质子泵抑制剂的合理使用

质子泵抑制剂的合理使用,临床药学 龙娜,历史背景及研究进程,作用机制,质子泵抑制剂的药理学基础,应激性溃疡防治建议,1,4,3,2,临床使用常见问题,5,6,不良反应,历史背景,20世纪，人们对消化性溃疡的治疗从以外科手术减少溃疡复发，到1927年H2受体拮抗剂的发现，虽然在治疗手段上发生了一次重大变革，但停药后的复发率高达60%-70%，直到80年代初以奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂的问世，才将溃疡病的治愈率提高了近20%，并在酸消化性疾病中发挥了举足轻重的作用。,质子泵抑制剂的发展,什么是质子泵抑制剂,质子泵(Protonpump) 又称胃酸泵，特异性地将H+ 泵入胃腔，形成胃内高酸状态。其实质为H+/K+-ATP酶,它是胃分泌H+的最终共同途径。 质子泵抑制剂（Proton pump inhibitors,PPIs）,为弱碱性的苯并咪唑类衍生物，经吸收入血后能迅速穿过胃壁细胞膜,聚积在强酸性分泌小管中,与H+/K+-ATP酶的巯基共价结合,使质子泵失活,从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。,PPI作用的靶位,器官水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵（H+K+-ATP酶）,PPIs的主要适应症,消化性溃疡卓-艾（Zollinger-Ellison）综合征胃食管反流征上消化道出血根除幽门螺杆菌（hp）,Zollinger-Ellison综合症一种由胰腺或十二指肠的产胃泌素肿瘤引起的，以明显的高胃泌素血症,高酸分泌和消化性溃疡为特征的综合征。,几大质子泵抑制剂抑酸效果有何不同呢,对于常用的PPIs的临床评价，以2009年美国俄勒冈州卫生与科学大学询证医学中心报告的、对5种（奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑及雷贝拉唑）7个规格PPIs进行的头对头系统比较与再评价最为科学、详实。结果显示，上述5种PPIs的抑酸效果与不良反应并无显著区别。因此，个体化选择PPIs的主要考虑因素是药品的价格和患者的反应。,目前认为各种PPIs之间的区别主要表现在药物代谢与药物相互作用两个方面。,CYP450酶系属于单加氧酶，又称为多功能氧化酶、羟化酶，因其还原态的吸收峰在450nm处，故此得名。CYP2C19是CYP450酶第二亚家族中的重要成员，是人体重要的药物代谢酶，在肝脏中有很多表达。,奥美拉唑（80%）、埃索美拉唑（50%）、兰索拉唑（50%）主要经细胞色素P450 CYP2C19代谢，其次为CYP3A4、CYP1A2代谢；泮托拉唑虽主要经CYP2C19代谢，但对其亲和力较小；雷贝拉唑主要有“非酶”途径代谢，其次为经CYP3A4、CYP2C19代谢。,奥美拉唑兰索拉唑埃索美拉唑泮托拉唑雷贝拉唑,应激性溃疡的防治,应激性溃疡（SU）泛指休克、严重创伤、大手术、感染、多器官功能衰竭等危重患者并发的急性胃粘膜病变，其病灶多发于胃底，也可见于十二指肠、空肠等部位，是一种严重的应激性反应。应激性溃疡出血（SUB）有着较高的发生率和出血病死率并影响原发病的预后，因此，应高度重视SUB的预防和治疗。,应激性溃疡发生的病因,多种疾病均可导致应激性溃疡的发生，其中最常见的应激源有： 1、重型颅脑外伤 2、严重烧伤 3、严重创伤及各种困难、复杂的大手术术后 4、全身严重感染 5、多脏器功能障碍综合征和/或多脏器功能衰竭 6、休克、心、肺、脑复苏术后 7、心脑血管意外 8、严重心理应激，如精神创伤、过度紧张等,应激性溃疡的预防,应激性溃疡重在预防，对高危病人应作为预防的重点，并作胃肠监护。 下列情况列为SU的高危人群。（1）高龄（年龄65岁）（2）严重创伤（颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂，困难大手术等）；（3）合并休克或持续低血压；（4）严重全身感染；（5）并发MODS、机械通气3d；（6）重度黄疸；（7）合并凝血机制障碍；（8）脏器移植术后；（9）长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养；（10）1年内有溃疡病史；,药物的预防,（1）抑酸药：质子泵抑制剂（如奥美拉唑、兰索拉唑），H2受体阻断剂（如法莫替丁、西咪替丁）。（2）抗酸药：氢氧化铝、5%碳酸氢钠等。（3）粘膜保护剂：硫糖铝、前列腺素E等。,在美国，急诊医生首选制药剂预防SU，其中H2RA占63.9%，PPI占19%。,常见的不合理用药现象,1、无指征用药情况较为突出。一般手术术后（无术后禁食），不是预防应激性溃疡的高危因素，无指征使用PPIs。如骨科的骨折手术、泌尿外科的前列腺手术、普外科的甲状腺手术等。2、重大手术手术前预防术后应激性溃疡时，不建议使用注射用质子泵抑制剂。（对拟做重大手术的病人，估计术后有并发应激性溃疡者，可在围手术前一周内口服抑酸药或抗酸药，以提高胃内Ph值）；对严重创伤、高危人群，可选用注射用质子泵抑制剂。3、非大面积脑梗塞患者，未禁食情况下，不是预防应激性溃疡的高危因素，不建议预防性使用注射用质子泵抑制剂。,4、一般肝病患者（无重度黄疸，无合并凝血机制障碍，无肝肾功能衰竭等）不是预防应激性溃疡的高危因素，不建议预防性使用注射用质子泵抑制剂。 5、 用药疗程过长，应激性溃疡的发生大多集中在发生原发疾病的3-5 d，不宜过长使用PPIs，临床停药多以患者可耐受肠道营养，临床症状开始好转为指征。6、恶心、呕吐不是PPIs的临床用药指征，在患者无其他用药指征的情况下，PPIs 被用于恶心、呕吐的治疗是不合理的。,临床使用常见问题,最佳给药时机如何解决“夜间突破”现象,优化给药时机,PPIs均为短半衰期药物，消除快，食物刺激使贮备的“静止泵”进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最强 服药过早-质子泵激活时已大部消除 服药过晚-质子泵激活时尚未充分吸收 最佳时间：餐前15-30min（只有奥美拉唑例外，应在餐前1h服用，因食物可减少奥美拉唑吸收达33%50%）。,“夜间突破”现象,临床及研究发现，服用PPI后，夜间会有超过1h的时间胃内pH4的时间仅占51%，而睡前加服H2RA可提高到96%。