抗肿瘤药

抗恶性肿瘤药,In 2005 CANCER killed approximately 1,892,000 people in China,Cancer is a leading cause of death worldwide.,In 2005 CANCER killed approximately 579,000 people in United States,WHO estimates that 7.6 million people died of cancer in 2005 - representing 13% of deaths worldwide. Between 2005 and 2015, 84 million more people will die if urgent action is not taken.Cancer is not simply a problem of rich countries - more than 70% of all cancer deaths occur in low and middle income countries.,生长迅速，无限增殖,抗肿瘤药物的发展简史,药物治疗肿瘤已有悠久的历史，黄帝内经（公元前）记述一些肿瘤的症状和治疗方法。国外在500年前有用银、锌、汞等重金属治疗肿瘤的记录。肿瘤药物治疗作为一门较系统的学科是从20世纪40年代应用氮芥治疗恶性淋巴瘤以来才逐步形成的。,1942，Alfred Gilman用氮芥在荷淋巴瘤小鼠进行抗肿瘤试验获得成功。1943年，Gilman和Goodman用氮芥治疗一例晚期恶性淋巴瘤病人。1946年，该成果发表在Sciense杂志上。,Gilman A, Philips FS. The biological action and theraputic applications of -chlorothyl amines snd sulfides. Science, 1946, 103: 409-436,20世纪40年代以来，抗癌药物的发展十分迅速，已有100多种药物应用于临床。有十多种癌症可以用药治愈，药物在癌症的综合治疗中发挥了越来越大的作用。,恶性肿瘤的治疗方法,1、外科治疗（Surgical Treatment）2、放射治疗（Radiotherapy）3、化学治疗（Chemotherapy）4、免疫治疗（Immunotherapy）5、综合治疗（Combined Therapy）,一、根据药物化学结构和来源分类,抗恶性肿瘤药的分类,烷化剂：氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类 抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等 抗肿瘤抗生素：蒽环类抗生素、丝裂霉素、博莱霉素、 放线菌素等 抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、 三尖杉生物碱类、鬼臼毒素衍生物等 杂类：铂类配合物和酶等,二、按抗肿瘤作用的生化机制分类,1、影响核酸生物合成的药物 阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药：5-FU 阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药：6-MP 抑制二氢叶酸还原酶的药：甲氨蝶呤 抑制DNA多聚酶的药：阿糖胞苷 抑制核苷酸还原酶的药：羟基脲,3、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物： 多种抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的 柔红霉素、阿霉素等。,2、直接影响DNA结构与功能的药物： 烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素、铂类化合物,4、影响蛋白质合成与功能的药物 影响纺锤丝的形成：长春碱类和鬼臼毒素类 干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱。 干扰氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶。,G0期细胞,周期特异性药物,长春碱类、紫杉醇,周期非特异性药物,烷化剂抗癌抗生素铂类配合物,抗代谢药,细胞毒类抗肿瘤药对细胞增殖动力学的影响,作用强而快,作用慢而弱,生长比率 = 增殖细胞群/全肿瘤细胞群生长比率越高，对化疗药物越敏感,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,一、影响核酸生物合成的药物,化学结构与机体中代谢物相似，在体内与代谢物产生特异性、竞争性拮抗：,二者在同一生化反应体系中竞争同一酶系统，影响其正常反应速度，降低或取消代谢产物的生成，影响大分子的生物合成，并抑制核分裂;以伪代谢物的身份参与生化反应，所生成的产物是无生理功能的，从而阻断某一生化反应。这种异常的生物反应，称为致死性合成(lethal synthesis)。,传统抗代谢药的作用靶点： 叶酸、嘧啶、嘌呤、核苷酸合成新靶点： 核苷酸还原酶、多胺合成,常用的抗代谢药,抗叶酸化合物：甲氨蝶呤、乙基去氮氨蝶呤等。嘧啶拮抗剂：5-FU、环胞苷等。嘌呤拮抗剂：6-MP、6-TG、8-氮杂鸟嘌呤等。核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲、羟基胍等。DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷,1.甲氨蝶呤（MTX）,作用：主要作用于S期 与叶酸竞争二氢叶酸还原酶(DHFR) 。,临床应用 儿童急性淋巴性白血病疗效较好 绒毛膜上皮癌疗效也较好 还可用于乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌 救援剂：甲酰四氢叶酸,2.氟尿嘧啶（5-FU）,药理作用：主要作用于S期 1. 抑制脱氧胸苷酸合成酶的活性 2. 以伪代谢物的身份参与RNA合成，从而干扰RNA和蛋白质合成临床上用于治疗结肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、乳腺癌等。,3.巯嘌呤(6-MP),药理作用 主要作用于S期 干扰嘌呤代谢、阻碍DNA合成。临床应用 对急性淋巴细胞白血病疗效好，尤其是儿童，因起效慢，多作维持用药。 大剂量用于治疗绒毛上皮癌也有一定疗效。,4. 阿糖胞苷(Ara-C),药理作用 进入细胞后在脱氧胞苷激酶的作用下最终变为活动型阿糖胞苷三磷酸。它可抑制DNA多聚酶活性而抑制DNA的合成，Ara-CTP还可掺入DNA，干扰其复制。 少量Ara-C可掺入RNA，干扰其生理功能。临床应用 治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病的有效药物。,二、影响DNA结构和功能的药物,(一)烷化剂(二)铂类配合物(三)抗生素类(四)拓扑异构酶抑制剂,烷化剂的通性：化学性质高度活泼，具有一个或两个烷基，所含烷基能与DNA、RNA、蛋白质、酶上的氨基、羟基、巯基、嘌呤基等亲核基团烷化，特别是DNA鸟嘌呤残基7位上的氮，产生DNA链内和链间交叉连接，干扰转录和复制。还能使核苷酸发生错配。,(一) 烷化剂,目前常用的烷化剂：氮芥类：氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺。乙烯亚胺类：塞替派亚硝脲类：卡莫司汀、洛莫司汀等。甲烷磺酸酯类：白消安。达卡巴嗪、替莫唑胺。,氮 芥（chlormethine, HN2）,药理作用：双功能烷化剂，与DNA双螺旋体有强大的交叉连结作用，导致细胞的增殖受到抑制。临床应用：第一个用于临床的抗肿瘤药物。具有高效、速效的特点，尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人，应用HN2后于短期内症状即可得到明显缓解。不良反应：氮芥的选择性低，作用强烈，毒性大。最常见、出现最快的不良反应为恶心、呕吐。骨髓抑制则是NH2最严重的不良反应。,环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX),药理作用 CTX抗瘤谱广，应用广泛。体内过程 环磷酰胺体外无活性，在体内经肝细胞色素P-450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺，在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥，才与DNA发生烷化，形成交叉连接，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。 口服吸收良好。口服及注射给药均有效。,不良反应 骨髓抑制是其剂量限制性反应。 膀胱炎：代谢产物丙烯醛自尿中排出引起 使用巯乙磺酸钠，大量补充体液 可预防或减轻症状。,(二) 铂类配合物,作用机制 先将所含之氯解离，然后与DNA上的碱基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内两点的交叉联结，也可能形成双链间的交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能。,顺铂抗瘤谱广，对睾丸肿瘤与博来霉素及长春新碱联合化疗，可以根治；对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。卡铂(carboplatin)的抗癌作用与顺铂相似，但其不良反应稍低，主要是骨髓抑制。草酸铂(oxaliplatin，奥沙利铂)具有高效和低毒的特点， 1999年上市。,（三） 抗肿瘤抗生素,抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。应用于临床的抗肿瘤抗生素有二十余种，它们在肿瘤化疗中起着重要作用。抗肿瘤抗生素的化学结构多种多样，大致可分为：,抗肿瘤抗生素分类,破坏DNA结构： 丝裂霉素(mitomycin)：与DNA双链交叉连接，抑制DNA合成，亦可使DNA单链断裂。 博莱霉素(bleomycin)：产生氧自由基使DNA单链断裂，抑制DNA合成。,作用机制：直接作用于DNA,（四） 拓扑异构酶抑制剂,喜树碱和羟喜树碱 干扰DNA拓扑异构酶，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成，为周期特异性药物，主要作用于S期。,鬼臼毒素衍生物 依托泊苷(etoposide，鬼臼乙叉苷) 替尼泊苷(teniposide，鬼臼噻吩苷) 抑制DNA拓扑异构酶活性，干扰DNA结构和功能，属细胞周期非特异性药物。主要用于肺癌和睾丸肿瘤。,三、干扰转录和阻止RNA合成的药物,放线菌素D(dactinomytion)柔红霉素(daunorubicin,DNR)多柔比星 (doxorubicin ，阿霉素),四、抑制蛋白质合成与功能的药物,(一)微管蛋白活性抑制剂： 长春碱类、紫杉醇类(二)干扰核蛋白体功能的药物： 三尖杉酯碱类(三)影响氨基酸供应的药物： L-门冬酰胺酶,紫杉醇(taxol)紫杉特尔(docetaxel, 多西他赛),紫杉醇是美国化学家Wani等于1971年从太平洋紫杉的树皮中提取的一种二萜成分。1992年FDA批准紫杉醇用于晚期卵巢癌。NCI所长将紫杉醇誉为近15年发现的最主要的抗肿瘤药物。我国四川、云南、东北等地有丰富的红豆杉资源，从中分离得到了紫杉醇。,药理作用： 具有独特的抗肿瘤作用机制。 促使微管蛋白组装成微管，使之形成稳定的微管束，且不易拆散，抑制微管的解聚，破坏了组装-拆散之间的平衡，微管功能受到破坏，从而影响纺锤体功能，抑制肿瘤细胞的有丝分裂。,长春碱类：阻止微管组装，影响纺锤丝形成， 从而阻断有丝分裂。,临床应用：对晚期卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食管癌及头颈部肿瘤有明显疗效。是治疗非小细胞肺癌的最有效的药物之一。 不良反应：毒性较大，常见的不良反应有骨髓抑制、过敏反应、心脏毒性及神经毒性，其中骨髓抑制是剂量-限制性毒性。,L-门冬酰胺酶(asparaginase)药理作用 水解细胞外液中门冬酰胺为天门冬氨酸及氨，造成门冬酰胺缺乏，影响肿瘤细胞蛋白质的合成，肿瘤细胞生长受到抑制，最终导致肿瘤细胞死亡。,作用特点： 对肿瘤细胞有选择性，只作用于需外源性门冬酰胺作为生长因素的肿瘤。临床应用 主要用于急性淋巴细胞白血病，缓解率在60%左右。 不良反应 主要毒性反应为过敏性反应及由于抑制蛋白质合成而引起的一些不良反应。,第三节 细胞毒类抗肿瘤药存在的问题和应用原则,一、常见毒性反应 1. 近期毒性： （1）共有的毒性反应：骨髓抑制：除激素类、博来霉素、门冬酰胺酶外；消化道反应：恶心，呕吐，厌食脱发。,2）特有的毒性反应：心、肾、肝、肺及神经系统损害：a. 阿霉素致心脏毒性最明显；b. 博来霉素致肺纤维化；c.环磷酰胺，放线菌素D、顺铂致肝损害；d. 大剂量环磷酰胺致出血性膀胱炎。过敏反应：多肽类、蛋白质类药物引起，如博来霉素、门冬酰胺酶。2.远期毒性：第二原发恶性肿瘤：如烷化剂（致癌、致突变和抑制免疫作用）不育和致畸：烷化剂。,天然耐药性(natural resistance)：有些肿瘤细胞对某些抗肿瘤药物一开始就没有反应；获得性耐药性(acquired resistance)：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生抗药性。,二、耐药性,抗药耐产生机制,摄入细胞的药物减少药物活化不足药物在细胞内灭活增加靶酶量增加及基因扩增受体或靶酶的改变受损的DNA修复加速利用更多的替代代谢途径,多药耐药性,多药耐药性(multidrug resistance, MDR)是指肿瘤细胞对一种药物产生抗药性的同时，对结构不同、作用机制迥异的另外一些抗肿瘤药物亦产生交叉抗药性。,典型的多药耐药性特点,多药耐药性往往出现于天然来源的抗肿瘤药物，如长春碱、长春新碱、鬼臼毒素衍生物(如鬼臼乙叉甙、鬼臼噻吩甙)、蒽环类抗生素(如阿霉素、柔红霉素等)、放线菌素D、丝裂霉素及嘌呤霉素等，它们之间的化学结构不同，作用机制亦各异。MDR细胞中抗肿瘤药物积聚减少。MDR细胞膜上出现一种特殊的蛋白质名为P-糖蛋白(P-glucoprotein,Pgp),编码这种蛋白的mdr基因扩增。,多药耐药性形成机制,通过P-糖蛋白的过度表达，增加药物外排，导致药物在细胞内积聚减少； 细胞内解毒机制增强； 细胞内药物的结合及分布改变； 细胞内药物靶酶量减少及（或）活性下降。,三、应用原则,联合用药目的： 增效减毒，减毒不减效，或增效不增毒; 避免或降低肿瘤细胞的耐药性,联合用药的原则,根据细胞增殖动力学规律设计 将作用于不同时相的药物合用 交替应用周期特异性药物和周期非特异性药物从抗肿瘤药物的作用机制考虑设计从药物的毒性考虑设计 从抗瘤谱考虑设计给药方法的设计,第四节 非细胞毒类抗肿瘤药,第四节 非细胞毒类抗肿瘤药,一、激素类抗肿瘤药 激素与肿瘤的关系早已为人们所注意。在动物身上，用激素可诱发某些肿瘤。当应用另一些激素或抗激素时，体内激素平衡受到影响，使肿瘤生长所依赖的条件发生变化，肿瘤的生长可因之受到抑制。,糖皮质激素：泼尼松、泼尼松龙等。 雌激素：已烯雌酚。 抗雌激素：他莫昔芬、托瑞米芬。 孕激素：甲羟孕酮酯、达那唑。 雄激素：二甲基睾丸酮、氟羟甲睾酮等。 抗雄激素：氟他胺、尼鲁他胺等。 芳香酶抑制剂：氨鲁米特、阿那曲唑等。,激素类抗肿瘤药物分类,激素类抗肿瘤药的优点： 由于激素类药物仅作用于相应的肿瘤组织，对一般增殖迅速的正常组织不会产生抑制作用，所以不会引起骨髓抑制、脱发及严重胃肠道副反应。,二、单克隆抗体,曲妥珠单抗（赫赛汀，罗氏） 1. 重组人抗HER-2单克隆抗体 2. 药理作用：阻止EGF与HER-2结合，从而阻断 EGF引起的肿瘤细胞 增殖和血管生成。 3. 用途：HER-2高表达的 转移性乳腺癌。,利妥昔单抗（美罗华，罗氏） 1. 嵌合鼠/人的单克隆抗体 2. 药理作用：与B淋巴细胞上的CD20结合，并引发B细胞溶解。CD20抗原表达于95%以上的B淋巴细胞型的非霍奇金淋巴瘤。 CD20位于前B和成熟B淋巴细胞，在造血干细胞，后B细胞，正常血浆细胞， 或其他正常组织中不存在。 3. 用途：复发或化疗抵抗性B淋巴 细胞型的非霍奇金淋巴瘤。,三、信号转导抑制剂,以细胞信号转导分子为靶点近年来，随着对信号转导和细胞增殖调控机制了解的增多，发现致癌因素可使增变基因(mutator gene)和信号蛋白基因发生突变，导致信号转导异常而引起癌变，因此认为，肿瘤是一种胞内信号病，可以利用介导生长因子和癌基因，促进增殖作用的信号通道作为靶点，开发新型抗肿瘤药。,信号转导包括多种细胞内途径，最经典的为MAPK信号转导通路。在肿瘤生长、转移过程中起重要作用的一些生长因子及其受体都是通过MAPK信号转导通路起作用的。细胞信号转导异常，导致恶性肿瘤快速增殖、无限生长。针对MAPK信号转导通路的各个环节研究MAPK通路特异性抑制剂，从理论上讲可以从根本上防治恶性肿瘤。,伊马替尼（格列卫，诺华） 1. 药理作用：蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂 伊马替尼竞争性抑制ATP与胸苷激酶（TK）受体如KIT的结合位点，阻滞TK磷酸化，从而抑制信号传导，并可抑制与激酶活性相关的KIT突变。 2. 用途：费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病 不能手术和/或发生转移的恶性胃肠道间 质肿瘤（CD117阳性）,选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。抑制其血管生成诱导凋亡,吉非替尼（易瑞沙，阿斯利康）,英国阿斯利康AstraZenecaUKLimited,长期错误观念：“一旦成为癌细胞就永远是癌细胞” ，并认为恶性细胞是不可能逆转的。恶性肿瘤细胞，不论在形态上或代谢特点上都类似未分化的胚胎细胞，这称为去分化或反分化(de-differentiation)。实验证据：1960年Pierce等首先报道，小鼠睾丸畸胎瘤细胞可自发地分化为良性或正常细胞，而且这种分化在体外培养可增强。临床证据：观察到的肿瘤自发消退现象。,四、癌细胞分化诱导剂,具有癌分化诱导作用的药物,非生理性诱导剂：佛波酯类、六甲烯二乙酰胺（HM-BA）、n-甲基甲酰胺（NMF）生理性诱导剂：维生素D3、维A酸、细胞因子（IL-1、IL-3、IL-6、GM-CSF）某些细胞毒性抗肿瘤药：放线菌素D、