妊娠临床甲状腺功能减退症和亚临床甲状腺功能减退症及自身抗体阳性 省人医

张 红 简介,张红，中南大学湘雅二医院代谢内分泌所主任医师，博士，硕士生导师。1989年毕业于湖南医科大学。2008年由廖二元教授牵头的国家科技进步二等奖-绝经后骨质疏松症的发病机制和临床诊断与治疗主要获奖者之一。 湖南省医学会-内分泌学分会委员。发表医学论文30多篇，其中SCI论文3篇， 参编专著10余部。,妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南 -临床甲状腺功能减退症 -亚临床甲状腺功能减退症 -自身抗体阳性,中南大学湘雅二医院张 红 2013.06.05省人医,（中国2012）,指南推荐级别介绍,妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南,中华医学会内分泌学分会 /中华医学会围产医学分会,临床甲状腺功能减退症亚临床甲状腺功能减退症,内 容,妊娠期甲状腺激素变化概述妊娠期临床甲减疾病介绍妊娠期亚临床甲减疾病介绍妊娠期临床甲减/亚临床甲减的治疗,内 容,妊娠期甲状腺激素变化概述妊娠期临床甲减妊娠期亚临床甲减妊娠期临床甲减/亚临床甲减的治疗,妊娠期母体甲状腺激素产生和代谢的变化,血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）增加血清绒毛膜促性腺激素（hCG）增加胎盘型、型脱碘酶活性增加肾脏对碘清除率增加,TBG对妊娠期甲状腺激素水平的影响,TBG在排卵后第20天开始升高，20-24周达高峰，维持到产后数周TBG水平是非妊娠时的1.5-2倍血清TT4和TT3增加 血清TT4水平是非妊娠时的1.5-2倍,Mandel SJ, et al. Thyroid, 2005; 15: 44-53,hCG对妊娠期甲状腺激素水平的影响,Harada A, et al. J Clin Endocrirol Metab,1979; 48(5): 793-797,hCG,TSH,这张图能很形象的表达hCG对妊娠甲状腺激素水平的影响一般hCG每增高10000IU/L，TSH降低0.1mIU/L血清hCG水平增加，TSH水平降低发生在妊娠第8-14周妊娠10-12周是下降的最低点,妊娠期妇女甲状腺功能指标的生理改变,血清TSH水平的正常范围应根据妊娠各期特别是妊娠早期确定,Mandel SJ, et al. Thyroid, 2005, 15: 44-53,妊娠期甲状腺功能评估各指标的改变（无碘缺乏或自身免疫性甲状腺疾病）,甲状腺球蛋白和甲状腺体积,小 结,妊娠期母体甲状腺激素产生和代谢发生变化妊娠期甲状腺激素水平与非妊娠时相比有明显的改变,内 容,妊娠期甲状腺激素变化概述妊娠期临床甲减妊娠期亚临床甲减妊娠期临床甲减/亚临床甲减的治疗,临床甲状腺功能减退的定义,甲状腺功能减退症（hypothyroidism，简称甲减）是由于甲状腺激素合成和分泌减少或组织利用不足导致的全身代谢减低综合征。,妊娠期临床甲减的诊断标准,中国指南推荐的参考值,1李佳, 等. 中华内分泌代谢杂志, 2008; 24: 605-6082. 罗军, 等. 中华围产医学杂志 待发表.3. YanY, et al. Clinical Endocrinology, 2011; 74(2): 262-269,血清TSH在诊断中的应用,妊娠早期TSH参考范围应该低于非妊娠人群30-50%正常人TSH参考范围0.5-5.0mIU/L部分学者提出2.5mIU/L作为妊娠早期TSH正常范围的上限本指南没有推荐2.5mIU/L作为妊娠早期TSH正常范围的上限，而是采用妊娠期特异血清TSH参考范围,1. Mandel SJ, et al. Thyroid, 2005, 15: 44-532. Hollowell JG, et al. Thyroid, 2005; 15: 72-76 3. J Clin Endocrin Metab. 2007,妊娠期采用特异诊断标准诊断临床甲减发生率高于未采用妊娠特异诊断标准,二：国内流行病学调查研究：共纳入4800例妊娠处于前20周妇女,一：美国妊娠期临床甲减的患病率是0.3%-0.5%，国内报告的患病率是1.0%,Shan ZY, et al. Eur J Clin Invest, 2009; 39: 37-42,指南指出：临床甲减对妊娠结局的危害肯定,推荐2-3,妊娠期临床甲减损害后代的神经智力发育增加早产、流产、低体重儿、死胎和妊娠高血压的危险证据肯定，必须给予治疗,推荐级别：A,妊娠期临床甲减增加妊娠不良结局的发生风险,Abalovich等人研究表明，妊娠期临床甲减发生流产的风险增加60%Leung等报告其发生妊娠期高血压的风险增加22%Allen等则发现临床甲减孕妇发生死胎的风险升高妊娠期临床甲减对胎儿神经智力发育也可能有不良影响,妊娠不良结局包括流产、妊娠期高血压、死胎、早产、低体重儿等,妊娠期临床甲减组儿童智力发育显著减低,纳入62例甲减妊娠期妇女（其中48例未经治疗）与相匹配的124例对照组。对儿童智力的评估采用瑞文儿童智力量表-III评估,Haddow JE, et al. N Engl J Med, 1999; 341: 549-555,妊娠期临床甲减必须接受治疗,指南推荐：妊娠期临床甲减必须接受治疗,妊娠期临床甲减接受治疗后对儿童智力发育与对照组无异,Haddow JE, et al. N Engl J Med, 1999; 341: 549-555,小 结,妊娠期临床甲减的诊断标准是：血清TSH妊娠期特异参考值的上限（97.5th），血清FT410mIU/L，无论FT4是否降低，均按临床甲减处理临床甲减对妊娠结局的危害是肯定的，必须接受治疗妊娠期临床甲减接受有效治疗后对儿童智力发育无影响,内 容,妊娠期甲状腺激素变化概述妊娠期临床甲减妊娠期亚临床甲减妊娠期临床甲减/亚临床甲减的治疗,妊娠期亚临床甲减的诊断标准,妊娠期采用特异诊断标准诊断亚临床甲减发生率高于未采用妊娠特异诊断标准,流行病学调查研究。共纳入4800例妊娠处于前20周妇女进行研究,Shan ZY, et al. Eur J Clin Invest, 2009; 39: 37-42,亚临床甲减增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的风险,未经治疗的妊娠期亚临床甲减妇女不良妊娠结局风险显著增加,回顾性研究。共纳入25,756例进行过甲状腺筛查和经历过分娩的妇女，其中404例(2.3%)为亚临床甲减,Casey BM, et al. Obstet Gynecol, 2005; 105(2): 239-245,妊娠期亚临床甲减显著增加流产发生率,国内研究，共纳入756例孕早期妇女。,Wang S, et al. J Endocrinol Invest, 2012，35：322-325,TSH3.93mIU/L组亚临床甲减妇女后代的智力和精神运动评分显著降低,薛海波, 等. 中华内分泌代谢杂志, 2010; 26(11): 916-920 DPC试剂,本研究结果提示：孕妇TSH异常的切点值应当为妊娠特异参考值范围的上限3.93mIU/L，而不应当是2.5mIU/L。,TSH水平升高显著增加亚临床甲减妇女 后代智力和精神运动发育减低的风险,薛海波, 等. 中华内分泌代谢杂志, 2010; 26(11): 916-920,前瞻性研究，对妊娠8周左右的1761名妇女进行筛查，其中亚临床甲减38例(TSHI2.5 mlU/L)。对研究对象的后代在20-30月龄时进行智力和运动发育指数测评,小 结,妊娠期亚临床甲减的诊断标准是：血清TSH妊娠期特异参考值的上限（97.5th），血清FT4在参考值范围之内（2.5th -97.5th）亚临床甲减增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的风险,内 容,妊娠期甲状腺激素变化概述妊娠期临床甲减疾病介绍妊娠期亚临床甲减疾病介绍妊娠期临床甲减/亚临床甲减的治疗,妊娠期临床甲减的治疗目标,妊娠期临床甲减推荐选择L-T4治疗,妊娠期临床甲减L-T4的完全替代剂量,妊娠期临床甲减L-T4的用药剂量和方法,L-T4的起始剂量：50-100g/d,根据患者的耐受程度增加剂量，尽快达标对于严重临床甲减的患者，在开始治疗的数天内给予两倍替代剂量，使甲状腺外的T4池尽快恢复正常合并心脏疾病者需要缓慢增加剂量,母体对甲状腺激素需要量的增加发生在妊娠4-6周,母体对甲状腺激素需要量的增加发生在妊娠4-6周，以后逐渐升高，直至妊娠20周达到稳定状态，持续保持至分娩。,Alexander EK, et al. N Engl J Med, 2004; 351: 241-249,正在治疗中的甲减妇女，妊娠后L-T4的剂量需要增加，大约增加30-50%。,特殊人群需要增加更多L-T4剂量,各组人群L-T4剂量累积增加的比例（与基线相比）,Loh JA, et al. Thyroid, 2009; 19: 269-275,由于甲状腺切除和131碘消融术引起的临床甲减可能需要增加更多剂量。,孕晚期,甲减合并妊娠后应立即增加L-T4剂量,美国波士顿的一项RCT研究提示，最简单的方法是：每周立即额外增加2天的剂量（即较妊娠前增加29%）这种方法能够尽快有效地防止T1期发生低甲状腺素血症,临床甲减妇女在什么条件下可以怀孕？,临床甲减妇女计划怀孕，需要通过L-T4替代治疗将甲状腺激素水平恢复至正常具体治疗的目标是：血清TSH2.5 mIU/L，更理想的目标是达到TSH1.5 mIU/L,妊娠期临床甲减的监测,推荐级别：B,妊娠前半期血清TSH水平监测：1次/4周优于1次/6周,Yassa L, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95: 3234-3241,临床甲减孕妇产后L-T4剂量应降至孕前水平,妊娠期临床甲减对甲状腺激素需求量增加是妊娠本身的原因所致产后6周母体血清TSH水平应下降至妊娠前水平，增加的L-T4剂量也应当相应减少,妊娠期亚临床甲减伴TPOAb阳性者推荐给予L-T4治疗,一项RCT研究表明对于妊娠9周亚临床甲减伴TPOAb阳性妇女给予L-T4 干预，会减少不良妊娠结局另一项RCT研究表明对于甲状腺功能正常（定义TSH4.2mIU/L）伴TPOAb阳性的孕妇，在妊娠T1期给予L-T4干预，早产和流产减少,妊娠期亚临床甲减的治疗与临床甲减相同,妊娠期亚临床甲减L-T4的用药剂量,L-T4的起始剂量可以根据TSH升高程度选择，根据TSH的治疗目标调整L-T4剂量,小 结,妊娠期临床甲减的血清TSH治疗目标是：孕早期0.1-2.5mIU/L，孕中期0.2-3.0 mIU/L，孕晚期0.3-3.0 mIU/L妊娠期临床甲减选择左甲状腺素（L-T4）治疗临床甲减孕妇妊娠前半期（1-20周）甲状腺功能的监测频度是1次/4周，在妊娠26-32周应当检测一次血清甲状腺功能指标临床甲减妇女产后L-T4剂量应降至孕前水平妊娠期亚临床甲减的治疗目标、治疗方法和监测频度与临床甲减相同,总 结,妊娠期甲状腺激素水平有变化妊娠期临床甲减/亚临床甲减诊断标准及危害妊娠期临床甲减/亚临床甲减的治疗目标及监测,妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南甲状腺自身抗体阳性,中华医学会内分泌学分会/中华医学会围产医学分会,内 容,妊娠期甲状腺自身抗体阳性概述妊娠期甲状腺自身抗体阳性的危害治疗与指南推荐总结,妊娠期TPOAb阳性发生率高,对17,298例妊娠620周妇女血清样本进行分析。结果显示，6%(1012例)发生TPOAb阳性,Abbassi-Ghanavati M, et al. Obstet Gynecol, 2010; 116(2 Pt 1): 381-386,TPOAb阳性妇女TSH水平显著增高,Negro R, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2006; 91: 2587-2591,研究结束时，TPOAb+未采用L-T4治疗的妇女中仅19%在分娩时TSH水平正常,Negro 前瞻性研究。对984例（57+58+869）妊娠妇女进行的研究，其中11.7%(115例)为TPOAb+,TPOAb阳性的诊断标准,小 结,TPOAb阳性妇女TSH水平显著增高甲功正常的甲状腺自身抗体阳性妇女妊娠期间需要定期监测血清TSH如果发现TSH升高超过了妊娠特异的参考值范围，应该给予L-T4治疗,内 容,妊娠期甲状腺自身抗体阳性概述妊娠期甲状腺自身抗体阳性的危害治疗与指南推荐总结,荟萃分析结果显示甲状腺自身抗体阳性显著增加流产风险,Prummel MF, Wiersinga WM. Eur J Endocrinol, 2004; 150: 751-755,一：英国伦敦玛丽大学对31项研究进行的系统回顾和荟萃分析结果显示，抗体阳性组流产发生风险升高2.9倍，OR 3.90；补充L-T4组流产发生率减少52%,甲状腺自身抗体阳性显著增加习惯性流产患者的下一次流产发生率,纳入42例习惯性流产患者进行的研究,Pratt DE, et al. Fertil Steril, 1993; 60: 1001-1005,与对照组相比，甲状腺自身抗体阳性的辅助生殖妇女的流产风险增加1倍,4项前瞻性研究的荟萃分析。共纳入1098例接受辅助生殖的妇女,Toulis KA, et al. Eur J Endocrinol, 2010; 162: 643-652,甲状腺自身抗体阳性显著增加早产发生率,Glinoer D, et al. J Clin Endocrinol Metab, 1991; 73: 421-427,英国伦敦玛丽大学对5项研究进行的分析结果显示，抗体阳性组早产发生率升高1.07倍，OR 2.07；L-T4治疗可使早产发生率减少69%。,甲状腺自身抗体阳性妇女的胎膜早破发生率显著增加,前瞻性研究，共纳入10,062例妊娠妇女，其中1470例甲状腺自身抗体阳性,Haddow JE, et al. Obstet Gynecol, 2010; 116: 58-62,习惯性流产患者甲状腺自身抗体阳性发生率显著增加,Iravani A