胡昭教授难治性肾病综合征的治疗

难治性肾病综合征的诊断和治疗,胡 昭山东大学齐鲁医院肾脏科,难治性肾病综合征的定义,指在激素标准疗法治疗后，或无效，或激素依赖，或先有疗效而后又复发的病例。常复发型肾病综合征： 指经系统治疗肾病综合征缓解后半年内复发两次或两次以上，或一年内复发三次或三次以上者。激素依赖型肾病综合征： 指对激素治疗有一定的效果，但在激素撤减过程中或激素停药十四天内复发者。激素无效型肾病综合征： 指对激素疗法无反应者。,难治性肾病综合征的含义,一部分是对激素抵抗同时合并明显血尿和（或）高血压和（或）贫血及肾功能减退的肾病综合征患者。 另一部分是部分本来对激素敏感的肾病综合征患者，由于合并感染，高凝血症和血栓栓塞形成或由于种种原因导致肾小管间质损害，结果转化为难治性肾病综合征。,难治性肾病综合征产生的原因,感染因素 是肾综的首要因素，也是激素依赖产生的主要原因 不同的病理类型 MN、FSGS、MPGN、IGAN、部分MCD激素用药不规范高凝状态和高脂血症,其它因素合并小管、间质损害血肌酐大于353.6umol/L，出现氮质血症持续高血压或中等度以上高血压尿FDP高非选择性蛋白尿严重而顽固的镜下血尿年龄超过45岁者,原发性肾病综合征治疗进展,抗凝降脂ACEI与AT1-RA类激素或加用免疫抑制剂适度蛋白、盐分摄入？血浆置换、间断性免疫吸附？细胞因子拮抗剂（选择性COXII抑制剂）？细胞因子受体阻断剂？基因治疗？ Wilms tumor 1 geneFSGS激素抵抗,Schenap. J Nephrol 1999;12suppl2:S125-30,目前缺乏特异性治疗,难治性肾病综合征的治疗,影响难治性肾病综合征疗效的因素,1.病理类型： MN、FSGS、MPGN、IgAN(病理类型重)、部分MCD 病理类型轻，但激素依赖或抵抗2.高危因素： 老年、肾功能不全、大量蛋白尿、男性3.多需合用免疫抑制剂 CTX、AZA、CsA、瘤可宁、MMF 等4.免疫抑制剂的副作用5.方案各异，但缺乏RCT研究,激素治疗 激素常规治疗和冲击治疗 常规治疗：强的松，甲基强的松龙 冲击治疗：甲基强的松龙 激素治疗的原则 初始剂量足，减撤药物慢，维持用药久,细胞毒药物,环磷酰胺（CTX）常规用法 生理盐水20ml加CTX 200mg静脉推注，隔日一次，累积量68 克。冲击疗法 CTX 600mg1000mg(或1015mg/Kg)加入生理盐水500ml静脉点滴，每月一次，累积68克。常见副作用为骨髓抑制，性腺抑制，肝损害，脱发及出血性膀胱炎等。,氮芥 目前临床己很少使用，但对CTX无效或己经足量时仍推荐使用。方法： 由1mg开始，每隔一日递增1mg至5mg，不再增加，改为每周23次，总量累及达1.52mg/Kg。用药前可先用镇静及止吐药,注射后应用5%的GS或NS 100200ml冲冼血管以防止发生静脉炎。,苯丁酸氮芥 毒性较氮芥小，但疗效差，己少用。 方法 ： 2mg Tid(或0.10.2mg/Kg/d) 共服3个月。 常见副作用为骨髓抑制，精子缺乏，化学性膀胱炎等。,环磷酰胺、硫唑嘌呤（Aza）、瘤可宁主要副作用,骨髓抑制肝毒性性腺抑制出血性膀胱炎感染消化道症状脱发,环孢素A（CyA),作用机制： 选择性抑制T-辅助细胞和T-细胞毒效应细胞，不影响造血组织，不影响中性粒细胞和NK细胞的功能。,环孢素A（CyA）,方法： 剂量为5mg/Kg/d，分两次口服，服药期间需监测并维持其血浓度谷值为100200mg/ml。服药23个月后缓慢减量，共服半年左右。,CsA主要副作用,肝、肾毒性高血压高血糖肾小管间质损害牙龈增生多毛神经系统高尿酸血症,霉酚酸酯（MMF，Cellcept骁悉）：,霉酚酸(Mycophenolic Acid,MPA)的2-乙基酯类衍生物MPA： 1896年从青霉菌属培养物中分离出 1995年获美国FDA认可，应用于临床。,MMF的临床应用,移植术后抗排异： 肾脏、心脏、肝脏、骨髓移植等自身免疫性疾病： SLE、类风湿关节炎、鳞屑病、天疱疮、 系统性血管炎、自身溶血性贫血原发性肾小球疾病： IgA肾炎、原发性肾病综合征等,MMF的作用机制,MPA：体内活性成分可逆性抑制鸟嘌呤核苷酸从头合成途径 (de novo pathway)中的限速酶次黄嘌呤 核苷酸脱氢酶(IMPDH)对补救途径(salvage pathway)无影响对激活状态下的淋巴细胞中表达的II型 IMPDH尤为敏感,MMF药代动力学,胃肠道内迅速吸收,活性产物MPA,肝内代谢成无活性的MPAG,肾脏排泄,口服,随胆汁肝肠循环,Allison AC,et al. Springer Semin immunopathol 1993,14:353,MMF药代动力学,MPA平均利用度93.3-94.1%，半衰期17小时Cmax：口服后1小时，第2次高峰在肝肠循环后 以浓度依赖方式与白蛋白结合，结合率97.5%血透、腹透对MPA浓度无显著影响90%的MPAG由尿中排出,Bullingham RES,et al.Transplant proc 1996,28(2):925,MMF药理作用,抑制T、B淋巴细胞的增殖直接抑制B淋巴细胞抗体的产生高度抑制细胞表面粘附分子的产生抑制单核细胞的增殖、诱导和分化加快淋巴细胞和单核细胞的凋亡进程不同程度地抑制血管平滑肌细胞、内皮细胞、系膜细胞、成纤维细胞的增殖,MMF特点,特异性免疫抑制肝毒性骨髓抑制轻无肾损害对慢性肾纤维化有抑制作用感染发生率相对较轻耐受性好,MMF的用法,霉酚酸酯(MMF) 与小剂量强的松联合使用 ： MMF 1.52g/d，分23次口服，3个月后减量至1.01.5g/d，共服6个月。 同时给予强的松30mg/d，每日一次晨服，逐渐减量至1015mg/d。维持治疗时间为6-12个月。副作用有白细胞减少、顽固性腹泻、转氨酶升高等。,普乐可复（FK506）,FK506的治疗作用与CyA相似，但肾毒性等副作用小于CyA。用法： 成人起始剂量为0.1mg/kg./d，血药浓度保持在5-15g/d，诱导缓解疗程为12周。 如患者肾病综合症缓解，尿检蛋白转阴，可减量至0.08mg/kg./d，再持续治疗12周，6个月后减至0.05mg/kg./d维持治疗。,来氟米特,新型免疫抑制剂作用机制： 通过抑制二氢乳酸脱氢酶的活性，抑制从头合成途径，而抑制T、B淋巴细胞的增殖。既往用于治疗类风湿性关节炎。目前用于SLE-LN，原发性肾小球疾病等的治疗。,来氟米特,用法： 来氟米特50mg/d，连服3天；继以20 mg/d维持，同时口服强的松30-40 mg/d。 23个月后，强的松减量至15-20 mg/d，来氟米特20 mg/d，持续治疗3个月。 维持治疗时间为6-12个月。主要副作用有水肿、高血压、转氨酶升高等。,非特异性降蛋白尿治疗,非特异性降蛋白尿的措施：ACEI或ARB 机制： 1. 降低系统血压 2. 降低肾小球毛细血管内压，改善肾小球的滤过状态 3. 降低肾小球滤过膜的通透性，减少蛋白尿。 4. 延缓肾功能的进展。,非特异性降蛋白尿治疗,降脂治疗：（1）3-羟基-3甲基戊二酰单酰辅酶A（HMC CoA)还原酶抑制剂： HMC CoA还原酶是胆固醇在肝脏合成的关键酶。此类药主要抑制肝脏合成胆固醇，增加肝脏LDL受体合成，促进肝脏对LDL和VLDL的清除，对HDL无影响。（2）胆酸结合树脂： 结合胆酸，使胆固醇下降，部分病人TG增加；还影响VitD的形成。（3）丙丁酚（普罗布考）： 抗氧化剂，能增加LDL的清除，又能抑制LDL氧化，有保护血管壁，避免发生动脉硬化的作用。在肾综的病人不仅可降低LDL，还可以降低TG、TCH。也有降低HDL的作用。（4）双滤过血浆置换：血浆LDL的吸附。,非特异性降蛋白尿治疗,肝素或低分子肝素 小剂量肝素: 50100mg加入5%GS 500ml 静脉点滴，维持24小时，疗程46周。 低分子肝素: 5000U 皮下注射 qd或bid ，疗程2-4周。非特异性抗炎药物 动物实验证实能减少尿蛋白而无明显的副作用，但临床疗效尚有待证实。,特殊治疗方法,血浆置换大剂量免疫球蛋白静脉疗法 0.41.0g/ kg/d，连续静脉滴注3-5日后，改为每周0.30.4g或每月一次治疗，疗程10个月。,各病理类型肾综的治疗,MCD： 15%呈难治性 激素+CTX；CyA，MMFMsPGN：轻系膜少部分，重度系膜呈难治性