如何规范化使用激素

糖皮质激素 在肾脏病的规范化使用探讨,讨论要点,激素 糖皮质激素是肾脏病常用药各种糖皮质激素有区别吗？应用中常见的一些误区是什么？如何正确选用和规范化使用激素？,糖皮质激素应用的误区,凡是肾病综合征就用激素冲击;见了尿蛋白就用激素;只要尿蛋白不下降就持续大剂量;过快减量, 三个月就停掉激素;复发后如何重新用药方法五花八门,肾上腺皮质激素简介,肾上腺皮质激素共同点甾醇类环戊烷多氢菲的衍生物C3上有酮基，C4与C5之间为双键，在C17上有还原性的酮醇基侧链。羟基羰基是维持活性所必须的基团,H,肾上腺皮质激素分类：,常用糖皮质激素的 剂型和药理特点,常用糖皮质激素制剂,短效氢化可的松中效强的松、强的松龙、甲基强的松龙、曲安西龙长效地塞米松,皮质激素的结构,甲泼尼龙与氢化可的松,甲泼尼龙与强的松,甲泼尼龙与曲安西龙,皮质激素抗炎作用比较,激素 等效抗炎剂量 抗炎强度 无氟激素 氢化可的松 20 1 强的松 5 4 强的松龙 5 4 甲泼尼龙 4 5 含氟激素 曲安西龙 4 5 地塞米松 0.75 25,*Data from PNU file,皮质激素水钠潴留作用,盐皮质激素活性2210000,潴钠 高血压 水肿 心衰排钾 肌无力 代谢性碱中毒,GCS氢化可的松强的松强的松龙甲泼尼龙曲安西龙地塞米松倍他米松,*Data from PNU file,皮质激素的蛋白结合作用,GCS 转运蛋白 白蛋白 氢化可的松 100 100 强的松 6 68 强的松龙 58 61 甲泼尼龙 1 74 去炎松 1 - 倍他米松 100 地塞米松 100,*Data from PNU file,激素受体亲和力,GCS 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 倍他米松 地塞米松,Baxter Rousseau, human fetal lung,受体亲和力10052201,190190710540,药代动力学半衰期,生物半衰期(小时)8-1212-3612-3612-3624-4836-5436-54,GCS 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 倍他米松 地塞米松,血浆半衰期(分钟) 90 60 200 180 300 100-300 100-300,Data from PNU file,HPA轴的抑制,HPA抑制时间(天)1.25-1.501.25-1.501.25-1.501.25-1.502.253.252.75,Data from PNU file,GCS 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 倍他米松 地塞米松,HPA抑制强度 1 4 4 5 5 50 50,常用糖皮质激素药动学特性比较,常用糖皮质激素药动学特性比较,剂量与游离的GCS的关系,阿塞松（去炎松）特点,无需与糖皮质激素结合蛋白竞争结合，且与血浆蛋白亲和力低，生物利用度高在糖皮质激素的环戊多氢菲核上16位炭原子上引入羟基，使其盐皮质激素活性大大下降，对水盐代谢影响小临床较少发生低钾血症。,甲泼尼龙,美卓乐（甲泼尼龙）特点,中效制剂，无需肝脏代谢直接作用抗炎作用较强的松强，盐皮质激素作用弱剂量调整方便对HPA轴抑制作用弱，较其它激素制剂付作用小,如何规范使用激素?,根据病理类型 合适的药物合理的方法单用或需合用? 用多长时间? 是否需要冲击?根据不同种类激素的药理作用阿塞松强的松美卓乐-强的松甲强龙地塞米松,不同病理类型肾脏疾病 激素的习惯用法,微小病变、轻微病变及轻度系膜增生性肾炎,常单用激素治疗治疗原则起始足量：泼尼松11.5mg/kg/d（成人一般为60mg/d） 812周，晨起顿服。尿蛋白阴转两周以上可不到8周。缓慢递减：足量治疗后每12周或24周减量一次，每次减原用量的10%，当减至30mg/d左右时应更加缓慢减量。过度到隔日口服。长期维持：以最小有效剂量（约隔日1520mg或10mg/d）作为维持量，再服半年至一年甚至更长。,微小病变、轻微病变及轻度系膜增生性肾炎,激素依赖型减药到一定程度即复发常见原因为：首剂剂量不足，疗程不够，减药过快使用巴比妥类药物、苯妥英钠及利福平等影响激素疗效的药物存在潜在性感染灶或合并感染。应寻找原因并加以处理激素治疗疗效差或反复发作者可加用CTX、MMF、CSA等免疫抑制剂,膜性肾病,临床特点中老年男性多见，起病隐匿，高血压不常见.10年生存率为6070%，常呈缓解与复发交替现象。25%有自愈倾向，50%病变呈良性进展，25%左右逐渐进入肾衰女性、年轻、尿蛋白小于3g、起病时肾功能正常者预后良好。,膜性肾病,应用激素及免疫抑制剂治疗目前尚无统一的认识病情进展相对缓慢预后差别大尚有自发缓解趋势哪些需要强有力治疗？哪些药物能达到疗效明显且副作用少？单独使用激素英美加拿大等国家研究表明，其对诱导缓解及肾功能的保护都无明显效果日本主张单纯应用日本19751993年949例MN 病人的回顾性分析（KI发表）未发现激素CTX的效果优于单纯激素治疗组可能与东西方人特发性MN的预后不同有关非前瞻性对照资料，且入选病例轻、CTX用量小且疗程短。,膜性肾病,激素苯丁酸氮芥即为著名的“意大利方案”，Ponticelli提出前瞻性、随机对照、有十年随访资料采用治疗能够显著降低蛋白尿，改善肾功能，提高MN的肾脏存活率，治疗组肾脏存活率为92%，而对照组仅为60%。激素CTX荷兰，69例样本研究显著改善有肾功能损害的MN的肾脏存活率，5年存活率为86%，而历史对照仅为32%。治疗组的肾脏存活率甚至明显优于未治疗MN肾功能正常组的存活率。激素CsA(治疗选择之一)激素MMF 初步效果较好，副作用少需要大样本的长期对照研究。,膜性肾病,24小时尿蛋白小于3.5g，血浆白蛋白正常或偏低，年轻、肾功能正常：ACEI ARB , （大量 长期）起病时肾功能即受累，或初发时就大量蛋白尿5g或3.5g持续6个月、血浆白蛋白小于25g/L： 激素+免疫抑制剂方法 强的松0.8-1mg/(kg.d),CTX600-1000mg/次（间断冲击）总量小于10 g 总有效率75% -上海瑞金医院,局灶节段性肾小球硬化,临床特点非选择性蛋白尿、血尿、发病时可伴高血压、肾功能不全激素治疗反应有效、依赖、无效各占1/3对激素治疗反应好者，缓解率高延长激素治疗（45月）可使缓解率增加,局灶节段性肾小球硬化（FSGS）,过去认为,FSGS是激素无反应性疾病现证实泼尼松治疗6个月， FSGS尿蛋白缓解率可达35%45%且激素有效的患者可获得长期的肾功能稳定用法：激素足量诱导治疗如3个月内有效，则0.5mg/kg/d6个月以上6个月无效者加用CsA，50%亦有效激素MMF经验还在不断积累中,膜增生性肾炎,临床特点大量蛋白尿伴镜下或肉眼血尿、高血压，发病时多有不同程度的肾功能不全、补体C3常降低激素治疗反应单纯激素治疗效果不佳，常需同时应用免疫抑制剂和抗凝剂为NS中预后最差者,弥漫性毛细血管内增生性肾炎,多数为自限性不宜激素和免疫抑制剂治疗出现肾病综合症，激素和CTX无效,急进性肾炎（RPGN）,临床表现急性肾炎综合征肾功能进行性迅速减退早期出现少尿、无尿伴贫血,急进性肾炎（RPGN）,免疫病理分型（The Kidney, 6th edition） 国外 （%） 国内（%）I 抗GBM（+） 1120 510II 免疫复合物 2940 8595III ANCA（+） 4060 015IV GBM+ANCAV 阴性,急进性肾炎（RPGN）,“双冲击” MP冲击CTX冲击血浆置换强化治疗MMF对部分病人有效,急进性肾炎（RPGN）,治疗方案与疗效 I型 II型 III型血浆置换 有效 有效 有效MP 冲击 效差 有效 有效四联疗法 无效 效差 效差,IgA肾病,肾病综合症者激素+免疫抑制剂治疗尿蛋白500umol/L)或肺 出血者，血浆置换710次，甲强龙15mg/kg/d冲击3天，60岁，加用CTX2.5mg/kg/d,激素在PSV中的治疗作用,MPA 未用激素 应用激素 激素+CTX 5年存活率 20% 50% 80% WG未用激素治疗平均存活时间仅5月，80%以上1年内死亡，2年内死亡率超过90%,肾脏淀粉样变性,根据病情可用激素与化疗合用,乙肝相关性肾炎,病理表现多为膜性肾病伴系膜增生。激素和细胞毒制剂治疗未证实有益，并可能导致病情恶化。,丙肝相关性肾炎,多表现为膜增生或膜性肾病-干扰素及利巴韦林抗病毒治疗有一定疗效不宜免疫抑制治疗,间质性肾炎（AIN）,急性AIN病因：感染（细菌、病毒、螺旋体等）药物（抗生素、NSAIDs等）系统性疾病（SLE、SS等）特发性AIN,药物性AIN,全身症状发热、皮疹、关节痛、淋巴结肿大血嗜酸性细胞，IgE 肾脏表现无菌性白细胞尿、血尿、蛋白尿、急性肾衰,药物性AIN的治疗,停药对症处理（透析）皮质激素治疗剂量：强的松或甲强龙3040mg/d，1月后，逐渐减量，用36月,慢性AIN,病因中草药（木通、防己）临床表现慢性肾衰治疗强的松30mg/d，23月注意监测肾功能,循证医学对常见原发性肾小球疾病的治疗方案,循证医学等级水平,根据可信度分为ABCD等级 A级：RCT 过硬终点B级： RCT 终点不确切C级：非随机；或RCT亚群分析D级：病例系列，无对照,型新月体性肾炎,激素： MP7-15mg/kg/d(最大剂量1g/d)3天，口服强的松60mg/d、45 mg/d、30 mg/d、20 mg/d、15 mg/d、10 mg/d和5 mg/d各一周（共约8周）血浆置换：4升白蛋白/日14天，或直至抗-GBM抗体消失环磷酰胺55岁以下患者，口服3 mg/kg/d8周超过55岁者，口服2 mg/kg/d8周。循证医学强调早诊断、早治疗与及时血浆置换治疗不建议使用血浆置换疗法（无肺出血）的情况 无尿，肾小球新月体超过85%。,型新月体性肾炎,激素 MP7-15mg/kg/d(最大剂量1g/d)3天口服强的松1mg/kg/d一个月逐渐减量总疗程6-12个月CTX口服2mg/kg/d8周也可静脉点滴500mg/m2/月，逐月增加0.25g至最大剂量1 g/m2/月总疗程6-12个月晚期病人也可使用血浆置换合并肺出血或病情严重或对常规治疗无效者，可用。复发者的治疗：同初发病例。,型新月体性肾炎,多数治疗同型,微小病变肾病,初发患者: 初次复发病例 :,强的松60 mg/m2/日（Max80 mg/m2/日）,服用至尿蛋白转阴后三天,强的松40 mg/m2/次qod,4周,减量至,微小病变肾病,经常复发者：环磷酰胺或瘤可宁（chlorambucil）治疗8周（A级推荐），同时服用激素治疗（D级推荐）。可采用单纯对症治疗（D级推荐）；长期隔日服用强的松治疗（D级推荐）；左旋咪唑（levamisole）(B级推荐)。,微小病变肾病,激素依赖型者首选环磷酰胺2 mg/kg/d治疗12周（D级推荐）；环孢霉素A：儿童6mg/kg/d，成人5mg/kg/d治疗6-12个月（A级推荐）。二线方案。激素抵抗型者：重复肾活检除外FSGS（D级推荐），可首选环磷酰胺2mg/kg/d治疗12周（D级推荐）。环孢霉素A：儿童6mg/kg/d，成人5mg/kg/d治疗6-12个月（D级推荐）。二线方案。,微小病变肾病,成人MCD特点：起效慢缓解率低易复发联合应用环磷酰胺后，约63%病例可维持长时间缓解（10年）,局灶节段性肾小球硬化,强的松:（1 mg/kg/d或60 mg/d）3-4个月，起效慢；足量激素用至6个月后无效，才能称之为激素抵抗（D级推荐）。30%-50%有效。环孢霉素A：用于激素无效者，5mg/kg/d*6个月，以后每隔2个月减量25%，总疗程1年（B级推荐）；30%-80%可缓解，易复发。小剂量长期服用可有助于维持缓解（D级推荐）。环磷酰胺或瘤可宁:可作为二线用药（D级推荐）血浆置换或免疫吸附治疗:试用于移植肾复发FSGS（D级推荐）。,膜增殖性肾炎,无症状非肾病范围蛋白尿和肾功能正常不需特殊治疗，每3-4周随访肾功能、尿蛋白定量和血压一次（B和C级推荐儿童表现肾病综合征和/或肾功能减退者强的松40 mg/m2，qod*6-12月，可延缓部分患者肾功能恶化，若激素无效，则应停药，严密随访观察。成人表现肾功能不全者建议试用阿斯匹林（325mg/d）和/或双嘧达莫（75-100mg tid）治疗12个月（B级推荐），若无效，则及时停药。,特发性膜性肾病,无NS、无高危因素者，不用免疫抑制剂 单独口服大剂量激素无效硫唑嘌呤无疗效激素和烷化剂（环磷酰胺和瘤可宁）联用，可诱导长期缓解首选瘤可宁联合激素治疗（A级推荐），次选方案：环磷酰胺联合激素环孢霉素A ：4-6mg/kg/d12个月适用于对细胞毒类药物使用有禁忌或无效者，并有高危因素者。,IgA 肾病（1999年观点）,尿蛋白量3g/d，病理表现轻微，肾功能正常(Ccr70ml/min)试用强的松1mg/kg/d8周有效后缓慢减量，总疗程6个月对于无效病例，可用CTX1.5mg/kg/d3个月。对于有肾功能不全者可予鱼油治疗合并高血压者应积极控制血压，建议首选ACEI类药物反复发作扁桃体炎者行扁桃体切除术有助于减少尿蛋白,IgA 肾病（新观点）,尿蛋白0.5-1.0g/d+RFT正常ACEI/ARB尿蛋白1-3g/d+RFT正常激素半年方案：在第1,2,4月初，分别予MP 1g/d3天其余时间强的松0.5mg/kg/d qod6个月。中度进展性IgA肾病（Scr升高8%-15%/年，估计在10年之内发展成ESRD）:强的松6个月+ CTX 1.5mg/kg/d 3个月，然后硫唑嘌呤 1.5mg/kg/d2年此疗法可延缓减少尿蛋白，保护肾功能,MP冲击治疗的机制与应用,MP冲击治疗的作用机制,大剂量MP t1/2仅为6090min，MP能最大限度地发挥疗效，而副作用又相对较少。,MP适应症和禁忌症,适应症：急进性肾小球肾炎难治性肾病综合症重症狼疮性肾炎重症系统性血管炎肾损害重症紫癜性肾炎肺出血-肾炎综合症肾移植术后及排斥反应,禁忌症：抗菌药物不能控制的细菌和真菌感染未控制的高血压活动性消化性溃疡新近胃肠吻合术神精病产褥期角膜溃疡,强调结合临床表现和肾活检病理及分子病理检查来决定治疗方案疗效取决于肾脏疾病的性质，也取决于病变的活动程度MP冲击治疗明确指征细胞性新月体大量免疫复合物沉积炎症细胞浸润即使患者已出现明显血肌酐升高、血尿、少尿、肾肿大等，MP治疗往往可以迅速使病情改观。,MP冲击治疗在肾脏病中的应用,急进性肾小球肾炎（RPGN）早期及时用于所有三种类型的RPGN，有效率可达85%型最好、型次之、型最差每天1次、3次为一疗程，必要时5天后可再用1个疗程，一般不超过3个疗程强的松（有肝脏损害的用强的松龙），每日1mg/kg8周逐渐减量，至小剂量时视情况持续治疗一段时间或继续减量到维持量（每日0.2mg/kg）整个疗程约23年同时用环磷酰胺1个疗程。累积总剂量为150mg/kg,MP冲击治疗在肾脏病中的应用,难治性肾病综合症MP冲击治疗方案MP冲击疗程，继续用小剂量强的松口服待病情缓解后逐步转入维持治疗总疗程6个月。激素辅以CTX治疗，常复发NS的疗效满意，一般没有必要使用MP冲击疗法规范使用激素和CTX一个疗程，疗程结束，均应及时撤药，以避免严重的不良反应,循证医学对常见的原发性肾小球