月经生理调节

月经生理调节,月经的概念,月经(menstruation)是非妊娠子宫内膜生理性的周期性剥脱和出血，是卵巢激素周期性变化的结果，是女性生殖功能成熟的标志之一,月经的生理,正常发育的女性，其月经在青春期初潮，围绝经期终止。青春期和围绝经期的月经周期可不规律，多为月经稀发(月经周期35d)，也可月经频发(月经周期21d)与卵巢不排卵或黄体功能缺陷有关。而性成熟期的月经周期多较规律。每次出血总量一般不超过80mL。月经血除含有全血成分外，还含有子宫内膜碎片、宫颈粘液、阴道脱落细胞等。,月经相关的卵巢周期性变化,雌激素在月经周期的前半周期来自卵泡内膜细胞和颗粒细胞。在卵泡旱期，雌激素分泌量最少，其后逐渐增加。在排卵前24-36h形成月经周期的第一个峰，排卵后雌激素水平迅速下降，排卵后第3天可低至仅为排卵前峰值浓度的50%，其后黄体细胞参与雌激素的合成和分泌，在排卵后7-8d黄体成熟时形成雌激素在月经周期的第二个峰。黄体萎缩时，雌激素水平急骤下降，在月经前回复至月经周期的最低水平。孕激素主要来自排卵后的黄体细胞，故排卵前的血浆孕酮值低，变化小;至排卵前黄体生成激素(LH)分泌峰时，血浆孕酮才开始上升，在排卵后7-8d黄体成熟时达到峰值。在高水平维持2 -3d以后，孕酮水平开始下降，至月经来潮时回复到排卵前水平。,月经相关的子宫内膜周期性变化,子宫内膜变化是伴随卵巢周期性变化发生的相应增生、分泌和脱落出血的周期性变化，为妊娠或下一次月经周期作准备;若未受孕，则子宫内膜剥脱、出血。分泌期子宫内膜酸性粘多糖合成减少有利于胚胎着床;而分泌晚期雌、孕激素水平下降引发的子宫内膜血管收缩因子增加、基质蛋白酶激活和相应抑制因子的失活、溶酶体酶大量释放以及凋亡细胞的出现皆有助于正常的月经来潮,月经的调节,月经的调节是神经内分泌的综合调节，主要涉及中枢神经系统、下丘脑、垂体的神经、体液因素自上而下对卵巢功能的调节和卵巢活性物质相应的自下而上的反馈调节，即所谓的以下丘脑一垂体一卵巢为主的月经(生殖)周期调节轴。,月经的调节,参与月经调节的下丘脑激素主要是GnRH(促性腺激素释放激素 )，其持续的脉冲样节律分泌调节垂体FSH（促卵泡生成素）和LH（促黄体生成素）的合成和分泌，间接控制卵巢的卵泡发育和激素分泌，同时又可超短(负)反馈调节(抑制)其自身的合成和分泌。,月经的调节,参与月经调节的垂体激素主要是FSH和LH，由垂体前叶促性腺激素细胞合成和分泌，直接调节卵巢卵泡的发育和激素的合成和分泌，又短(负)反馈调节(抑制)GnRH的合成和分泌。其中FSH较偏重于对卵巢卵泡发育和雌激素合成的调节，而LH较偏重于对卵巢孕激素合成、排卵和黄体功能维持的影响。,月经的调节,参与月经调节的卵巢激素主要是雌激素和孕激素，对子宫内膜的周期性变化有序贯性支持和促进作用，对下丘脑和垂体的月经相关激素的合成和分泌则有长反馈调节作用。,月经的调节,雌激素对下丘脑和垂体的长反馈调节作用有正反馈，也有负反馈。排卵前第一个雌激素峰值对下丘脑和垂体的长反馈调节是正反馈调节，激发排卵前下丘脑一垂体GnRH/LH/FSH峰形成诱导排卵。排卵以后，雌激素与孕激素和抑制素协同作用，发挥对下丘脑和垂体月经相关激素分泌的明显负反馈调节，尤其是抑制FSH分泌，阻止新的卵泡在黄体期的发育。,月经的调节,卵巢黄体退化以后，雌、孕激素水平下降，一方面对子宫内膜的支持作用消失，子宫内膜萎陷、缺血、崩解、脱落、出血，月经来潮。另一方面，伴随抑制素水平的下降，解除了对下丘脑和垂体的负反馈调节作用，GnRH和FSH、LH再度恢复分泌，刺激新的卵泡发育，开始新的月经周期。,月经的调节,由此可见，以下丘脑一垂体一卵巢轴为主的月经周期调节是一个完整而协调的神经内分泌调节系统，相关神经、体液调节因素的相互作用和协调，以及靶器官结构和功能的周期性变化，实现月经的调节和重复。其中卵巢生物钟样的调控作用在月经调节方面起重要作用。卵巢作为月经周期调控的枢纽，通过其月经相关活性物质的周期性变化、对下丘脑一垂体神经内分泌的调节，实现月经(周期)的完整、精细调节.,现 代 口 服 避 孕 药的 临 床 应 用,现代新型短效口服避孕药的种类,COC的发展趋势,依据避孕方法的安全性、有效性和可接受程度，COC进行以下改进： 降低雌激素剂量 新的孕激素类型 更广的选择（应用剂型、方案、剂量和给药途径）改善耐受性降低副作用提高非避孕益处,雌激素的变化,剂量降低： 乙炔雌二醇剂量从开始的150g降低到目前的20-30g药物变更： 天然雌激素（戊酸雌二醇） 的使用,减轻消化道反应降低VTE的发生 第一例COC相关血栓于1967报道 1970年EE剂量降至30-35g 减少合成雌激素对代谢的影响，适合年龄大的妇女使用,孕激素分类,口服避孕药：不仅仅避孕,避孕益处：非意愿妊娠流产（人工&自然）异位妊娠妊娠期间发病/死亡,额外益处：“周期”控制痛经贫血痤疮、皮脂溢多囊卵巢经前期综合症盆腔炎症性疾病卵巢良性肿瘤良性乳腺肿瘤子宫内膜异位症卵巢癌子宫内膜癌,新发现益处：骨量结直肠癌风湿性关节炎高雌激素性无排卵,口服避孕药的治疗作用,功血PCOS内异症，腺肌症人流术后的应用简单型增长过长高促性腺素闭经原发性痛经黄体功能不足,卵泡发育缺陷月经过多经前综合症子宫肌瘤多毛症，痤疮卵巢功能性囊肿盆腔炎症乳腺良性肿瘤,无排卵型功血,临 床 特 点,多见，占功血80%多发生于青春期和围绝经期停经数周或数月，继之发生大量出血不止子宫长期淋漓出血贫血往往很严重月经周期紊乱：一般有数月无月经病史BBT单相,无排卵型功血,病 理 生 理,卵巢中有卵泡发育，可以分泌雌激 素，但无排卵，缺乏孕激素子宫内膜受单纯雌激素长期刺激而增 生当卵泡闭锁，雌激素水平下降，子宫内膜失去雌激素支持，产生不规则脱落而出血出血不易停止，易发生继发性贫血,无排卵型功血,诊 断 与 鉴 别 诊 断,排除全身疾病引起的出血血液系统疾病免疫系统排除各类病理妊娠排除各类避孕药具引起的出血排除生殖系统器质性疾病引起的出血炎症外伤肿瘤,无排卵型功血,治疗原则止血控制周期防复发青春期促进排卵周期建立更年期减少出血，防癌变,治疗依据年龄血色素婚育史合并疾病情况,无排卵型功血的治疗,止 血,性激素雌激素孕激素口服短效避孕药（妈富隆）孕激素内膜萎缩法刮宫术辅助治疗一般止血药（妥塞敏）丙酸睾丸酮纠正凝血功能抗贫血抗感染,止血内膜脱落法,目的：子宫内膜全部脱落后再次生长止血，也称药物性刮宫方法：黄体酮20mg im qd 3天。停药后撤退性出血如月经量，2-3天量多，一周血止。,止血内膜生长修复法,止血快多用于HB80g/L给予足量雌激素，使部分脱落的子宫内膜增殖生长，使所有子宫内膜处于同步增殖水平苯甲酸雌二醇，每4-8小时重复注射2mg血止3天后减量，1/3量。HB允许时孕激素撤退。,止血避孕药,同时给予大量孕激素和雌激素，止血较快适用于HB7天,有排卵性功血的治疗,治疗方法改善卵泡发育药物：克罗米酚等定期补充孕激素，补充不足的黄体功能， 孕激素撤退。雌孕周期序贯疗法：倍美力+MPA短效口服避孕药：妈富隆治疗持续半年左右,功能失调性子宫出血临床诊断和治疗指南（草案）,功血的治疗无排卵型功血的治疗止血：复方短效口服避孕药：适用于长期而严重的无排卵出血，目前使用第三代短效避孕药，每次1-2片，每8-12小时一次，血止3天后逐渐减量至每天一片，维持至第21天调节月经周期：口服避孕药：控制周期好，尤其适合有避孕要求的患者。周期性使用COC3个周期。有排卵性功血的治疗经间出血的治疗：口服避孕药：控制周期好，尤其适合有避孕要求的患者。周期性使用COC3个周期。,中国内分泌学组专家共识目前仍应用2003年鹿特丹会议修订的诊断标准,稀发排卵或无排卵高雄激素的临床和/或生物化学征象PCO超声提示卵巢体积10ml，和/或同一个切面上直径2-9mm的卵泡数12个以上三项中具备二项即可诊断排除其他高雄激素疾病（如先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合症、分泌雄激素的肿瘤等）,PCOS的治疗选择,OCP在PCOS的应用,抑制促性腺激素的分泌，减少卵巢雄激素的合成增加SHBG（性激素结合球蛋白）的水平，降低雄激素作用阻止雌激素对子宫内膜的刺激，起到保护子宫内膜的作用各种短效口服避孕药，达英-35为首选,PCOS多毛的治疗,口服避孕药，如妈富隆、达英-35等安体舒通地塞米松、强的松GnRH-a,妈富隆在PCOS不孕症中的应用,对CC不敏感的PCOS雄激素偏高 可先用3-6个月妈富隆 促排卵治疗 自然排卵,多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识,PCOS的治疗调整月经周期口服避孕药高雄激素血症的治疗各种短效避孕药均可用于高雄激素血症的治疗，以复方醋酸环丙孕酮（达英-35）为首选,子宫内膜异位症，腺肌症的特点,雌激素依赖性痛经、月经量多、不孕进行性，复发性良性恶变率低治疗的关键降低雌激素,子宫内膜异位症，腺肌症,抑制排卵降低E2，早卵泡期水平病灶不同程度萎缩，功能下降PG下降保持“月经”，解除症状防止病灶发展，观察长期应用随访：病灶、血脂、血凝、肝肾功能复发,子宫内膜异位症治疗,美国妇产科指导手册建议： 子宫内膜异位症术后长期周期性使用口服避孕药（不欲生育者）,子宫内膜异位症的诊断与治疗指南,内异症/子宫腺肌病药物治疗治疗内异症的主要药物有口服避孕药、高效孕激素、雄激素衍生物一GnRH-a四大类方案：口服避孕药：连续或周期用药，共6月，可抑制排卵；副作用较少，但可有消化道症状或肝功能异常等,原发痛经,报道50%妇女、80%青春期女性有经期腹痛OCs减少经量及前列腺素分泌OCs可使症状明显改善,痛经的治疗,痛经的治疗：一线用药：可选用非类固醇类抗炎药或口服避孕药，口服避孕药可周期或连续用药。,OC与经前紧张症PMS,上述情况始于黄体期，月经来潮消失,OC与PMS,PMS用P无效，用GnRHa副作用大OC单相片对症状有改善三相片对体征有改变所有OC对PMS均有效但是安慰剂也有效，如一个研究：有效20%，改善42%，无效38%故OC对PMS改善的有效性还有争论,口服避孕药的禁忌症,妊娠/哺乳严重的肝功能损害，肝功能未恢复正常，肝脏肿瘤出现血栓形成或有血栓形成病史，存在前驱症状或有相关病史已知或怀疑生殖器官或乳腺存在受甾体激素影响的恶性肿瘤累及血管的糖尿病，脂代谢紊乱等未确诊的阴道出血明确OC的禁忌症，保证用药的安全,COC的服用方法,首次服药从月经周期的第1-5天开始服药三周（21天），每天一片停药7天停药的第8天起继续服第二周期的药（无论出血是否停止）,21天 7天,首次服用可以自由选择每日的服药时间，一旦选定了服药时间，则需同一时间服药，如每日的早餐或晚餐后,围绝经期激素治疗,围绝经期概念：绝经前的这段时间开始（即从出现接近绝经的内分泌学、生物学和临床特征时起）至绝经后的第一年。围绝经期开始的标志：发生两次月经周期长度改变（与以前月经周期长度相比7天）,围绝经期的病理生理变化：卵巢的改变：40岁：卵泡数量减少更快，直至无卵泡残留残留卵泡对FSH和LH反应逐渐降低，直至完全丧失反应卵泡消耗在生育期最后10年内明显加速：“折棍”现象,围绝经期的内分泌变化：垂体激素FSH：波动性升高LH：缺乏LH峰卵巢激素抑制素：首先下降，为卵巢功能衰退的标志孕激素：排卵减少或无排卵，最早缺乏雌激素：波动性下降雄激素：总睾酮基本不变，游离睾酮指数上升,围绝经期的本质,卵巢功能动态衰退,卵巢储备下降加速,生殖激素波动性变化,月经出血模式改变,绝经症状出现,生育能力下降,慢性疾病危险性上升,围绝经期激素变化对全身各系统的影响,异常子宫出血 血管舒缩症状 性功能降低、抑郁 月经前期综合征 （PMS）和乳房疼痛 阴道干燥/性交困难 围绝经期尿失禁 高雄血症 其他,长期后果,近期后果,骨质疏松和骨折 血脂升高和心脑血管疾病 老年痴呆,围绝经期常见症状： 血管舒缩症状； 泌尿生殖道萎缩； 睡眠障碍； 情绪症状； 性功能低下 。,围绝经期主要症状： 功能失调性子宫出血 由于围绝经期雌激素水平下降，表现为停经、周期缩短或延长，经期延长、不规则出血等。,性功能降低、抑郁 性功能（包括反应、性活动的次数和性欲）在围绝经期减低。 围绝经期抑郁情绪发生率高。,经前期综合征(PMS)和乳房疼痛 PMS与围绝经期的关系尚存在争议 PCT表明，SSRIs能够改善月经前焦虑障碍 与围绝经期早期相关的乳房疼痛及触痛敏感也可能与雌激素异常有关,阴道干燥/性交困难阴道干燥和低雌激素水平有一定的相关性。,围绝经期尿失禁,骨、关节症状与骨量减少 从围绝经期开始，骨吸收大大增加，成骨作用和骨矿物质密度显著减少。 50岁以后女性发生髋关节、脊椎、四肢关节等骨折的几率接近40%，特别是脊椎和髋关节骨折常会导致瘫痪，引起残疾。,围绝经期治疗目标： 近期目标控制：血管舒缩症状、月经前期综合症和乳房疼痛、阴道干燥/性交困难、围绝经期尿失禁、负面情绪、性功能低下、异常子宫出血等。 远期目标预防：骨质疏松、心血管疾病、老年痴呆等。围绝经期出现明显的骨丢失，该时期是预防骨质疏松的最佳时机，也是预防心血管疾病的最佳时期。,激素治疗的利弊,激素治疗对体重指数、体脂分布、血脂水平变化的影响。,绝经前后女性的BMI随年龄的增长而增加，并伴随腰围和腰臀比的增加。 雌激素下降 游离睾酮上升 胰岛素抵抗 在围绝经期，女性体内脂肪开始重新分布，身体上部与中心脂肪的增加与冠心病发生的危险性明确相关。,女性死亡的原因心脏疾病：34%脑血管疾病：10%乳腺癌：4%糖尿病：3%慢性下呼吸道疾病：6%其他癌症：15%其他：28%,有证据表明，如果在围绝经期就开始使用激素治疗并且长期持续，对心血管则具有保护作用。 激素治疗可以显著降低糖尿病风险，并且通过改善胰岛素抵抗状态，对其他心血管疾病的风险因素（如高血脂和代谢综合征）也有积极的作用。,激素治疗对于预防绝经相关的骨丢失是非常有效的，其可减少所有骨质疏松相关的骨折（包括椎骨和髋骨）发生率，甚至对低危患者亦如此。 围绝经期是骨质疏松高危妇女激素治疗的理想时间。,乳腺癌的风险 纳入50个以上的临床研究，关于激素治疗的乳腺癌的关系没有一致结论。,国际绝经学会(IMS)关于绝经后激素治疗的 最新推荐（2007）,关于激素治疗与乳腺癌的关系仍有争议 目前可以肯定的是激素治疗对乳腺癌的可能风险很小（小于0.1%/年）,子宫内膜的安全性,无对抗雌激素治疗（即单用雌激素，不用孕激素）会对子宫内膜产生剂量依赖性刺激。有子宫的妇女需补充使用孕激素。 雌孕激素的联合连续治疗可以使子宫内膜增生和内膜癌的发病率比普通人群更低。 采用直接的子宫内激素释放系统可能具有更多的优点。低/极低剂量的雌孕激素联合疗法对子宫内膜刺激更小，出血也更少。,激素治疗的利弊分析小结,激素治疗能有效预防骨质疏松。有证据表明，如果在围绝经期就开始使用激素治疗并且长期持续（经常被作为“时间窗”提到），对心血管则具有保护作用，同时还有其他益处。 乳腺癌和绝经后的相关程度仍存在争议。激素治疗相关乳腺癌发生的可能风险很小（小于每年0.1%，属“罕见”级别）。,HRT临床应用指南 适应症：绝经相关症状，泌尿生殖道萎缩相关的问题，低骨量及绝经后骨质疏松症。 禁忌症：已知或怀疑妊娠，原因不明的阴道出血或子宫内膜增生，已知或怀疑患有乳腺癌，已知或怀疑患有与性激素相关的恶性肿瘤，6个月内患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病，严重肝肾功能障碍，系统性红斑狼疮、耳硬化症，与孕激素相关的脑膜瘤。,激素治疗原则天然制剂：首 选。短效制剂：推荐的均为短效制剂，可随时停止激素的使用。最小有效剂量个体化用药,口服的HRT类型与适应人群单孕激素治疗 围绝经期首选治疗单雌激素治疗 适应子宫切除女性周期序贯治疗 围绝经期，有子宫女性周期联合治疗 围绝经期，停药后症状反复有连续序贯治疗 子宫女性,绝经后期有子宫女性.,雌激素制剂一激素治疗应选天然雌激素,口服天然雌激素:戊酸雌二醇结合雌激素雌三醇合成雌激素:乙炔雌二醇已烯雌酚,非肠道途径经皮用(皮贴及涂抹剂)经阴道用(霜、片、栓、硅胶环)；结合雌激素霜、雌三醇霜、普罗雌烯,孕激素制剂天然： 孕酮针剂（20mg孕酮/支） 口服微粉化黄体酮胶丸（100mg孕酮/丸）合成：结构衍生于孕酮的17a羟孕酮（安宫黄体酮）结构衍生于睾酮的19去甲睾酮（左炔诺酮）,口服避孕药 适用于尚未绝经，有避孕要求，月经不规律者，注意口服避孕药的禁忌症。,天然孕酮与某些孕激素有特殊的作用，这些作用使它们除了对子宫内膜的预期保护作用之外，仍有其他的益处。 某些孕激素可以降低口服雌激素的抗凝血因子的作用。 新的孕激素制剂可以对抗雄激素和抗盐皮质激素的作用，从而使孕激素的副作用降到最低，如屈螺酮。 与合成的孕激素相比，微粒化孕酮等制剂口服或与经皮雌激素联用可能不增加或降低乳腺癌风险，治疗时间至少4年，甚至可达8年。,口服雌激素能减少纤维蛋白溶解 非口服的雌激素和孕激素避开了肝脏的首过效应，对肝脏刺激较小，对代谢的影响小。因此，在降低心血管疾病和静脉血栓发生风险方面较为有利。 阴道孕激素给药会产生足够高的子宫局部浓度以及良好的内膜保护效应，而全身孕激素水平很低。 非口服雌激素和子宫内孕激素直接给药的联合治疗方式可能会提高依从性，并使激素替代的风险降到最低。,用药剂量选择原则 需使用最低有效剂量，低于标准剂量的用量即可维持大部分妇女生活质量。 尽管骨质丢失的减少量与雌激素剂量有关，但对大多数妇女来说，低于标准剂量的用量也可以对骨指数产生积极影响。 低/极低剂量的雌孕激素治疗方案对子宫内膜刺激更小，出血更少。