新型长效胰岛素类似物

诺和平 （地特胰岛素）,糖尿病治疗的新型基础胰岛素类似物,内容,作用曲线变异性低血糖有效性剂量调整,理想的基础胰岛素：关键特征,时间作用曲线平坦较低的低血糖风险作用持续时间长 1次注射即可控制空腹血糖日间变异性低 较少的低血糖和高血糖,地特胰岛素：完整的药效学数据,Heise T, Pieber TR. Diab Obes Metab 2007; 9:64859,0,6,12,24,18,4,2,8,10,14,16,20,22,2.0,2.5,1.5,0.5,0,1.0,Plank et al. 2005; 0.4 U/kgtype 1 diabetes,Heise et al. 2004; 0.4 U/kgtype 1 diabetes,Klein et al. 2007; 0.8 U/kgtype 2 diabetes,Porcellati et al. 2007; 0.35 U/kgtype 1 diabetes,时间 (小时),GIR (mg/kg/min),地特胰岛素/甘精胰岛素:作用时间（T1DM）,地特胰岛素: 甘精胰岛素:,作用持续时间: 从胰岛素注射到血糖增至PG 150 mg/dL (8.3 mmol/L)的时间,0.4 U/kg,0.8 U/kg,1.4 U/kg,地特胰岛素,甘精胰岛素,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,时间 (小时),地特/甘精头对头:2型糖尿病患者中的相似曲线,Klein O et al. Diab Obes Metab 2007; 9:290-299,葡萄糖输注率(mg/kg/min),1.4U/kg为非治疗相关剂量,NS,地特/甘精:作用持续时间数据 (T2DM),作用持续时间: 从胰岛素注射到血糖增至PG 150 mg/dL (8.3 mmol/L)的时间,McMahon GT, Dluhy RG. New Engl J Med 2007: 357; 1759-1761,Klein 2007,地特胰岛素/ 甘精胰岛素头对头血糖控制研究：试验设计,28Type 2,King A. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1):S401 (P-993),24：00-06：00,King AB. Diabetes Obes Metab 2009;11(1):6971,诺和平/甘精胰岛素:在2型糖尿病患者中具有相似的全天动态血糖谱,平均剂量：诺和平 26.3 U/天；甘精胰岛素 26.6 U/天,随机、交叉、双盲研究，在2型糖尿病患者采用CGMS测定全天血糖谱,达到目标基础血糖控制：诺和平组平均在3.8天，甘精组在3.5天 (P = 0.360)，两组间也无差异。,N 35 OAD,基础胰岛素类似物,平缓的时间-作用曲线地特胰岛素 与 甘精胰岛素: 比NPH平坦，但不完全无峰作用持续时间地特胰岛素和甘精胰岛素: 1型糖尿病患者中接近24小时， 2型糖尿病患者中 24小时,内容,作用曲线变异性低血糖有效性剂量调整,基础胰岛素:变异性,通常糖尿病患者的血糖和尿糖的波动很大，即便当饮食的碳水化合物含量和胰岛素剂量保持不变时也是如此Somogyi, Am J Med 1959,变异性：一个常见问题,血糖波动:患者的经历,血糖 (mmol/l),天,*,* *,BG 2.5 mmol/l,11天的血糖情况 (1天2次NPH 胰岛素)每天测量8次血糖,*,Lauritzen T et al. Diabetologia 1979;17:291-5,血糖变异性：与死亡率风险相关,Muggeo M et al. Diabetes Care 2000;23:45-50,1.0,0.7,0.6,0.5,0,0,2,4,6,8,10,时间 (年),0.8,0.9,p 0.001,平均 CV FPG,KPLME,空腹血糖的变异系数是死亡的独立预测因素,n 1409,随机,NPH胰岛素 x 4n = 17,甘精胰岛素 x 4n = 16,地特胰岛素 x 4n = 18,地特胰岛素的变异性:研究设计,T. Heise et al. Diabetes 2004; 53:1614-1620,地特胰岛素的变异性研究,T. Heise et al. Diabetes 2004; 53:1614-1620,* p 0.001 vs. 地特胰岛素,0,10,20,30,40,50,60,70,NPH,甘精,地特,CV in GIR-AUC0-12h %,59%,46%,27%,*,*,0,10,20,30,40,50,60,70,NPH,甘精,地特,CV in GIR-AUC0-24h %,68%,48%,27%,*,*,内容,作用曲线变异性低血糖有效性剂量调整,*,*,*,*,*,*,*,-0.5,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,0.0,与NPH比较地特胰岛素经历低血糖的相对风险,Vague,De Leeuw,Home,Robertson,Klendorf,Russell-Jones,Hermansen B-B,*p 0.05, *p 0.001 地特 vs. NPH,夜间低血糖的相关风险: 地特胰岛素 与 NPH 的对照试验,-50%,-32%,-26%,-55%,-0.6,HermansenB-OAD,*,-55%,Philis-Tsimikas,*,-65%,-0.7,-26%,-34%,-53%,Hypoglycaemic events per patient year,在1型糖尿病患者中达到相同HbA1c，诺和平比NPH减少低血糖风险,Heller & Kim ADA 2005,Consistent layout axes and position to previous - same scale on y axis,在2型糖尿病治疗达标试验中，与NPH达到同样HbA1c 诺和平减少低血糖风险,Hypoglycaemic events per patient year,Kolendorf & Kim ADA 2005,小结,低血糖 诺和平 与NPH胰岛素在1型糖尿病和2型糖尿病患者中达到相似血糖控制的情况下，减少低血糖的风险,内容,作用曲线变异性低血糖有效性 1. 基础+OAD治疗 2. 基础+餐时治疗 3. 临床荟萃分析结果剂量调整,N244,-2w,16 w,12 w,8 w,4 w,0 w,20 w,自我调整剂量目标 FPG 3.95.0 mmol/L,自我调整剂量目标 FPG 4.46.1 mmol/L,TITRATE 研究:患者自我调整剂量以达到 ADA HbA1c 目标:,诺和平 一天一次,主要入选标准:2型糖尿病, 3 月7%HbA1c9%BMI 45 kg/m2年龄18 years未使用过胰岛素,入组前OAD治疗,筛查期,地特胰岛素以 0.1-0.2 单位/kg or 10单位起始，每天一次晚餐或睡前注射患者继续口服降糖药治疗,Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623,多中心、随机、开放、平行、治疗达标研究,剂量调整,70-90 mg/dLor 80-110 mg/dL,患者出现低血糖要减少剂量3U,0,Maintaindose,3,Units,3,Units,no adjustment,Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623,Baseline,Week 12,Week 20,时间(周),8.2,7.94,7.04,7.00*,* 两组20周时的变化 p = 0.019,TITRATE : HbA1c改善,Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623,达到 HbA1c 18岁HbA1c在7.011.0%BMI40kg/m2既往OAD治疗/胰岛素/OAD+胰岛素治疗,Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.,随机,N385,每日一次晚上相同时间注射,诺和平 +门冬胰岛素,甘精胰岛素+门冬胰岛素,9次门诊随访，13次电话随访,26周,剂量调整方案,Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.,诺和平/甘精胰岛素相似的糖化血红蛋白控制,Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.,诺和平/甘精胰岛素相似的空腹血糖控制,Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.,相似的注射剂量，全天血糖谱相似,Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.,Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.,诺和平减少体重增加,kg,p = 0.001,1.37 kg,诺和平,甘精胰岛素,体重变化,2型糖尿病患者中，一天一次诺和平在基础-餐时胰岛素治疗模式中的应用,在2型糖尿病患者的基础-餐时胰岛素治疗模式中，诺和平 和甘精胰岛素一样安全有效地达到相似的血糖控制一天一次的使用，诺和平 和甘精胰岛素都可以显著降低HbA1c同样的血糖控制，诺和平 和甘精胰岛素使用的剂量相似，但诺和平 组显示出明显减少体重增加.,Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.,内容,作用曲线变异性低血糖有效性 1. 基础+OAD治疗 2. 基础+餐时治疗 3. 临床荟萃分析结果 剂量调整,地特胰岛素期临床试验: 系统回顾与荟萃分析,Thomas R. Pieber*,Simon Heller, Yan Gong, Kezhou Zhang, Kirstine Brown Frandsen, Malcolm Nattrass*Medical University Graz, Austria,高,低,证据级别,诺和平更好,NPH 更好,0.5,0.1,0,0.1,0.5,0.8,1型糖尿病 & 2型糖尿病,HbA1c 差别,(95% CI),Russell-Jones et al 2004,0.12 (0.25, 0.01),Pieber et al 2005,0.08 (0.26, 0.09),Home et al 2004,0.16 (0.35, 0.02),Klendorf et al 2006,0.00 (0.11, 0.11),Robertson et al 2007,0.09 (0.12, 0.29),Tajima et al 2006,0.07 (0.09, 0.23),Haak et al 2005,0.16 (0.00, 0.31),NN304-1337,0.56 (0.33, 0.78),Hermansen et al 2006,0.13 (0.00, 0.25),Philis-Tsimikas et al 2006,0.10 (0.08, 0.29),Kobayashi et al 2006,0.07 (0.07, 0.21),全部,0.06 (0.03, 0.15),4,1,0,1,Russell-Jones et al 2004,1.16 (1.84, 0.48),Pieber et al 2005,2.00 (2.90, 1.00),Home et al 2004,2.30 (3.30, 1.30),Robertson et al 2007,1.14 (2.11, 0.16),Tajima et al 2006,0.54 (0.97, 0.10),Haak et al 2005,0.11 (0.40, 0.63),NN304-1337,0.00 (0.69, 0.48),Hermansen et al 2006,0.32 (0.02, 0.66),Philis-Tsimikas et al 2006,0.46 (1.05, 0.13),Kobayashi et al 2006,0.11 (0.22, 0.45),全部,0.59 (1.04,0.14),NPH 更好,FPG 差别,(95% CI),1型糖尿病 & 2型糖尿病,诺和平更好,内容,作用曲线变异性低血糖有效性剂量调整,诺和平 起始 剂量调整方案,如何起始及调整诺和平剂量 ?,Average pre-breakfast SMPG,自我监测早餐前平均血糖 （SMPG）mmol/L (mg/dL),基础胰岛素的平均使用剂量诺和平, 甘精胰岛素,1型 & 2型糖尿病患者平均剂量范围相似,在中国进行的诺和平3期临床试验中，2型糖尿病患者的平均剂量为0.35U/kg,基础胰岛素类似物一天两次使用并不能进一步改善血糖控制,基础胰岛素类似物一天两次使用并不能进一步改善血糖控制，但是，却明显增加胰岛素的使用剂量！,剂量增加90%,地特胰岛素 地特胰岛素每日一次 每日两次,Rosenstocket al , 2008,总结,诺和平 一天一次使用更少的变异性有效的血糖控制更少的低血糖独特的体重获益更多.,问 题,在TITRATE 研究中，经一天一次诺和平 治疗20周后，可使多少患者血糖达到ADA推荐控制标准？ 1. 27%2. 64%3. 99%,Thank You,2型糖尿病中的地特/甘精 :头对头研究: 设计,随机,甘精胰岛素0.4, 0.8 and 1.4 U/kg,地特胰岛素0.4, 0.8 and 1.4 U/kg,Klein O et al. Diab Obes Metab 2007; 9:290-299,0.4 U/kg,0.8 U/kg,1.4 U/kg,地特胰岛素,甘精胰岛素,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,时间 (小时),地特/甘精头对头:2型糖尿病患者中的相似曲线,Klein O et al. Diab Obes Metab 2007; 9:290-299,葡萄糖输注率(mg/kg/min),1.4U/kg为非治疗相关剂量,NS,35 (完成试验的为29人)名采用基础胰岛素治疗的T2D患者 随机采用detemir或glargine晚上8点注射一次治疗一周，然后在下一周采用另一种胰岛素治疗。在连续两天血糖达标时，记录第二天的CGMS值进行比较。在调量期，根据前一天的CGM的资料来调节每日基础胰岛素的剂量，以便在基础时间 （2400 0600 hours）内血糖保持在 70-120 mg/dl,每次注射剂量:0.4 U/kg, 大腿,地特胰岛素: 个体变异性,T. Heise et al. Diabetes 2004; 53:1614-1620,*,*,*p 0.05, *p 0.001 地特胰岛素 vs. NPH,*,地特胰岛素与NPH对照的III 期临床试验中，地特胰岛素显著减少低血糖的发生,*,*,*,*,*,*,*,*,全部低血糖,夜间低血糖,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,Standl 2002,Vague 2003,De Leeuw 2004,Pieber 2003,Pieber 2003,Home 2004,Home 2004,Robertson 2004,Kolendorf 2004,Russell-Jones 2004,Hermansen 2004,Raslov