药理学17解热镇痛药

解热镇痛抗炎药antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。它们化学结构虽不同，但有共同的作用机制：抑制体内前列腺素的合成。由于有抗炎作用,且与糖皮质激素不同，故又称非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs, ) 。,HistoryIn the mid-eighteenth century, R.E.Stone wrote a letter to the president of British Royal Society:”an account of success of the bark of the willow in the cure of agues”In 1829, Leroux isolated the active ingredient salicin and demonstrated its antipyretic effect.In 1875, Sodium salicylate was first used for the treatment of rheumatic fever .At the end of nineteenth century, Hofmann synthesized acetylsalicylic acid, which was demonstrated as anti-inflammatory drug and was introduced into medicine by Dreser under the name of aspirin.,NSAIDs药理作用机制: 通过抑制环加氧酶(cyclo-oxygenase, COX) 而抑制前列腺素(prostagladins, PGs)的合成, 从而缓解或消除PGs(特别是PGE2)的致痛、致热和致炎作用。,Cox-1(结构型)和Cox-2(诱导型),损伤性化学、物理和生物因子 激活磷脂酶A2(PLA2)、酰基水解酶 （AHA) 水解膜磷脂花生四烯酸PGs. 诱导多种细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8、TNF）诱导COX-2表达PGs,NSAIDs的药理作用 1. 解热作用： 降低发热者的体温，对正常人无影响。正常体温调节: 体温调节中枢 散热-37oC-产热发热: 病原体及其毒素 中性粒细胞产生与释放内热源 体温调节中枢，调定点上调 这时产热，散热， 体温。,解热机制：解热镇痛药是通过抑制中枢主要抑制PG合成酶(环氧酶COX-2)，减少PG（特别是PGE2）的合成，从而消除PG对体温调定点的上调作用，使散热增多、产热减少而发挥解热作用。,实验依据： 脑室注入微量PG引起发热，PGE2致热作用最强。 其它致热物引起发热时，脑脊液中PG样物质含量增加数倍。 临床上用PG人工流产的产妇都有发热的副作用。 解热镇痛药对内热源引起的发热有解热作用，但对注射PG引起的发热无效。 以上实验说明PG和发热有关。也说明内热源可能使中枢合成与释放PG增多。PG再作用于体温调节中枢而引起发热。,镇痛作用： 中等程度镇痛，临床上常见的慢性钝痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等。无成瘾性，广泛应用。 对严重创伤性剧痛和内脏绞痛无效。 不产生欣快感与成瘾性，临床广泛应用。,镇痛机制：组织损伤和发炎时，局部产生和释放致痛化学物质(也是致炎物)如缓激肽、PG等。PG（E1、E2和F2)本身就可致痛。单独缓激肽能引起疼痛，PG可使缓激肽等致痛物致痛作用增强。在炎症过程中，PG的释放对炎性疼痛起放大作用。 解热镇痛药抑制炎症时PG的合成，阻断PG本身的致痛作用和其对痛觉感受器的增敏作用，从而产生镇痛作用。,抗炎作用：大多数解热镇痛药都有抗炎作用，对控制风湿性关节炎和类风湿性关节炎的症状有肯定疗效。 抗炎机制: NSAIDs通过抑制PGs合成和抑制某些细胞粘附因子的活性而产生抗炎作用.,实验依据: 极微量PGE2注射能引起炎症反应。 发炎组织中有大量PG存在。 PG致血管扩张和组织水肿，和缓激肽等致炎物有协同作用。 IL、TNF和GF等可诱导COX-2表达,促进PGs生成。而其本身也参与炎症反应。 源自内皮细胞的E-selectin、P-selectin和L-selectin，细胞内内粘附分子1（ICAM-1)、血管细胞粘附分子1（VCAM1）、白细胞整合素（integrins)参与了炎性细胞导向。,药物分类1. 水杨酸类-阿司匹林苯胺类-对乙酰氨基酚吲哚衍生物-吲哚美辛4. 丙酸类-赖普生5. 选择性COX-2抑制剂-塞来昔布6. 其他: 保泰松,第一节 水杨酸类 阿司匹林阿司匹林(aspirin)又叫乙酰水杨酸。,体内过程： 阿司匹林口服后小部分在胃吸收， 大部分在小肠吸收，0.5-2小时达 峰浓度， 吸收后水解为水杨酸，以水杨酸的形式分布致全身，,水杨酸血浆蛋白结合率80-90%，肝代谢能力有限，小剂量水杨酸(1g 以下)按一级动力学进行，半衰期2-3小时，大于1g以上按零级动力学进行，半衰期15-30小时 ，剂量再大时，血浆浓度急剧上升，突然出现中毒症状。,长期大量用药治疗风湿性及类风湿性关节炎时，根据患者用药后的反应，监测血浓。 水杨酸的排泄，受尿液pH的影响，碱性尿排出85%，酸性尿5%，服用碳酸氢钠促进排泄。,作用及应用,解热镇痛：常用剂量（0.5g)即有较强的解热、镇痛作用，增强散热过程、使发热者体温降低到正常，而对正常体温没有影响。 常与其它解热镇痛药配成复方，用于轻、中度疼痛，如头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经及感冒发热等，例APC(复方阿司匹林)。,2. 抗风湿：大剂量(最大耐受量：34g/日）有较强的抗炎、抗风湿作用，可使急性风湿热患者1-2天内退热，关节红肿疼痛缓解，血沉下降。能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎的炎症和疼痛。亦可用于鉴别诊断急性风湿热。也是类风湿关节炎目前是首选药。,3.抗血栓形成：抗血小板聚集影响血栓形成(小剂量)，主要是抑制TXA2(血栓素)的生成-临床用于血栓的预防。 TXA2-PGI2平衡 血小板： Cox-1和TXA2合成酶TXA2 血栓形成 血管内膜: Cox-2和PGI2合成酶PGI2 抑制血小板聚集.小剂量(40mg/日)即显著减少TXA2而对PGI2没有影响。（血小板寿命10天，没有合成COX-1的能力），用以防治冠心病及术后血栓形成等血小板高聚集性疾病。,4. 其他：脑内COX-2过表达与AD有关，可试用100mg/日治疗。 血中TXA2/PGI2比值增高与妊娠高血压和先兆子痫有关，亦可试用40100mg/日防治。,不良反应 短期服用副作用少，长期大量应用有不良反应。1. 胃肠道反应：恶心、呕吐，胃溃疡、胃（无痛性）出血。因抑制COX-1，干扰了PGs（PGE2）对胃粘膜的保护作用。阿司匹林刺激CTZ致恶心、呕吐。,凝血障碍：小剂量抑制血小 板聚集，大剂量抑制肝脏合成凝血酶原。3. 过敏反应: 荨麻疹和血管神经性水肿，罕见“阿司匹林哮喘”：白三烯相对升高。,水杨酸反应：过量（5g/d)可致中毒：头昏、头痛、耳鸣、视力障碍、出汗、精神恍惚、恶心、呕吐、惊厥和昏迷。 （i.v.: NaHCO3),肝、肾损害：血药浓度150g/ml,剂量依赖性肝脏毒性：GTP,黄疸。6. 瑞夷综合征：患病毒感染性发热的儿童和青少年，阿司匹林偶致Reys综合征：严重肝损害和脑病。,第二节 苯胺类,非那西丁（Phenacetin），仅用于复方。对乙酰氨基酚（Acetaminophen, Tylenol)，又名扑热息痛，是本类药的常用药物。,药理作用及应用： 解热镇痛作用缓慢且持久，强度与阿司匹林相当，但抗炎作用较弱。 临床用于解热镇痛，尤其适用于不宜使用阿司匹林的病人（胃溃疡等患者）。,肝代谢可产生某种可使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白引起溶血的毒性代谢物。 长期使用偶可致肾毒性，表现为肾乳头坏死和慢性间质性肾炎。过量（10g)可致中毒性肝坏死。,第三节 吲哚衍生物及类似物,吲哚美辛(Indomethacin)-最强的PG合成酶抑制药，有显著的抗炎、镇痛和解热作用，对炎性疼痛镇痛效果明显。主要用于抗炎和镇痛：关节炎、滑囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎、痛经等。可促进新生儿动脉导管闭合.,不良反应多： 中枢：眩晕、额痛、精神障碍 胃肠道：厌食、恶心、腹痛、诱发溃疡 血液：中性粒细胞和血小板,再障.舒林酸(Sulindac):作用类属于吲哚美辛,但不良反应较少.,第四节:丙酸类,包括:萘普升、布洛芬、非诺洛芬、酮布芬、氟苯布洛芬等。本类药均属非选择性COX-2抑制剂，抗炎作用的强，耐受性好，不良反应轻，是目前临床应用较广的NSAIDs。主要用于风湿性、类风湿性关节炎和其他一些关节滑囊炎性疾病。,第五节 选择性COX-2抑制剂,寻找选择性抑制COX-2的药物是解热镇抗炎药的发展方向。塞来昔布（celecoxib）、诺芬昔布（rofenxib）、美洛昔康（meloxican）,临床用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛。疗效确实、不良反应轻，远期不良反应有待观察。,第六节 其他,保泰松: 抗炎、抗风湿作用强，解热镇痛作用弱，临床上主要用于风湿和类风湿关节炎，强直性脊柱炎. 仅作次选.双氯芬酸: 作用及应用类似于保泰松.,阿司匹林和