KDIGO贫血

KDIGO：CKD贫血临床实践指南,相关信息,2003年成立了KDIGO，非盈利组织，它通过促进和协调世界范围内的大合作， 制定出适用于CKD 患者的临床实践指南， 并在世界不同地区加以推广， 达到改善全球肾脏疾病患者医疗水准和预后的目的。 2012年颁布了CKD贫血临床实践指南。本指南的每一条推荐建议按照强度分为 1级:“我们推荐”； 2级:“我们建议”； “未分级”；根据相关支持证据的质量分为： 高、中、低、很低分为A、B、C和D级。美国肾脏病基金会 NKF （National Kidney Foundation）改善全球肾脏病预后组织 KDIGO （Kidney Disease: Improving Global Outcomes）肾脏病/透析临床实践指南 KDOQI（ Kidney Disease Outcomes Quality Initiative ）,我国CKD替代治疗人数呈快速上升趋势,根据有关数据显示，我国的CKD替代治疗人数呈快速上升趋势，透析登记资料显示2008年超过11万人、2009年超过12万人。2012年流调 CKD发病率高达10.8%，相当于1.195亿人， 其中1%3%的CKD患者将转为终末期肾脏病。,肾性贫血可在CKD各期出现,22.00%,40.58%,50.92%,85.11%,98.86%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,CKD1期,CKD2期,CKD3期,CKD4期,CKD5期,贫血,n=100,n=94,n=163,n=138,n=346,,贫血导致CKD患者的生存率降低,KDIGO指南与其他指南区别,指南修订的背景,7,1413121110 9 8,KDOQI 2000,2007中国,EBPG2004,KDOQI 2006,KDOQI 2007,2010中国,EBPG2008,CVD/ CHF/DM,指南修订的背景,CHOIR trial :Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency1432名患者入选,随访16月,其中715名Hb达135g/L，717名Hb达113g/L。研究中间分析提示更高水平的血红蛋白可能并没有有益作用，因此研究被提前停止。结论：1、生活质量改善两组基本相似；2、由慢性肾脏病导致的贫血患者以135 g/l作为血红蛋白治疗目标较113 g/l有更大的死亡或心血管事件风险。CREATE trial :The Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta603例患者，分高、低血红蛋白组两(130150 g/l 和105115 g/l)；早期完全纠正慢性肾脏疾病患者贫血并不能减少心血管事件发生的风险性。TREAT trial ： trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy4038名患者， darbepotein治疗组与安慰剂组患者相比，有较高的血栓栓塞和深静脉血栓形成发生率并增加了卒中的风险；,2017/11/22,9,高Hb靶目标带来的矛盾现象高Hb靶目标组死亡率高，但高Hb者死亡率低,Lower target,Higher target,2007 FDA analysis of data collected from NHCT,产生矛盾的可能机制,高靶目标组死亡率高的原因：高Hb使血液粘度增加，血压增加，死亡率增加;ESA和/或铁剂本身的副作用; 导致EPO低反应的合并症; 其它 关注指南修订：如何制订Hb靶目标？如何减少ESA及铁剂用量，减轻副作用？如何处理EPO抵抗(低反应)？,指南概要,第一章: CKD患者贫血的诊断和评估第二章： 铁剂治疗贫血第三章： ESAs和其他制剂治疗贫血第四章： 输注红细胞治疗贫血,第一章:CKD贫血的检测（一）,无贫血的CKD患者，以下情况时检测血红蛋白(Hb)浓度(未分级)：CKD3期患者至少每年检测1次；CKD4-5期非透析患者至少每年检测2次；CKD5期血液透析(HD)和腹膜透析(PD)患者至少每3个月检测1次。,第一章: CKD贫血的检测（二）,伴有贫血但未行红细胞生成刺激剂(ESA)治疗的CKD患者符合下述临床指征时测定Hb浓度(未分级)：CKD3-5期非透析和CKD5期PD患者至少每3个月检测1次；CKD5期HD患者至少每月检测1次。 频繁的Hb检测将影响CKD患者的Hb水平，需铁剂、ESA干预的患者才需定期的Hb检测,贫血检测的频率,CKD患者以下情况检测Hb（未分级）,第一章: CKD贫血的诊断,成人CKD患者贫血的诊断(未分级) ： 男性：Hb130g/L； 女性：Hb120 g/L。儿童CKD患者贫血的诊断(未分级)： 0. 5岁年龄5岁：Hb110 g/L； 5岁年龄12岁： Hb115 g/L； 12岁年龄14岁：Hb20且铁蛋白 100ng/ml(100g/L)。(1D),第二章:铁剂治疗的注意事项（一）,26,常规剂量：口服铁剂200 mg/d； 静脉铁剂初始疗程总剂量约1 g；目前推荐任何长期使用静脉铁剂治疗的资料及安全性信息尚不足；最佳的Hb水平、ESA剂量和铁剂剂量尚不清楚；铁缺乏可导致贫血和ESA反应低下，即使患者无铁缺乏的证据，铁剂治疗也能升高Hb水平。TSAT和血清铁蛋白对CKD患者骨髓铁储备及红细胞对铁剂治疗的反应敏感性和特异性均有限，,HD-CKD:静脉铁剂疗效优于口服铁剂,静脉铁剂显著降低ESA剂量,平均ESA剂量IU/kg/16wk,平均ESA剂量IU/次*,*,*,*差异均具有统计学显著性,给药途径,Hemoglobin (g/dl),All 37 patients entered study iron replete with Hb 8.5 g/dl * P0.05 vs. EPO+IV iron* P0.005 vs. EPO+IV iron,EPO only,EPO+Oral Iron,EPO+IV Iron,Weeks,Macdougall et al. Kidney Int 1996,*,*,*,*,*,*,*,第二章:铁剂治疗（三）,29,成人CKD贫血患者应用ESA治疗，未接受铁剂治疗，出现以下情况时： 需提高Hb水平或期望减少ESA剂量； TSAT30且铁蛋白 500 ng/ml( 500g/L) 建议试用静脉铁剂治疗(或CKD非透析患者给予13个月口服铁剂替代治疗)(2c)：取决于患者的症状和总体临床目标，包括避免输血、活动性感染治愈后贫血相关症状的改善和其他原因导致的ESA无反应,第二章:铁剂治疗的注意事项（二）,30,推荐首次静脉应用右旋糖酐铁(1B)时，或建议首次静脉应用非右旋糖酐铁(2c)时，输液后监测患者60 min，并应配备复苏设备(包括药物)和受培训人员，以应对可能出现的严重不良反应。,第二章:铁剂治疗的注意事项（三）,感染时铁剂应用：避免对活动性全身感染的患者应用静脉铁剂。(未分级)铁剂在细菌、病毒等生长、增殖中起重要作用，还可影响免疫功能；动物模型中铁超负荷可致感染不易控制。,铁剂超负荷所致的副作用,铁超负荷：血清铁蛋白过高时，铁可沉积于心脏、肝脏和胰腺等器官，造成损害感染发生率增加心血管疾病发生率增加增加氧化应激死亡率增加,Circulation 106:2212-17, 2002,J ASN 16: 3070-3080, 2005,第二章:铁状态评估,ESA治疗时，至少每3个月评估1次铁状态(TSAT和铁蛋白)，包括初始或维持铁剂治疗时。(未分级)下列情况应更频繁地检测铁状态(TSAT和铁蛋白)。(未分级)：当开始ESA治疗或增加剂量时存在失血时1个静脉铁剂治疗周期后监测疗效时出现铁储备耗竭的其他情况时,指南概要,34,第一章: CKD患者贫血的诊断和评估第二章： 铁剂治疗贫血第三章： ESAs和其他制剂治疗贫血第四章： 输注红细胞治疗贫血,第三章: ESA治疗ESA初始治疗（一）,35,初始ESA治疗前需处理所有可纠正的导致贫血的原因。(未分级)铁缺乏、炎症状态、继发性甲状旁腺亢进；在初始和持续ESA治疗时，推荐权衡利弊，评估患者个体减少输血和贫血相关症状的潜在优势和风险（例如：中风、血管通路失功和高血压） (1B) 。,第三章: ESA治疗ESA初始治疗（二）,36,我们推荐CKD合并活动性恶性肿瘤患者，应用ESA治疗时需谨慎，尤其是预计可治愈的肿瘤患者(1B)，以及既往有卒中史(1 B)或恶性肿瘤病史(2C)患者。美国临床肿瘤学会和美国血液学会推荐ESA治疗肿瘤患者需谨慎，有可能增高死亡率；卒中史的患者卒中风险（8%）比无卒中史的患者（1%）高，与高的Hb/促红血球生成素有关。,第三章: ESA治疗ESA初始治疗（三）,37,ESA初始治疗：Hb100 g/L的成人CKD非透析患者，不建议开始ESA治疗。(2D)Hb115 g/L 。(2C)目前无证据证实Hb115 g/L时，优势多于风险； CHOIR研究中，高Hb组患者的心血管事件住院率升高。部分患者ESA治疗时Hb高于115 g/L能改善其生活质量，所以需要个体化的治疗，但也需注意相应风险。(未分级),第三章: ESA治疗ESA维持治疗(二),所有成人患者，不建议刻意应用ESA将Hb升高至130 g/L。(1A)有强有力的证据证实Hb130 g/L时，风险多于优势；TREAT研究：致死性和非致死性卒中的相对危险度将增高近1倍；所有CKD儿童患者，建议根据患者情况选择ESA初始治疗的Hb浓度，包括考虑其潜在优势（例如：改善生活质量、入学/成绩、避免输血）和潜在风险。所有儿童CKD患者，接受ESA治疗建议Hb浓度控制在110120 g/L范围内。(2D),第三章: ESA治疗ESA的剂量（一）,41,推荐根据患者Hb浓度、体重和临床情况决定ESA起始剂量。(1D)常规初始剂量：重组人促红细胞生成素 epoetin 2050Iu/Kg，每周3次；达贝泊汀 darbepoetin 0.45g/kg ，每周1次 或0.75g/kg ，每2周1次,第三章: ESA治疗ESA的剂量（二）,推荐根据患者Hb浓度、Hb浓度变化值、目前ESA剂量和临床情况调节ESA剂量。(1B)必须下调Hb浓度时，建议减少ESA剂量而非停用ESA。(2C)ESA剂量的调整应在ESA起始4周后，剂量调节间隔至少2周。,第三章: ESA治疗ESA的剂量（三）,以下情况时需重新评估ESA剂量(未分级)：患者存在ESA相关副作用患者合并急性或进展性疾病，可能导致ESA反应低下EsA治疗的目标是Hb浓度增加1020g/L/月，尽量避免Hb浓度增加1020g/L月及Hb的波动(Hb变异性)。,第三章: ESA治疗ESA的剂量（四）,初始剂量要考虑患者的贫血程度和贫血原因，对于Hb70g/L的患者，应适当增加初始剂量。 非透析或残存肾功能较好的透析患者可适当减少初始剂量。 血压偏高、伴有严重心血管事件、糖尿病的患者应尽可能从小剂量开始使用rHuEPO。初始剂量（专家共识） 皮下给药：100120IU/Kg/W； 静脉给药：120150IU/Kg/W。在达到相同疗效的情况下，EPO-beta（罗可曼）使用量显著低于EPO-alfa （20）。,第三章: ESA治疗 ESA给药方式,CKD5期血透(HD)、血液透析滤过(HDF)和血液滤过(HF)的患者，建议选择静脉或皮下注射ESA。(2C)CKD非透析(ND)和CKD5腹透(PD)患者，建议皮下注射ESA。(2C)给药频率：建议根据CKD分期、治疗策略、有效性、患者耐受性和喜好、ESA类型，决定ESA治疗的频率。(2c)门诊和PD患者：仅皮下注射可行；短效EsA：皮下注射优于静脉注射；长效ESA：皮下注射与静脉注射相当；CKD5期HD患者一般更倾向于选择静脉注射而非皮下注射。,第三章: ESA治疗 ESA给药方式：iv vs sc,46,皮下注射：药物峰浓度仅为静脉注射的1/10；但半衰期延长(iv 413h; sc. 24h)；等效剂量较静脉注射少21-32%,RCT研究208个HD患者1998 NEJM,第三章: ESA治疗.ESA的类型,推荐根据药代动力学、安全性、临床疗效、费用和有效 性，来选择ESA的类型。(1D)建议只使用由独立的监管机构批准的ESAs，包括其生物 仿制品。 (2D)管理机构开展生物仿制品的特殊登记 无证据显示任何品牌的ESA对患者的预后的影响优于其他品牌; 生物仿制剂与原始ESAs不同，可能与安全性降低有关(抗体形成);,第三章: ESA治疗.监测频率,48,ESA治疗初始阶段，至少每个月监测1次Hb浓度。(未分级)CKD ND患者，ESA治疗维持阶段至少每3个月监测Hb度。(未分级)CKD5HD患者，ESA治疗维持阶段至少每月监测Hb浓度。(未分级)ESA治疗阶段，每三个月评估铁状态(TSAT和铁蛋白)是合理的，包括决定已接受铁剂治疗的患者是否继续铁剂治疗。 (未分级),第三章: ESA治疗.监测频率,初始治疗期间应充分监测Hb监测频率影响剂量调整的准确性支持缩短监测间期的因素：Hb浓度不稳定或不在目标范围内的患者HD患者支持延长监测间期的因素：Hb浓度稳定或达标腹透或非透析患者希望减少化验费用或不便,2017/11/22,第三章: ESA治疗ESA治疗反应性低下,50,初始ESA治疗反应低下定义:若给予根据体重计算的合适剂量治疗1个月 后，Hb浓度与基线相比未增加，则为ESA反应低下。(未分级)ESA反应低下的患者，建议避免反复增加ESA剂量 超过根据体重计算的初始剂量的2倍。(2D),第三章: ESA治疗获得性ESA治疗反应低下,51,获得性ESA治疗反应低下定义：稳定剂量的ESA治疗后，为维持稳定的Hb 水平需要两次增加ESA剂量且增加的剂量超过稳 定剂量的50，则称为获得性ESA反应低下。(未 分级)获得性ESA反应低下，建议避免反复增加ESA剂量 超过稳定剂量的2倍。(2D),第三章: ESA治疗ESA治疗低反应性处理,需评估患者是初始还是获得性ESA低反应性，和治疗导致ESA低反应性的特殊原因。(未分级)纠正可治疗因素后仍持续低反应性的患者，建议在考虑相对风险和获益后开展个体化治疗(2D)：下降Hb水平如需维持Hb水平，应在考虑ESA的适合剂量后，继续应用输血,第三章: ESA治疗ESA治疗低反应性处理,ESA抵抗相对常见反应低下的患者一般需接受更高剂量的ESA反应低下与心血管风险和病死率相关由于ESA毒性的可能性和疗效有限，故避免使用高剂量的ESA（初始剂量的2-4倍）,rHuEPO低反应性（EPO抵抗）,定义皮下注射rHuEPO达到300IU/Kg/W (20000 IU/W) 或静脉注射rHuEPO达到500IU/Kg/W (30000IU/W) 治疗4个月后， Hb仍不能达到或维持靶目标值，称为EPO抵抗。,rHuEPO反应性：与死亡率正相关,time (months),Fraction surviving,ESA剂量越高，反应性越低，死亡率越高,2007 FDA exploratory analysis,EPO抵抗的常见的原因,铁缺乏炎症性疾病慢性失血甲状旁腺功能亢进纤维性骨炎铝中毒血红蛋白病维生素缺乏,多发性骨髓瘤恶性肿瘤营养不良溶血透析不充分ACEI/ARB和免疫抑制剂等药物的使用脾功能亢进EPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）,第三章:其他制剂治疗,不推荐使用雄激素辅助ESA治疗。(1B)不建议使用维生素C、维生素D、维生素E、叶酸、左卡尼丁和己酮可可豆碱辅助ESA治疗。(2D) 雄激素辅助ESA治疗，对Hb浓度或临床预后存在已知风险和不确定的优势； 维生素C可能导致ESAs剂量的增加和限制ESAs的应用(特别是功能性铁缺乏和ESA反应低下)，但其安全性研究尚未建立； 其他辅助制剂目前无可靠证据,指南概要,第一章: CKD患者贫血的诊断和评估第二章： 铁剂治疗贫血第三章： ESAs和其他制剂治疗贫血第四章： 输注红细胞治疗贫血,第四章：输注红细胞治疗贫血（一）,治疗慢性贫血时，在条件许可的情况下，推荐避免输注红细胞，以减少输血相关风险。(1B)适合器官移植的患者，在条件许可的情况下，特别推荐避免输注红细胞，以减少同种致敏作用的风险。(1c) 治疗需权衡输血和ESA治疗的优势和风险(长期治疗) 输血治疗对适合肾移植的患者有很严重潜在风险，输血治疗增加同种致敏作用的风险，对等待时间和移植效果均有负面影响,第四章：输注红细胞治疗贫血（二）,60,治疗慢性贫血时，以下患者建议输注红细胞，可能利大于弊(2c)：ESA治疗无效(例如：血红蛋白病、骨髓衰竭、ESA抵抗)ESA治疗弊大于利(例如：既往或现有恶性肿瘤病史、既往卒中史)CKD非急性贫血患者，应根据贫血的症状，而不建议根据医生主观认为的Hb阈值决定是否输血治疗。(2c),第四章：输注红细胞治疗贫血（三）,在特定急性临床情况时，当输注红细胞利大于弊时，建议输注红细胞治疗。主要包括以下情况(2C)：需要快速纠正贫血以稳定患者病情(例如：急性出血、不稳定型冠心病)需要术前快速纠正Hb浓度,图4.CKD患者输注红细胞治疗的规范化流程,Hb-血红蛋白 ESA-促红细胞生成素,急性临床情况-急性严重失血-术前需快速纠正Hb,慢性临床情况-慢性贫血且ESAs治疗疗效不佳(血红蛋白病、骨髓衰竭、ESA抵抗),输血治疗,特殊的慢性临床情况慢性贫血的严重症状和E