米诺环素 1mg/ml庆大霉素 2mg/ml环丙沙星、氟康唑、夫西地酸钠、喷他脒 2.5mg/ml阿米卡星 3mg/ml奈替米星中心静脉时为0.25mg/ml,静脉输液时的最高浓度（2）, 4mg/ml 齐多夫定 5mg/ml 阿昔洛韦、甲硝唑、亚胺培南、乳酸红霉素、万古霉素 6mg/ml 咪康唑、利福平、奎宁10mg/ml 氟胞嘧啶、更昔洛韦、林可霉素,静脉输液时的最高浓度（3）, 12mg/ml克林霉素、膦甲酸 20mg/ml 氨曲南、阿莫西林、氨苄西林、双氯西林、美洛培南、氟氯西林 30mg/ml 替考拉宁、替卡西林-克拉维酸中心静脉给药时为24mg/ml,静脉输液时的最高浓度（4）, 40mg/ml 头孢他啶 50mg/ml 头孢孟多 60mg/ml 青霉素（注：60mg相当于10万u） 80mg/ml 哌拉西林225mg/ml 哌拉西林-他唑巴坦引自澳大利亚抗生素治疗指南,静脉注射的最高浓度,（1） 25mg/ml异烟肼（2）40mg/ml 妥布霉素、庆大霉素（4） 50mg/ml 磺胺嘧啶、美洛培南、氟氯西林、阿莫西林（7）75mg/ml 多粘菌素E（8）100mg/ml 奈替米星、头孢匹罗、头孢曲松、头孢孟多、头孢唑林、双氯西林、氯霉素、氨苄西林（9）160mg/ml 头孢吡肟（10）200mg/ml头孢噻肟、头孢西丁、拉氧头孢、哌拉西林、替考拉宁、头孢他啶、氨曲南（11）300mg/ml青霉素,举 例,青霉素G500万u （3g）3-5min内静推时，5min后血药浓度为 680u/ml，10min后为460u/ml；6h内静滴时，2h后始能获得20-34u/ml的血药浓度。,总之，静脉途径给药时，在药种选择好之后，注意其配制溶剂、浓度、给药途径与速度，是关系到抗菌效果的重要条件。,背 景,1. 医生与病人均不同程度地存在“注射效果可靠，口服效果差”的误解；2.有的病人住院时，只吃药不打针，认为“不必住院”；3. 注射药一般比口服药贵，出于经济利益多取前者；4. 护士们认为只用口服药者，病情轻，临床护理比较放松。,表现之二：剂量过大或过小,每一抗菌药物的使用剂量，除药物本身的特点外，应视感染部位、药敏状况与肝肾功能等而有所调整，但有一个适当范围。这也是涉及药动学与药效学又一问题。 剂量可按每日每公斤体重或每平方米体表面积计算。可是，剂量过大或过小均常发现。,据某院调查100次成人应用阿莫西林-克拉维酸的日用量，结果是：,每日 1.2g 20% 2.4g 60% 3.6g 20% (以上均以静滴给药）评价：日用量应在3.6g-7.2g之间，此组调查说明用量偏小者较多,据某院187次应用剂量调查：药物为头孢哌酮-舒巴坦,每日用量 2g者占 32.7% 3g者占 3.2% 4-6g者占 63.6% 9g者占 0.5%评价：成人每日用量应在4-8g之间，约三分之一偏少,另一调查显示，56例次克林霉素日用量（成人）分别为：,1.2g 18%(10人） 2.4g 82%(46人）评价 日用量应在0.61.8g之间，此组部分病人用量偏大。,感染部位不同，同一药的剂量亦应有差别,以青霉素G为例（成人）猩红热 5万U-10万U/kg.d流脑 20万U-40万U/kg.d败血症（敏感葡萄球菌）400万U-800万U/d心内膜炎（肠球菌） 每日1000万U-2000万U（并用其他药）,用氨基糖苷类处理严重感染者，无论其 肾功能是否正常，均应给予首次冲击量。 首次冲击量（mg/kg） 维持量（mg/kg）庆大霉素 1.52.0 1.01.7 q8h阿米卡星 57.5 7.5 q12h奈替米星 1.33.25 12 q8h引自国家药典委员会编临床用药须知（2000）,近期发现，部分伪劣产品的实际含有效抗药活性的剂量，小于包装上的标出量；或超过有效期，有效含量已不同程度减少，应引起注意！,可能的危害,剂量过大，血药浓度过高，可引起毒性反应；剂量不足，血药浓度过低，难以产生疗效，易诱发耐药性。,表现之三：给药间隔不合理（1）,医师们常易忽视以下几点：1. 各药的半衰期多长？2. 所用抗菌药物是“浓度依赖型”，还是“时间依赖型”？,表现之三：给药间隔不合理（2）,3. 所用抗菌药物对所针对的病原菌的抗生素后效应（PAE）有什么特征？4. 所用药物剂量的最高血浓度、组织药物浓度和感染部位浓度是多少？是否已超过MIC？能否达到治疗目的？5.病人的肾功能状况等如何？,半衰期是安排包括给药间隔在内的给药方案的重要参数。通常在一次给药经过3.32个半衰期，体内剩余仅10%；如经过6.64个半衰期，则仅剩余1%。但是，在单位时间内，血药浓度水平越高，即消除的药量越多。,半衰期还与年龄有关 亚胺培南 西司他汀新生儿 1.72.4h 3.88.4h212岁 1.01.2h 不详成人 1h 1h,注意肾功能对半衰期的影响,链霉素的半衰期为2.42.7h，肾功能衰竭时可达50110h；环丙沙星的半衰期为4h左右，肾功能减退时稍延长（6h）。,什么是浓度依赖型抗生素？,特点是：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过MIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间。目前认为，氨基糖苷类，氟喹诺酮类属于此型。制霉菌素、两性霉素B也是浓度依赖型抗生素。,什么是时间依赖型抗生素？,特点：当抗生素浓度已在MIC之上，其抗菌活性不再随浓度增高而加强。,时间依赖型抗生素 杀菌和弱-中等程度持续效应 杀菌和强持续效应 PK/PD参数 TMIC AUCMIC 抗菌药物 -内 酰胺类 阿奇霉素等新一代大环