痛风诊治2012.12.05

痛风与高尿酸血症,重庆医科大学附属第一医院 中西医结合科（风湿病科） 荣 晓 凤 2012.3,背 景,发病率各地不一 常常出现误诊 饮食治疗的误区 治疗不规范 何时给予降尿酸治疗存在争议 降尿酸治疗的目标与疗程存在争议 发病机制尚未完全清楚, 蒋明.中华风湿病学2004年版，1216,既往痛风是“帝王病”（king,s disease）,随着生活水平提高，痛风成为常见病，是“病中之王”（king of diseases）,概 述,高尿酸血症,5%-18%,痛风,概 述,正常血尿酸浓度男性 150-350 umolL女性 100-300 umolL,概 述,高尿酸血症（Hyperuricimia,HUA）,男性：416mol/L(7.0mg/dl)女性：357mol/L(6.0mg/dl) （正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平。指尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中。）,概 述,HUA分型,根据尿尿酸水平进行分型：,尿酸清除率=尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸,痛 风（gout）,是一种单钠尿酸盐(MSU)晶体在关节内沉着诱发的关节炎症，以关节剧痛为特征，伴软组织尿酸盐沉积导致的临床综合征。,概 述,属代谢性、风湿性、 晶体相关性疾病,概 述,遗传因素和环境因素共同致病 1与先天性嘌呤代谢酶缺陷(HGPRT 缺乏及PRPP活性过高)相关，绝大多 数病因未明 常伴发代谢综合征 注:HGPRT:次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 PRPP:5-磷酸核糖-1-焦磷酸合成酶,流行病学发病机制临床表现诊断治疗,男性多见（5-10倍），高峰年龄在40-50 岁左右；女性多发生在绝经期（50岁）后目前我国约有HUA患者1.2亿，约占总人口的10% 10年期间我国HUA的患病率增加近10倍5%-12%的高尿酸血症患者会发展为痛风,流行病学,高尿酸血症与年龄,患病率（%）,年龄,方卫纲等. 中华医学杂志,2006,86(25):1764 陈茂杰等. 徐州医学院学报，2011，31（10）,高尿酸血症患病率变化趋势,（患病率%）,方圻等：中华内科杂志1983,22:434 杜蕙等：中华风湿病学杂志 1998；2（2）,高尿酸患病率:男性：1.4%-32.1%，女性: 1.3%-21.8% 1995-2005年，十年间痛风患病率增加48% Fang wei-gang:Chinese Journal of Medcine.2006,86(25):1764-1768,高尿酸血症患病率变化趋势,流行病学发病机制临床表现诊断治疗,肝脏尿酸酶（uricase）缺乏尿酸成为最终产物70%通过肾脏排泄5-25%排泄功能受损10%高尿酸血症演变为痛风,发病机制, 尿酸：嘌呤核苷酸的分解代谢产物 人体尿酸的来源： 外源性20%：富含嘌呤或核蛋白的食物 内源性80%：氨基酸、核苷酸等代谢产物,发病机制,GWAS研究： GLUT9、SLC22A12以及ABCG2 的基因型与高尿酸血症 有密切关系。其它基因： 编码磷钠转运体1(NPT1)的SLC17A1基因，编码磷钠 转运体4(NPT4)的SLC17A3基因， 编码单羧酸转运体9的SLC16A9基因，3肾上腺受体 基因，亚甲基四氢叶酸还原酶基因等。值得关注的 是3肾上腺受体基因被发现与高尿酸相伴随的胰岛 素抵抗相关。,发病机制遗传学,尿酸的排泄,凡是影响血尿酸生成和(或)排泄的因素均可导致血尿酸水平增加,肾脏对尿酸的排泄,尿酸在肾脏内滤过及 重吸收过程尿酸经小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40%-44%在S3段分泌后重吸收。,嘌呤代谢紊乱及/或尿酸排泄减少导致高尿酸血症,发病机制,发病机制,血尿酸急剧波动血尿酸突然：尿酸结晶在滑液中沉淀 尿酸盐 血尿酸突然：痛风石溶解，释放出不溶 性针状结晶 尿酸盐结晶趋化白细胞，吞噬后释放炎 性因子和水解酶炎症关节软骨溶解 和软组织损伤急性发作,无高尿酸血症无痛风,高尿酸血症是痛风最重要的生化基础尿酸盐结晶沉积是高尿酸血症的结果痛风发生率与血尿酸水平显著正相关,高尿酸血症痛风,5%-18.8%高尿酸血症发展为痛风1%痛风患者血尿酸始终不高1/3痛风急性发作时血尿酸不高高尿酸血症既不能确诊也不能排除痛风尿酸水平正常不能排除急性痛风高尿酸血症生化类型痛风临床类型,HUA的诱发因素,人群因素：年龄、男性、肥胖、HUA亲属史、静坐饮食因素：高嘌呤食物(肉类、海鲜、动物内脏、浓肉汤等，饮酒、剧烈锻炼疾病因素：多伴发高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病药物因素：噻嗪类利尿剂、复方降压片、胰岛素、糖皮质激素、硝苯地平、普奈洛尔等阻止尿酸排泄,流行病学发病机制临床表现诊断治疗,临床表现,95的痛风发生于男性起病一般在40岁以后，且患病率随年龄 而增加，但近年来有年轻化趋势女性患者大多出现在绝经期以后,临床表现,痛风的自然病程和临床表现可分为,痛风前期（无症状高尿酸血症期）急性期（急性痛风性关节炎期）间歇期（间歇发作期）慢性期（痛风石病变期）,尿酸水平( mg/dl) 痛风发病率 9.0 8.0 % 7.08.9 0.5 % 420mmol/L（7mg/dl）,24h尿尿酸排泄量：正常：1.2-2.4mmol（200-400mg/24h）异常: 600mg提示尿酸生成过多型 600mg提示尿酸排泄减少型,实验室检查,实验室检查,滑液、痛风结节抽吸物： 尿酸盐结晶在偏振光显微镜下表现为 220m强的负性双折光的针状或杆 状的MSU晶体,关节周围大量尿酸盐结晶,痛 风,痛 风,超声波检查,可发现关节积液、滑膜增生、关节 软骨及骨质破坏、关节内或周围软 组织的痛风石、钙质沉积等 肾髓质特别是锥体乳头部散在强回 声光点，则提示尿酸盐肾病 尿酸性尿路结石,X线检查,非对称软组织肿胀关节软骨下骨质破坏 圆形或卵圆形囊变 骨质凿蚀样缺损骨髓内痛风石沉积,痛 风,CT与MRI检查,沉积在关节内的痛风石，根据其灰化 程度的不同在CT扫描中表现为灰度不 等的斑点状影像。痛风石在MRI检查的T1和T2影像中均呈 低到中等密度的块状阴影。,费用相对低廉检查时间较短同步扫描多个关节对检查姿势的要求较小可通过不同颜色鉴别结晶性质,双能CT(DECT)检查,不单纯依靠CT值，根 据组织的化学成分不 同导致的对不同能量 的X线的吸收差别辨别 不同的组织。特异性检出尿酸盐结晶无创性,DECT,蓝色：骨皮质粉红色：骨髓质、造影剂（含碘）绿色：尿酸盐,DECT,彩色标记MPR及VRT图显示关节及周围软组织中点状或结节状尿酸盐结晶者诊断痛风性关节炎,DECT,流行病学发病机制临床表现诊断治疗,诊 断 要 点,特征性关节炎高尿酸血症查找MSU晶体：关节滑液或痛风石抽吸物中发现并鉴定特异性MSU晶体，是确诊痛风的金标准影像学检查肾脏病变,诊 断-急性痛风性关节炎,具备以下三项中一项者可以确诊关节液有尿酸盐结晶痛风石典型的临床表现,Wallace Sletal.Arthritis Rheuma,1977,20:895-900,1977年ACR急性痛风性关节炎诊断标准,1.关节液中有特异性尿酸盐结晶，或2.用化学方法或偏振光显微镜证实痛风石中含尿酸盐结晶，或3.具备以下12项（临床、实验室、X线表现）中6项 （1）急性关节炎发作1次 （2）炎症反应在1天内达高峰 （3）单关节炎发作 （4）可见关节发红 （5）第一跖趾关节疼痛或肿胀 （6）单侧第一跖趾关节受累 （7）单侧跗骨关节受累 （8）可疑痛风石 （9）高尿酸血症 （10）不对称关节内肿胀（X线证实） （11）无骨侵蚀的骨皮质下囊肿（X线证实） （12）关节炎发作时关节液微生物培养阴性,1985年Holmes标准,具备下列一条者 滑液中白细胞有吞噬尿酸盐结晶现象 关节腔积液穿刺或结节活检有大量尿酸 盐结晶 有反复发作的急性单关节炎、无症状间歇 期、高尿酸血症及对秋水仙碱治疗有特效,诊 断,间隙期痛风有赖于既往急性痛风性关节炎反复发作的 病史及高尿酸血症 部分病史较长、发作较频繁的受累关节可 出现轻微的影像学改变 在曾受累关节滑液中发现MSU晶体，可确诊,诊 断,慢性期痛风皮下痛风石多于首次发作10年以上出现， 或关节症状持续不能缓解，是慢性期临床 特点 关节X线检查、痛风石抽吸物中发现MSU晶体,诊 断,肾脏病变慢性尿酸盐肾病：夜尿增多，出现尿比重和渗透压降低、轻度红白细胞尿及管型、轻度蛋白尿等，甚至肾功能不全对于肿瘤广泛播散或接受放化疗的患者突发急性肾衰，应考虑急性尿酸性肾病,2006年EULAR痛风诊断建议,Zhang W, et al. Ann Rheum Dis, 2006,65:1301-1311,Zhang W, et al. Ann Rheum Dis, 2006,65:1301-1311,2006年EULAR痛风诊断建议,鉴别诊断,急性风湿性关节炎游走性、对称性多关节炎，以累及膝、踝、 肩、腕、肘及髋等大关节为主 常伴有风湿热、皮肤及心脏等表现 血清溶血性链球菌抗体测定增高，C反应蛋白多阳性，血尿酸不高 水杨酸类制剂治疗有效,化脓性关节炎与创伤性关节炎,单关节红肿热痛血尿酸不高，滑囊液检查白细胞内无尿酸 钠结晶，创伤性关节炎有较重受伤史 化脓性关节炎滑囊液培养可培养出致病菌抗感染治疗有效,假性痛风,多见于老年人，以膝关节受累最多见急性发作时酷似痛风 血尿酸正常 关节滑囊液含焦磷酸钙单斜或三斜结晶 或磷灰石 X线片示软骨钙化、关节间歇变窄，无 骨质破坏改变,类风湿关节炎,多见于年轻女性 对称性、多关节性，好发于手足近端指间 关节和腕、膝、踝等关节血尿酸不高，类风湿因子阳性 X线片示关节面粗糙，关节间歇狭窄，甚至 关节面融合及骨质疏松,银屑病性关节炎,临床表现酷似类风湿关节炎 常非对称性累及远端指间关节并伴严重 关节破坏，关节间歇增宽，趾(指)端骨 质吸收，骶髂关节也常受累 有典型的银屑病皮损或病史约20%病人有血尿酸增高,结核变态反应性关节炎,常见肺、淋巴结等原发结核病灶及结核 中毒症状 游走性多发性关节痛，常由小关节开始， 渐及大关节，易受累的关节有指、腕、 膝、踝、肩及腰椎等关节周围及双小腿皮肤常有结节性红斑 SR增快，PPT试验强阳性，ASO、RF、CRP 等均阴性，抗结核治疗有效,流行病学发病机制临床表现诊断治疗,治疗目标和原则,迅速有效缓解急性痛风性关节炎 预防急性痛风发作 纠正高尿酸血症 治疗慢性并发症 按痛风自然病程，分期给予药物治疗,一般治疗,患者教育 避免高嘌呤饮食 肥胖者控制体重 严格戒酒，尤其是啤酒 每日饮水应在2000ml以上,急性痛风性关节炎的治疗,及早、足量使用，症状缓减后减停急性发作时，不给予降尿酸治疗已服用降尿酸药者出现急性发作不需停药没有任何一种药物同时具有抗炎症和降血尿 酸的作用药物选择：秋水仙碱、NSAIDs、糖皮质激素,急性痛风性关节炎的治疗,秋水仙碱：越来越少用首次剂量1mg，以后每1-2小时0.5mg，24小时 总量不超过6mg 低剂量（如0.5mg Bid）使用对部分患者有效尽早使用：在24h内发作的急性痛风效果较好，18h左右起效，治疗剂量接近胃肠反应剂量；肾功不全者减量副作用明显：骨髓抑制，肝肾、神经系统损伤,秋水仙碱新的使用方法1,FDA批准初始一次剂量1.2 mg + 1小时后单次附加 剂量 0.6mg（总量1.8mg）。大型RCT研究:疗效与高剂量组(4.8mg/7h) 相同, 耐受性与安慰剂相似血药浓度研究:与高剂量组(4.8mg/7h)相似, 24 h 内的峰值为6mg/ml,Arthritis Rheum,2008, 58 (Suppl.), S879Arthritis Rheum,2009,60:S414,秋水仙碱新的使用方法2,EULAR推荐0.5mg，每日3次12 h后症状开始减轻，48h时疗效与NSAIDs相似第1天可与NSAIDs合用,Semin Arthritis Rheum,2008, 38, 411419,急性痛风性关节炎的治疗,NSAIDs：各种NSAIDs均可有效缓解急性痛风症状， 现已成为一线用药能在24h内明显缓解急性痛风症状开始使用足量，症状缓解后减量 吲哚美辛、保泰松、布洛芬、吡罗昔康、 萘普生、依托考昔等，起效快，有一定副作用,急性痛风性关节炎的治疗,糖皮质激素：越来越常用治疗急性痛风疗效明显适于NSAIDs、秋水仙碱无效或不能耐受或 肾功能不全者多关节或严重的急性发作可中小剂量口服、 肌注、静脉使用单关节或少关节的急性发作可关节腔注射,间歇期和慢性期的治疗,避免诱因 纠正高尿酸血症,去除痛风诱因,饮食习惯：饮食无度、饥饿、酗酒和高嘌呤 饮食等受凉、劳累、创伤与手术等药物：噻嗪类利尿剂、维生素B12、环孢菌素A、 胰岛素、青霉素、抗痨药等,纠正高尿酸血症,减少生成 促进排泄,减少生成,很多方面可使尿酸生成增加，但可逆转的主要 包括：高嘌呤食物（动物内脏，海产品，蘑菇等） 食物对血尿酸的贡献1.0mg/dl肥胖酒精,应在急性发作平息至少2周后，小剂量开始，逐渐加量，数月内调整至最小有效剂量并长期甚至终生维持在开始使用降尿酸药物同时，服用低剂量秋水仙碱或NSAIDs至少一个月，以起到预防急性关节炎复发的作用间歇期和慢性期治疗:治疗目标是使血尿酸30ml/min， 血尿素氮（BUN）78mg/dl （416472mol/L）有痛风石或尿酸钠沉着的X线证据每年急性发作两次以上或关节症状 持续不能控制者 有尿酸性肾结石或肾损害 治疗目标：血尿酸357umol/L(6mg/dl),降尿酸药使用方法,痛风急性发作控制后3-5日使用小剂量开始，7-10日渐加量，以免 诱发急性关节炎发作同时加用非甾类抗炎药或秋水仙碱 (0.5mg,1-2次/d),持续服用4-6w， 甚至半年以上 长期服用，监测肝肾功及不良反应,治疗误区一,血尿酸维持在理想目标值：5-6mg/dl （297-357mol/L） 6mg/dl：预防急性发作 5md/dl：防治痛风石（12-24个月）保护肾功能,血尿酸水平降为417mol/L(7mg/dl)即可,治疗误区二,高嘌呤饮食并非是痛风原发病因，只是痛风发作的诱 因；严格限制嘌呤食物的摄入仅能降低血尿酸1mg/dl。多数病人不能达到血清尿酸浓度的理想目标值，因此并未从根本上去除痛风发作的原发病因,内源性尿酸 90%,外源性尿酸 10%,过分依赖严格的饮食控制,治疗误区三,在原发性痛风中，肾脏排泄减少的占90%， 而由于尿酸生成过多所致的仅占10%。,随意选择降尿酸药物,肾脏排泄减少 90%,尿酸产生过多 10%,两种药物的选择,24小时尿尿酸测定尿尿酸 800mg/天(普食) 或800mg/天(普食) 或600mg/天(低嘌呤饮食) 生成过多型：适宜抑酸药：别嘌呤醇,两种药物的选择,尿酸清除率(CUA)与肌酐清除率(CCR)的比值 血尿酸尿肌酐 血肌酐尿尿酸 正常范围= 5%10%测值5%，提示肾排泌尿酸减少，适宜促 尿酸排泌药：立加利仙测值10%，有家族史，或尿尿酸700mgd， 提示尿酸产生过多，适宜抑制尿 酸产生的药：别嘌呤醇,CUA/CCR =,治疗误区四：,痛风治疗的主要目的是减少发作频率，间歇 期不治疗，痛风复发的时间约6个月，痛风石 复发的时间约3年,仅在急性期进行治疗,痛风性关节炎发作间隔时间,孟昭亨.痛风.北京：北医大、协和联合出版社，1998，69,治疗误区五：,急性发作时用大量抗生素痛风急性发作易误诊为局部感染，给予大剂 量青霉素等抗生素治疗，对痛风急性发作不 但无效，而且可加剧病情，延迟缓解 因青霉素等大多由肾脏排泄，减少尿酸的肾 脏排泄，导致血尿酸升高,治疗失败的原因及对策,继续饮酒、肥胖、使用利尿剂、ACEI类等药物 无上述情况，或血尿酸535mol/l（9.0mg/dl）、 痛风石大量形成者：苯溴马隆别嘌呤醇痛风石一般肾病：加大促排药物痛风石严重肾病：对症治疗,积极控制血尿酸、碱化尿液并保持尿量 避免使用影响尿酸排泄的噻嗪类利尿剂及速尿、 利尿酸等 可选用碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺，兼有利尿和 碱化尿液作用 急性尿酸性肾病选用别嘌醇，并按ACR处理 慢性肾功能不全可行透析治疗 尿酸性尿路结石，经过合理的降尿酸治疗， 大部分可溶解或自行排出,肾脏病变的治疗,伴发病的治疗,伴发病：高脂血症、高血压、冠心病、 脑梗塞、糖尿病、脂肪肝等高尿酸血症常与多种疾病伴发，通称 X综合征 高尿酸血症是冠心病患者不良预后的 独立危险因子,伴发病的治疗,2006年EULAR关于痛风防治建议， 积极控制与HUA相关的心血管危险 因素如高脂血症、高血压、高血糖、 肥胖和吸烟，应作为HUA治疗的重 要组成部分,伴发病的治疗 降压药：氯沙坦(losartan)、氨氯地平 （amlodipine） 降脂药：非诺贝特(fenofibrate)、阿托伐他汀（atorvastatin）、降脂酰胺（halofenate） 降糖药：醋磺己脲（acetohexamide）等,刘湘源等.中华内科杂志,2008,47(11):959-960,“一箭双雕”,无症状高尿酸血症的治疗 无症状高尿酸血症应以非药物治疗为 主，一般不推荐使用降尿酸药物 经过饮食控制血尿酸仍高于9mg/dl； 有家族史，或伴发相关疾病的血尿酸 高于8mg/dl的患者，可行降尿酸治疗,目前一般认为，频发的急性痛风关节炎2次/年、或有 临床或影像学查到的痛风石、或有痛风性泌尿系结石、 或慢性持续性痛风性关节炎、或严重难治的急性痛风 发作（如慢性肾功能衰竭或CKD3期患者痛风）、或尿 酸产生过多者需进行降尿酸治疗无症状的高尿酸血症如有急性血尿酸产生过多（如白血 病化疗时）；血UA12mg/dl(714umol/L)；24小时尿尿酸1100mg (6545mmo1/L) 者应进行降尿酸治疗无症状高尿酸血症合并心血管危险因素或心血管疾病时，如血尿酸值8mg/dl，则生活指导加药物治疗，反之生活 指导3-6个月无效再药物治疗；如无心血管危险因素或心 血管疾病，血尿酸值9mg/dl则生活指导加药物治疗,EULAR治疗指南,HUA治疗目标值：血尿酸8mg/dl 给予药物治疗；无心血管危险因素或心血管疾病的HUA， 血尿酸值9mg/dl给予药物治疗积极控制无症状HUA患者并存的心血管危险因素,中国专家共识,国内外指南的比较,其它治疗中医药,中医药辨证施治 口服外治 中药足浴 中药外敷 针灸疗法,中医药,促进尿酸排泄的中药： 黄柏、茯苓、泽泻、生牡蛎、 秦艽、地龙、车前子、山慈菇等 抑制尿酸合成的中药: 葛根、淡竹叶、绞股蓝、女贞子、 虫草菌等,其它治疗多酚咖啡,-痛风的自然疗法 组成：多酚咖啡，碱基纤维， 虫草、枸杞、茯苓、淡竹叶、 葛根、薏苡仁、鲜白茅根,其它治疗多酚咖啡,作用原理抗营养性：多酚咖啡易与食物中的蛋白质和 嘌呤结合，降低机体对外源性嘌呤的吸收 抗氧化性：多酚咖啡能保护细胞免受酸性物 质氧化和破坏，减少内源性嘌呤转化为尿酸 与金属离子螯合性：多酚咖啡中多个邻位羟 基可与体内过量的钠离子螯合，避免或减少 钠离子与尿酸结合，形成尿酸钠结晶，进而 减少或停止痛风复发,美国哈佛大学医学院：2007关节炎预