抗血小板药物消化道损伤

平衡获益与风险抗血小板药物消化道共识解读,华中科技大学附属协和医院彭 雯,抗血小板药物分类,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板2,5-羟色胺,肾上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA2,胶原,纤维蛋白原,GP IIb/IIIa拮抗剂,抵克力得氯吡格雷,阿司匹林,腺苷,ADP,AMP,前列环素,潘生丁,西洛他唑,摄取,血小板活化途径与抗血小板药物的作用机理,血小板1,阿司匹林的故事,公元前4世纪：Hippocrates描述柳树皮和叶能缓解头痛、解热。1828，药物教授Johann Buchner（德国）提取了salicin。1899年，德国化学家 Felix Hoffmann（拜耳）分离acetyl salicylic acid，给予父亲缓解关节痛。 1900年2月27日，拜耳上市阿司匹林。1971, 生物化学家 Sune K. Bergstrm, Bengt I. Samuelsson， John R. Vane发现了阿司匹林的作用机制。1982年获得Nobel Prize in Physiology or Medicine。,阿司匹林的作用机制,Nat Rev Endocrinol. 2010 November ; 6(11): 619628.,血小板活化,5,抗血小板药物消化道损伤和治疗中国专家共识规范了抗血小板治疗消化道损伤的处理,2012更新!,共识制定的背景,共识的背景,抗血小板治疗使用越来越广泛阿司匹林氯吡格雷新型抗血小板药物抗血小板药物是“双刃剑”出血是临床处理的难题，预后不良的重要指标多学科交叉合作,胃肠道出血的发生率与机制,一级预防：胃肠道出血发生率,BMD：英国男性医生试验；HOT：高血压最佳治疗国际研究；PHS：美国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案; TPT：血栓预防试验；WHS:女性健康研究,每1000例患者服用1年阿司匹林增加1例消化道出血且多发生在出血倾向、溃疡病、中重度肝病等患者,阿司匹林剂量与出血风险,Am J Cardiol 2005;95:1218-1222Am J Med 2006;119:624-638,阿司匹林及与药物联合GI出血发生率,THIN UK数据库40-84岁，n=2049例GI出血与20000例患者对照研究与未用药比较阿司匹林（75-300mg) ,RR=1.80(1.59-3.02)氯吡格雷， RR=1.67(1.24-2.24)与单用阿司匹林比较阿司匹林+氯吡格雷， RR=2.08 (1.34-3.21)阿司匹林+口服抗凝， RR=2.0 (1.15-3.45NSAIDs，2.64（1.93-3.60）高剂量固醇激素 4.43（2.10-9.34）,Circulation. 2011;123:1108-1115,阿司匹林GI损伤的机制,局部作用胃黏膜磷脂层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障；在胃内崩解使白三烯等细胞毒性物质释放增多，造成局部缺血和有毒自由基的过量形成。全身作用: 抑制COX-1活性，减少前列腺素前列腺素（PG）可以增加胃黏膜的血流，并刺激黏液和碳酸氢盐的合成和分泌，以及促进上皮细胞增生，从而对胃黏膜起保护作用,氯吡格雷GI损伤的机理,J. Am. Coll. Cardiol. 2008;52;1502-1517,抗血小板药物导致胃肠道损伤的特点,上消化道和下消化道（增多）发生时间：服药后12个月内最常见，3个月时可达高峰。剂量：与剂量相关，建议长期应选择最低有效剂量（75100 mg/d）。剂型：关系不大。年龄：年龄越高，危险越大。Hp感染：Hp感染可加重阿司匹林的消化道损伤作用。联合用药：抗血小板药物联合应用或与抗凝药物联合使用均会增加出血的风险2-7倍。,长期抗血小板治疗患者消化道损伤的筛查与预防,长期抗血小板治疗患者消化道损伤的筛查与预防,抗血小板治疗的适应证,评价消化道出血风险,溃疡疾病或消化道出血病史长期双联抗血小板或联合抗凝,PPI或粘膜保护剂,1项以上的危险因素：年龄65岁；使用糖皮质激素；消化不良或胃食管反流病症状,是,否,长期抗血小板治疗患者消化道损伤的筛查与预防,长期抗血小板治疗患者消化道损伤的筛查与预防,长期抗血小板治疗患者消化道损伤的筛查与预防,FAMOUS研究结果Primary endoscopic endpoints at 12 weeks,5.4% vs 32.5%; OR 0.12, 95% CI 0.060.23 p25%或血红蛋白80 g/L 的患者可暂不输血。经过积极治疗仍然不能控制的严重出血，必要时可考虑输血小板。,指南建议氯吡格雷替代治疗-CAPRIE研究,CAPRIE：氯吡格雷(75mg/d)与阿司匹林(325mg/d)对照研究,事件发生率（%）,主要胃肠道出血,因胃肠道出血住院治疗的病例,0.52%,0.72%,0.7%,1.1%,P0.01,P=0.012,Lancet 1996; 348: 132939,复发溃疡出血发生率（）,随访（月）,阿司匹林+PPI（埃索美拉唑）,0,2,4,6,8,10,12,2,4,6,8,10,氯吡格雷,0.7,8.6,随机分为：CLO组，161人，clo75mg/d；ASA+PPI组，159人，ASA80mg/d+PPI20mg/d；随访12个月,Chan FK, et al. N Engl J Med. 2005 Jan 20;352(3):238-44.,13/161,1/159,+11.3%,氯吡格雷组复发溃疡出血发生率较阿司匹林+PPI组明显升高,阿司匹林+PPI明显降低溃疡复发率,CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;4:860865,阿司匹林+PPI,氯吡格雷,复方性溃疡累积发生率（%）,阿司匹林+PPI组治疗52周,13.6%,P=0.019,0,170例服用小剂量阿司匹林（2002.9-2005.1）发生溃疡出血的患者，随机分为两组：ASA100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO75mg/d, n=84。随访时间：52周,关于PPI与氯吡格雷的相互作用,PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响PPI对氯吡格雷预防心血管病事件的影响,3-羟基-奥美拉唑,5-O-乙基-奥美拉唑,磺基-奥美拉唑,奥美拉唑,CYP2C19,CYP2C19,CYP3A4,CYP3A4,5-羟基-奥美拉唑,非酶代谢,磺基-雷贝拉唑,雷贝拉唑,去甲基-雷贝拉唑,CYP2C19,CYP3A4,兰索拉唑,CYP2C19,羟基-兰索拉唑,磺基-兰索拉唑,CYP3A4,泮托拉唑,CYP2C19,脱烷基代谢产物,磺基-泮托拉唑,CYP3A4,磺基转移酶,硫酸泮托拉唑,Aliment Pharmacol Ther. 1999 Aug;13 (Suppl 3): 27-36.,不同PPI制剂在体内经P450代谢途径不同,羟磺基奥美拉唑,CYP3A4,CYP2C19,联用PPI对氯吡格雷抗血小板功能的影响,实验室血小板功能监测,光学比浊法测定血小板聚集率阻抗法测定血小板聚集率血栓弹性图信号通路检测 血管舒张剂刺激磷酸蛋白（VASP）血小板表面受体检测 P-选择素，GP IIb/IIIa床旁血小板功能检测设备 PFA-100，Verifynow，Plateletworks代谢产物测定 血浆TXB2，尿11-脱氢TXB2,方法多样化，标准不统一,联用PPI对死亡率影响的荟萃分析,COGENT研究: PPI对氯吡格雷心血管病事件的影响,治疗冠状动脉疾病氯吡格雷联用或不联用奥美拉唑,Bhatt DL, et al. N Engl J Med. 2010 Nov 11;363(20):1909-17.,奥美拉唑减少消化道事件不增加心血管事件,Bhatt DL, et al. N Engl J Med. 2010 Nov 11;363(20):1909-17.,预防性使用奥美拉唑使6个月的消化道事件减少66%，并且心血管事件没有明显差异。但PPI对双重抗血小板治疗的患者心血管事件的影响还需要更大规模的RCT研究来证实。,荟萃分析：PPI对氯吡格雷心血管病事件的影响,PPI是否为心血管事件的独立危险因素尚需进一步研究，但在临床应用PPI预防抗血小板药物的消化道副作用时，应考虑到其心血管副作用，权衡利弊,Kwok CS.Int J Cardiol. 2012,长期随访,规范适应证并使用正确剂量；临床医生和患者均需要注意监测和观察消化道不适和出血等不良反应，尤其在用药最初12个月内，重点是有高危因素的患者；建议监测大便颜色，识别柏油样便；每13个月定期检查粪便潜血及血常规。,总 结,阿司匹林是动脉粥样硬化血栓性疾病防治的基石。合理选择一级预防人群，提高二级预防的依从性。长期用药患者建议阿司匹林剂量75-150mg胃肠道损伤是长期服用阿司匹林最重要的不良反应。识别胃肠道损伤的高危人群，注意临床监测（粪便潜血、血常规），预防性使用抑酸药物。平衡获益/风险。,Alle Ding sind Gift, und nichts ohn Gift; allein die Dosis macht, da ein Ding ke