拟肾上腺素药和抗肾上腺素药

第七章 肾上腺素能药物,学习目标,掌握各类型典型药物的化学结构、理化性质及作用特点，肾上腺素受体激动剂的结构类型和苯乙胺类、苯异丙胺类药物的基本结构、理化通性熟悉肾上腺素受体拮抗剂的分类，肾上腺素受体激动剂和-受体阻断剂的构效关系了解肾上腺素受体的分类及其生理功能，肾上腺素受体激动剂和拮抗剂的作用机制,传出神经系统,肾上腺素能药物的作用靶点,交感神经,学习内容,一、肾上腺素受体激动剂二、肾上腺素受体拮抗剂,第一节 肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists,拟肾上腺素药：通过直接与肾上腺素能受体结合或促使肾上腺素能神经释放介质，兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药（sympathomimetics），拟交感胺（sympathomimetic amines）等。按药理作用分类直接作用药 与AD能受体结合，产生、型作用（大多数药物）间接作用药 促进AD能神经释放递质混合作用药,按作用的受体分类,a1受体激动剂：升高血压和抗休克a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压中枢a2受体激动剂：降血压b1受体激动剂：强心和抗休克b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产b3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症,按化学结构分类,苯乙胺类苯异丙胺类,苯乙胺类拟肾上腺素药,1. 基本结构 2. 常用药物,-苯乙胺,3,4,3.化学通性,酸碱性两性化合物酚羟基显酸性，氨基显碱性与碱成盐不稳定，易氧化，其药用注射剂均是与酸成盐，临床上不能与碱性注射剂配伍使用。,3.化学通性 稳定性和显色反应,酚结构具有还原性,被三氯化铁氧化,在氨试液中多巴胺显紫红色,自动氧化变质红棕,在氨试液中去甲肾上腺素显蓝色,在氨试液中肾上腺素显紫色,在碳酸氢钠液中沙丁胺醇显橙红色,在碳酸氢钠液中异丙肾上腺素显蓝色,防氧化措施：调PH34，加抗氧化剂（除了亚硫酸氢钠）和金属离子螯合剂，安瓿充惰性气体。避光、密闭、阴凉处保存。,肾上腺素能受体激动剂口服问题和注射剂的应用问题,剂型：注射剂原因：肾上腺素受体激动剂具有酸碱两性，易在胃肠道解离，不易吸收，而且在肠道中能迅速被碱性肠液所破坏，故口服无效。给药途径：静脉注射。,典型药物：盐酸肾上腺素 Adrenaline 结构与性质,HCl,*,作用：兴奋a受体和b受体用途：治疗过敏性休克、支气管哮喘及心脏骤停的急救等。,地匹福林 Dipivefrin： 稳定性增强（肾上腺素异戊酯） 透膜吸收改善 作用时间延长 治疗开角型青光眼,肾上腺素的前药,重酒石酸去甲肾上腺素结构性质,邻苯二酚结构，易自动氧化或被氧化剂氧化,酒石酸，与10%氯化钾反应生成酒石酸氢钾结晶性沉淀,#,作用：兴奋a受体，具有很强的血管收缩作用。用途：静滴治疗各种休克（升压），口服治疗消化道出血。,盐酸异丙肾上腺素 Isoprenaline （喘息定） 结构 性质 药用：消旋体,加三氯化铁试液，生成深绿色配合物，滴加5碳酸氢钠溶液变蓝色，后变红色；本品遇过氧化氢试液显橙黄色,#,作用：兴奋b受体，有正性肌力、加快心率（1）和松弛支气管平滑肌（2）的作用 。用途：治疗支气管哮喘、过敏性哮喘、慢性肺气肿、低血压及中毒性休克等。,盐酸多巴胺 Dopamineydrochloride 结构 性质,儿茶酚 结构具有还原性,空气中的氧气能使其氧化变质,遇三氯化铁试液，呈墨绿色；滴加1%氨溶液即转变成紫红色,制剂、使用中采取防氧化措施,用于鉴别,#,作用：多巴胺受体激动剂，能增强心肌收缩力，升高血压。用途：治疗各种类型休克。,沙丁胺醇 Salbutamol 结构 性质,酚羟基结构，其水溶液加三氯化铁试液，振摇，溶液显紫堇色，加碳酸氢钠试液，溶液转为橙红色。,#,作用：选择性兴奋b2受体，有较强的支气管扩张作用，作用持续时间较长。 用途：主要用于平喘。,盐酸克仑特罗（瘦肉精）,强效的选择性2受体激动剂，其松弛支气管平滑肌作用强而持久。用于预防和治疗支气管哮喘、慢性支气管炎和肺气肿所致的支气管痉挛。,儿茶酚氧位甲基转移酶,#,苯异丙胺类拟肾上腺素药,来源：中药麻黄等植物中提取得到麻黄碱和伪麻黄碱。其化学结构属于苯异丙胺类，现已能人工合成。管理：麻黄碱是国家管制的类精神药品，也是一些麻醉品（N-甲基苯丙胺，俗称冰毒、摇头丸）的合成中间体。麻黄碱、伪麻黄碱等这类药品属于国际奥委会严格禁止的兴奋剂。,麻黄碱的光学异构体与活性 分子中有两个手性碳原子，具有四个光学异构体。其中一对（1R，2S）和(1S，2R)为赤糖型，称为麻黄碱，另一对（1S，2S）和（1R，2R）为苏阿糖型，称为伪麻黄碱。 其中1R，2S （-）麻黄碱活性最强。,盐酸麻黄碱 Ephedrine Hydrochloride 结构与性质,使红色的石蕊试纸变蓝,#,麻黄碱的构效关系,属于混合作用型药物 苯环上不带有酚羟基，不受儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）的影响，作用时间比肾上腺素大大延长，但作用强度较肾上腺素为低，且具有较强的中枢兴奋作用。口服有效。a-碳上带有一个甲基，因空间位阻不易被单胺氧化酶（MAO）代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但a-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。,作用：麻黄碱兴奋a受体和b受体，作用与肾上腺素相似，药效持久，有较强的中枢兴奋作用。用途：治疗支气管哮喘、过敏性反应、低血压等。,肾上腺素,麻黄碱,比较肾上腺素和麻黄碱的代谢稳定性,麻黄碱不含儿茶酚胺结构，不被COMT（催化3位酚羟基甲基化）催化代谢，同时氨基位引入甲基，增加空间位阻，不受MAO（单胺氧化酶，催化氧化脱氨反应）催化，因此麻黄碱比肾上腺素稳定，不易代谢转化。,盐酸伪麻黄碱 Pseudoephedrine Hydrochloride结构伪麻黄碱是麻黄碱的光学异构体性质 伪麻黄碱的碱性比麻黄碱略强，可与酸形成易溶于水的盐，如草酸麻黄碱难溶解于水，而草酸伪麻黄碱在水中的溶解度较大，利用这种性质在制备时可把两者分离开来。,作用：比麻黄碱弱。用途：常用于复方感冒药中减轻鼻及支气管充血，过敏性反应等。,重酒石酸间羟胺,受体激动剂，适用于各种休克及手术时低血压，是去甲肾上腺素的代用品。,单胺氧化酶,N上取代基对a-和b-受体效应的影响,N上取代基对a-和b-受体效应的影响,N上取代基对a-和b-受体效应的相对强弱有显著影响。使b-效应增强最有效的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。,舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。,b2-受体激动剂,沙丁胺醇 Salbutamol,马布特罗 Mabuterol,瑞普特罗 Reproterol,利托君 Ritodrine,b2-受体激动剂前药,比托特罗Bitolterol,可尔特罗 Colterol,苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系,药名与结构、结构与性质用途联系记忆,第二节 肾上腺素受体拮抗剂 adrenergic receptor antagonists,非选择性-受体拮抗剂选择性1-受体拮抗剂 非选择性b-受体拮抗剂 选择性b1-受体拮抗剂,非选择性-受体拮抗剂,酚妥拉明 Phentolamine,妥拉唑啉 Tolazoline,酚苄明 Phenoxybenzamine,松弛血管平滑肌，用于改善微循环,选择性1-受体拮抗剂,舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌的作用，临床上用于治疗高血压和良性前列腺增生症，降压时不引起反射性心动过速。,哌唑嗪 Prazosin,特拉唑嗪 Terazosin,多沙唑嗪 Doxazosin,盐酸哌唑嗪,1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃甲酰)哌嗪盐酸盐,阻滞1受体的强度为2的1000倍，为1受体阻断剂。用于轻中度高血压或肾性高血压。,非选择性b-受体拮抗剂,芳氧基丙醇胺类基本结构对b1、b2-受体无选择性，可治疗心律失常，心绞痛以及高血压等心血管疾病，但同时阻断b2-受体而可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。,非选择性b-受体拮抗剂,普萘洛尔 Propranolol,噻吗洛尔 Timolol,美替洛尔 Metipranolol,盐酸普萘洛尔（心得安）,1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐,非选择性受体阻断剂。用于心绞痛、心律失常、心输出量高的高血压治疗。哮喘患者禁用。,*,选择性b1-受体拮抗剂,苯环4位取代，N上异丙基,美托洛尔 Metoprolol,阿替洛尔 Atenolol,比索洛尔 Bisoprolol,阿替洛尔（氨酰心安）1受体拮抗剂,治疗高血压、心绞痛及心律失常。适用于支气管哮喘患者。,超短效b-受体拮抗剂,利用软药设计原理，在分子中引入代谢时易变的基团 （不是前药）,艾司洛尔 Esmolol,用于室性心律失常和急性心肌局部缺血的治疗时，有抑制心脏和对支气管疾病患者可诱发哮喘的副作用，但停药后副作用可立即消失。,b-受体拮抗剂的构效关系,芳氧基丙醇胺的基本结构与b-受体激动剂的苯乙醇胺一致，多数为芳氧基丙醇胺，少为后者,芳氧基丙醇胺,苯乙醇胺,具苯乙醇胺基本结构的b-受体拮抗剂,索他洛尔Sotalol,拉贝洛尔Labetalol,