抗肿瘤药物合理应用及不良反应处理

抗肿瘤药物合理应用及不良反应处理,复旦大学附属华山医院肿瘤科梁晓华,提 纲,抗肿瘤药物分类抗肿瘤药物合理应用抗肿瘤药物不良反应处理,抗肿瘤药物分类,细胞毒药物（化疗药）分子靶向药物免疫治疗药物,化疗药物的历史发展,1940,氮芥氨甲碟呤,1950,5-FU6-TG6-MPACTDCTX美法仑,1960,VLBVCRBCNUADMPCBAra-CBLMDDP,TaxolTXTGemzar,1990,OXACPT-11XelodaPemetrexed,2000,2010,?,单药化疗 联合化疗,化疗药物的分类来源和作用机制,烷化剂抗代谢药物抗生素类植物药其他,细胞周期特异性细胞周期非特异性,化疗药物的分类细胞动力学,作用于DNA化学结构的药物（烷化剂，铂类）影响核酸合成的药物（抗代谢药）作用于DNA模板影响蛋白质合成其他,化疗药物的分类作用的分子靶点,烷化剂,氮芥类（氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺）乙烯亚胺类（塞替派）甲基磺酸酯类（马利兰）亚硝脲类（司莫司汀）甲基化剂（达卡巴嗪）酰化剂（乙亚胺，雷佐生）其他,抗代谢药物,叶酸拮抗剂：氨甲碟呤，培美曲噻嘌呤拮抗剂：6-MP，6-TG，氟达拉滨嘧啶拮抗剂：5-FU，替加氟，希罗达，维康达，阿糖胞苷，吉西他滨核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲,抗生素类,放线菌素类糖苷类：光辉霉素蒽环类：阿霉素，米托蒽醌糖肽类：博来霉素丝裂霉素类,植物类,长春碱类三尖杉酯碱类喜树碱类紫杉醇类鬼臼毒素类：VP16苦木内酯类：鸦胆子素多糖类：香姑多糖其他：靛玉红，榄香烯乳,金属配位化合物及其他,铂类：顺铂，卡铂，草酸铂，奈达铂其他：门冬酰胺酶，去甲斑蝥素,细胞周期特异性药物（CCSA）,主要杀伤处于增殖期的细胞M期：VCR，VLB，NVB，Taxol，TXTG1期：门冬酰胺酶G2期：博来霉素，平阳霉素S期：阿糖胞苷，吉西他滨，5-FU，6-MP时间依赖性在一定范围内，杀伤率与剂量成正比小剂量持续给药最佳,细胞周期非特异性药物（CCNSA）,杀伤各时期肿瘤细胞，包括G0期抗生素类亚硝脲类烷化铂类剂量依赖性大剂量间隙给药最佳,内分泌治疗药物,三苯氧胺芳香化酶抑制剂雄激素受体抑制剂,分子靶向药物的分类药物性质,单克隆抗体：美罗华，赫赛汀，爱必妥，贝伐珠单抗小分子化合物：格列卫，吉非替尼，厄洛替尼,分子靶向药物的分类作用靶点,作用于血管生成：贝伐珠单抗，恩度阻断信号传导通路：格列卫，吉非替尼，厄洛替尼，赫赛汀，爱必妥,免疫治疗药物的分类,细胞因子：IL-2，IFN，GM-CSF抗体免疫细胞：LAK，TIL，CTL，DC疫苗,抗肿瘤药物的合理应用,抗肿瘤药物使用原则,抗肿瘤药物治疗是恶性肿瘤综合治疗的重要组成部分必须首先明确具体的病人使用抗肿瘤药物的目的（新辅助？辅助？姑息？）通盘考虑病人的整体治疗计划细胞毒药物与其他抗肿瘤药物的合理联合或序贯,抗肿瘤化疗的原则,联合化疗为主，单药化疗为例外联合化疗的优点更多杀灭异质性肿瘤细胞群中的耐药细胞预防和延缓新耐药细胞珠的产生联合药物的协同作用或作用机制的不同互补体内药物分布不均减轻对某一脏器的受损程度,联合化疗的原则,合理选用药物，单药有效或与其他药物联合起增效或协同作用,联合化疗的原则,选用作用机制不同的药物根据药物作用于不同生化过程 ，通过不同途径对肿瘤细胞的大分子物质合成的不同阶段加以阻断或抑制，从而达到协同效果采用序贯或同步应用CCSA和CCNSA药物分别打击细胞周期不同阶段,联合化疗的原则,尽可能毒性不叠加根据药物代谢动力学特点合并应用以达到提高疗效、降低毒性的目的选择最佳剂量和用法每种药物给予最大耐受剂量，定期给药,化疗药物使用的注意事项,一、给药途径,CCNSA：静脉或动脉内一次性推注CCSA：缓慢滴注或口服,二、给药次序,VCR MTX VCR减少MTX流出细胞，使细胞内MTX浓度升高，积聚于胞内的时间延长，从而提高其抗肿瘤作用CF 5-Fu CF在体内转变为CH2-FH4，与TS及dUMP形成三联复合物，从而加强了5-FU作用IFO DDP 减少IFO的毒性,二、给药次序,BCNU CTXDDP 5-FuDDP可致细胞内合成蛋氨酸增加，相应增加还原型甲酰四氢叶酸和三联复合物，加强5-Fu的作用MTX 5-Fu序贯性抑制DNA合成MTX CF对抗MTX的毒性,二、给药次序,5-Fu MMCMTX Ara-C（急性白血病）MTX 4h ASP（MOAP方案治疗ALL）Ara-C ADM/MIT,二、给药次序,PTX DDP/CBP/奈达铂PTX 5-FUADM/EPI PTX/TXT避免影响ADM的代谢从而降低毒性,二、给药次序,NVB 5-FU/UFT 可能与NVB诱导TS抑制有关NVB 24h GEMVLB DDP 可增加细胞内DDP的积聚，从而增加细胞毒作用,二、给药次序,GEM 4h DDP 增加细胞内DDP积聚，也与抑制DNA合成、S期的阻滞有关EPI GEM 增加对DNA 的损伤从而产生协同作用Topotecan GEM 诱导减少Akt磷酸化 和增加脱氧胞苷激酶dCK表达,二、给药次序,GEM PTX/TXT 不能同时给药，可产生拮抗作用ADM-PTX 24h GEM ， 而ADM-PTX 48h GEM ，使细胞停滞到G1-S期，易受到药物杀伤,二、给药次序,培美曲塞 PTX 不能同时给药。与调控细胞周期，诱导凋亡，增强dCK 的表达有关培美曲塞 GEM 产生协同的细胞毒作用和增强细胞凋亡，增强脱氧胞苷激酶表达,二、给药次序,相同的给药顺序在不同疾病或不同细胞株中可表现为协同作用和叠加作用，也可表现为拮抗作用，仍存在个体化的问题时辰药理学研究发现机体对药物的耐受性或疗效随日周期节律的改变而波动，但时辰化疗在临床上的应用尚缺乏可操作性多数研究仍停留在临床前研究阶段，有待于进一步开展临床研究,三、剂量强度,单位时间内的剂量以 mg/m2.周表示剂量-反应曲线为线性关系，剂量越高疗效越大（淋巴瘤，睾丸肿瘤，乳腺癌）,四、个体化给药,肿瘤对药物敏感性脏器功能体能状况肿瘤负荷耐药性存在与否免疫功能状态,化疗药物的适应证,敏感肿瘤：造血系统肿瘤；首选化疗中度敏感肿瘤：绒癌，精原细胞癌，卵巢癌，乳腺癌，头颈部低分化癌，肺癌；早期手术/放疗，辅以新辅助或辅助化疗，晚期以化疗为主不敏感肿瘤：恶黑,化疗药物的禁忌证,不宜作为诊断性治疗年老体弱/恶病质骨髓储备功能差心肝肾功能异常严重感染、电解质紊乱、其他严重并发症,化疗的应用目的,辅助化疗,在完全切除手术后给予的化疗目的在于减少复发、延长生存主要针对肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌等,新辅助化疗,在局部根治性治疗（手术或放疗）前给予目的在于保留重要器官、提高局控率或手术完整切除率，甚至延长生存主要针对乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、胃癌、骨肉瘤、尤文氏瘤等,根治性化疗,单独化疗或化疗为主的方案就可能治愈肿瘤主要针对白血病、淋巴瘤、睾丸癌、绒癌等,姑息化疗,姑息性手术后或不能手术时的化疗目的仅在于延长生存时间、改善生活质量主要针对已发生远处转移的实体肿瘤,联合放化疗,在放疗同期或序贯给予化疗目的在于提高放疗效果、改善局控率甚至延长生存主要针对头颈部鳞癌、肺癌、食道癌、膀胱癌、直肠癌以及肛管癌等,序贯化疗,将两种不同的化疗药物间隔一定时间序贯或交替使用，而非同时给予还包括两组不同的联合化疗方案的序贯或交替使用主要针对乳腺癌、白血病、霍奇金淋巴瘤,局部化疗,通过动脉、胸腹腔、鞘内给予化疗目的在于在局部造成药物高浓度直接杀伤肿瘤细胞，并且可以克服静脉化疗无法通透的生理屏障主要针对肝癌、恶性胸腹水、脑膜转移等,化疗的不良反应及处理,某些特殊化疗药物的预处理,博来霉素和左旋门冬酰胺酶使用前必须作皮肤过敏试验紫杉醇：用药前12小时和6小时分别口服地塞米松20mg，用药前30分钟静脉给予西米替丁300mg以及苯海拉明50mg多西他赛：用药前1天开始口服地塞米松8mg BID，连用3天,某些特殊化疗药物的预处理,培美曲赛首剂用药前1周肌注维生素B12 1000ug，以后三周期注射一次，可与培美曲赛同日应用首剂用药前1周口服叶酸350-1000ug，qd，直至最后一剂培美曲赛后21天结束每疗程用药前1天口服地塞米松4mg bid，连用3天,近期毒性反应,给药后四周内所出现的毒性反应 局部反应全身反应,化疗药物的局部反应,药物外溢,指药物漏入或浸润到皮下组织按照对组织刺激性的不同，分为强刺激性药物、刺激性明显的药物以及刺激性不明显的药物三类强刺激性药物：更生霉素、多柔比星、柔红霉素、丝裂霉素、氮芥、光辉霉素、长春新碱、长春花碱、长春酰胺、长春瑞宾等刺激性明显药物：卡氮芥、氮烯脒胺、依托泊甙、替尼泊甙、多西紫杉醇、米托蒽醌、紫杉醇等,外周静脉输注引起的外渗处理程序,患者诉输注部位疼痛，即使无外渗征象，也应立即停止输液根据需要原位保留针头用针筒尽量吸出局部外渗的残液通知医生，指导进一步处理使用相应的解毒剂。解毒剂经静滴给药时，量要适当，避免局部区域压力过大。皮下局部注射解毒剂时应先拔去针头抬高肢体或注射部位48小时，患者应注意休息毒性反应严重时，请外科会诊是否患者有外科指征避免外渗部位受压记录外渗液量、输注部位、药物浓度、患者症状及累及范围,中心静脉(CVC) 输注时外渗的处理程序,一旦患者感觉中心静脉（CVC）部位有不适、疼痛、烧灼感、肿胀，胸部不适或输液速度发生变化，应立即停止输液如果是皮下埋泵，应评价针头的位置是否合适尽可能回抽渗出液。如果渗出是针头滑出埋泵所致，尽可能通过针头吸出渗出液，如果无法吸出，则拔除针头，从皮下抽吸残留液给予适当的解毒剂。通过埋泵输注解毒剂应避免液量过多引起局部压力过大，注射后及时封泵同外周静脉输注引起的外渗处理程序步骤相同必要时摄正侧位胸片，确定渗液的原因及影响范围，并请外科会诊,药物性静脉炎,指通过外周静脉输入有刺激性的药物，特别是腐蚀性和刺激性，引起静脉内膜不同程度的化学性损伤，易并发血栓形成氮芥、蒽环类抗生素，丝裂霉素、放线菌素长春新碱等,静脉炎的处理,防胜于治，应选择适当的注射部位药物应稀释到一定浓度，调节好滴速选择深静脉或中央静脉置管,静脉炎的处理,没有明显不适者可继续观察72小时内静脉炎按药物类型不同，参照外渗处理要求外敷或用解毒剂，也可用13 普鲁卡因或加地塞米松510mg溶于生理盐水经受累侧静脉输注72小时后仍有疼痛者可用50硫酸镁湿热敷或外涂激素类软膏疼痛明显者，用0.25%0.5%普鲁卡因加用地塞米松或泼尼松龙局部封闭局部破溃者，按外科常规换药，清除坏死组织。严重组织坏死或溃疡不愈加重时，应考虑手术治疗,全身反应,过敏反应,紫杉醇、多西他赛、依托泊甙、替尼泊甙、博莱霉素，多柔比星，左旋门冬酰胺酶等易发生局部过敏反应：沿静脉出现的风团、荨麻疹或红斑，常见于多柔比星和表柔比星，如静脉使用氢化考的松或生理盐水后消退仍可继续用药，但宜慢速,过敏反应,全身性过敏反应：在用药开始后15分钟内出现的症状或体征，可表现为颜面发红、荨麻疹、低血压、紫绀等患者可诉有搔痒、胸闷、言语困难、恶心、失听、眩晕、寒战、腹痛、排便感及焦虑等需立即停止输液并作相应处理,过敏反应,使用紫杉醇和多西他赛之前需预防性使用抗过敏药物 可能发生过敏反应的药物，应在有化疗知识的护士监管下使用，并能及时找到医生进行相关处理，以白天给药为宜 单克隆抗体滴注时有潮红、胸闷、呼吸困难等，控制滴速，给予地塞米松、非那更、消炎痛栓等能减轻滴注相关反应,发热,药物：博来霉素、更生霉素、多柔比星、氮芥、光辉霉素、氮烯脒胺、左旋门冬酰胺酶、高剂量氨甲蝶呤、阿糖胞苷、细胞因子和单克隆抗体等 退热剂对症处理 ，必要时使用皮质激素,造血系统反应,最初常为白细胞特别是粒细胞的减少，其次是血小板减少，严重时血红蛋白也降低骨髓主要为粒系受抑，单核巨噬细胞减少，稍晚淋巴细胞也受抑 用药前有肝病、脾亢、接受过核素内照射或曾行放、化疗（尤以曾有白细胞或血小板明显低下）者更易引起明显的骨髓抑制,造血系统反应,化疗引起的骨髓抑制多于停药后23周恢复塞替哌、亚硝脲类、丝裂霉素和苯丙氨酸氮芥有延迟性骨髓抑制，恢复需6周以上,造血系统反应,贫血的处理(1)定期查血红蛋白、红细胞、血细胞比容(2)贫血严重时输注红细胞成份血(3)有出血倾向者予以处理(4)必要时吸氧(5)有明显眩晕乏力者适当休息(6)促红细胞生长素（EPO）,造血系统反应,白细胞/粒细胞减少的处理(1)化疗前后查白细胞总数和粒细胞计数，每周12次，明显减少时加查，直至恢复正常(2)必要时给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）(3)减少化疗剂量或停药(4)注意预防感染的措施(5)必要时给予抗生素,发热性粒缺,化疗中出现中性粒细胞绝对数少于1.0109，同时伴有38.5以上的发热 立即收治入院，有条件时进入隔离病房进行血常规、胸片、血培养以及相关体液、分泌物培养，并进行药敏试验立即使用广谱的三代头孢菌素，以后根据药敏结果调整用药立即使用G-CSF治疗，推荐剂量5 ug/kg/天。注意机会性感染（真菌、病毒、支原体以及肺孢子虫）的发生除了某些根治性化疗外，下一疗程原则上应考虑减量或预防性使用G-CSF,血小板减少的处理,(1)化疗前后查血小板计数，每周12次，明显减少时加查，直至恢复正常(2)密切注意出血倾向(3)避免使用有抗凝作用的药物(4)防止出血的发生，尽可能减少创伤性操作、注射针孔用力久压(5)血小板计数过低时应输注单采血小板(6)可使用血小板生长因子、白介素11等(7)给予止血药防止出血,胃肠道反应,食欲不振为化疗最初反应，出现于化疗后12天一般无需特殊处理孕酮类药物有助于改善食欲,恶心和呕吐,易感因素：化疗引起呕吐的经历、饮酒史、年龄、性别、焦虑、精神因素、体力状况、化疗前进食、严重妊娠呕吐史、运动病急性呕吐：化疗后24小时内所发生的呕吐延迟性呕吐：化疗24小时以后至57天发生预期性呕吐：发生在化疗前24小时内，通常有化疗后呕吐经历，主要由心理因素造成,恶心和呕吐治疗的指导原则,用最低有效剂量止吐药提倡联合用药如5-HT3受体拮抗剂+地塞米松口服止吐药与静脉注射等效目前所有的5-HT3受体拮抗剂效果基本相同治疗预期性呕吐应采取松驰疏导的方法，或视不同情况予以抗焦虑或抗抑郁药,常用的止吐药物,5-HT3受体拮抗剂甲氧氯普胺地塞米松氯丙嗪等常用5-HT3受体拮抗剂单用或联合地塞米松，可加用镇静药物如安定、非那更等,粘膜炎,化疗药物使消化道上皮细胞更新受抑，使从口腔到肛门的整个消化道粘膜变薄，易产生继发感染口角炎、舌炎、肠炎、直肠炎等。可引起上消化道溃疡与出血、出血性或伪膜性腹泻等，还可引起因营养吸收障碍所致的消化功能低下多发生于化疗后57天抗代谢与抗生素类药物多见，往往首先见于颊粘膜和口唇交接处，常与剂量有关并呈累积性。体质衰弱和有免疫抑制的患者易继发真菌感染,口腔炎的处理,持续而彻底的口腔护理出现霉菌感染时以制霉菌素液嗽口或用含制霉菌素的口腔涂剂局部涂布口腔溃疡可用冰硼散、珍珠散或锡类散涂布进食室温的高营养流质或饮食，避免刺激性食物急性期疼痛明显时可在进食前1530分钟用抗组织胺药物或普鲁卡因或利多卡因止痛加强支持治疗，纠正水盐电解质失衡,腹泻,氟脲嘧啶、氨甲蝶呤、阿糖胞苷、更生霉素、羟基脲、柔红霉素、伊立替康、亚硝脲类、紫杉醇、吉非替尼，索拉非尼等处理：(1)进低纤维素、高蛋白食物，补充足够液体(2)避免对胃肠道有刺激的药物(3)多休息(4)止泻药(5)必要时静脉补充液体和电解质(6)腹泻次数一日超过5次以上或有血性腹泻应停用有关化疗药物,伊立替康引起的延迟性腹泻,伊立替康化疗结束24小时后出现，中位57天一旦发生立即给予易蒙停2片并补充大量液体，继之易蒙停每2小时1片，直至末次稀便后继续服12小时，最多不超过48小时以免引起麻痹性肠梗阻如腹泻仍持续超过48小时，应预防性口服广谱抗生素，并给予胃肠外支持治疗，同时改用其他抗腹泻治疗，如生长抑素八肽,便秘,长春新碱、长春花碱、长春酰胺、长春瑞滨、依托泊甙和顺铂等处理(1)膳食富含纤维，多食新鲜水果和蔬菜，充分摄入液体(2)缓泻剂软化大便(3)控制使用5-HT3受体拮抗剂的次数(4)必要时摄腹部平片了解肠道情况,皮肤及附属器,光敏感性：更生霉素、氨甲蝶呤、氟脲嘧啶类、博来霉素及多柔比星等可引起皮肤对阳光敏感度的增高，稍微暴露后即出现急性晒伤和皮肤不寻常地变黑色素过度沉着：皮肤颜色变深，部分也由于是对阳光敏感所致。更生霉素、白消安、环磷酰胺、氟脲嘧啶、多柔比星、博来霉素、氨甲喋呤和6-巯基嘌呤,皮肤回忆反应,曾放射治疗并发生放射性皮炎的患者，在用更生霉素以后原照射过的部位可再现类似放射性皮炎的改变氟脲嘧啶、多柔比星也会在化疗时或化疗后在曾放射过的皮肤发生严重的局部反应，包括急性红斑及皮肤色素沉着,指甲变形,博来霉素、多西他赛、氟脲嘧啶、多柔比星、羟基脲等,皮疹,博来霉素、苯丁酸氮芥、多西他赛、柔红霉素、去甲柔红霉素、羟基脲、环已亚硝脲、更生霉素、环磷酰胺、氟脲嘧啶、吉西他滨、吉非替尼、艾罗替尼、西妥昔单抗等有时可发生药疹，停药后大都能消失,靶向药物相关性皮疹,通常为轻、中度，与疗效正相关，停药或减量可控制。继续使用靶向药物时也有可能缓解仅有皮肤干燥，可用润肤露，凡士林等。避免阳光照射激素类软膏、局部免疫调节剂、外用视黄酸类软膏可能有效如有瘙痒可用抗组胺药；如有感染，局部外用或口服抗生素如局部出现坏死、水疱、淤点淤斑、紫癜或与皮疹不相关的皮肤损害，应咨询皮肤科医生,脱发,以蒽环类和植物类药物最为明显一般发生在首剂化疗后23周，在停化疗后68周再逐渐长出在用药期间采用特制的冰帽，有一定的预防作用 主要是心理影响,手足综合症,卡培他滨和索拉非尼最为明显，脂质体阿霉素也有报道西乐葆和维生素B6有一定的预防作用,心脏毒性,蒽环类引起的心脏毒性，与累积剂量有关多柔比星 450 mg/m2柔红霉素 900 mg/m2表柔比星 935 mg/m2去甲柔红霉素 223 mg/m2时发生率5%多柔比星600 mg/m2为30%， 1000 mg/m2为50%危险因子：纵隔放疗，70岁或15岁，冠状动脉疾病，其它瓣膜及心肌病，高血压,心脏毒性,大剂量环磷酰胺和异环磷酰胺可引起充血性心力衰竭大剂量氟脲嘧啶可引起冠状动脉痉挛贝伐单抗可致高血压和充血性心力衰竭，并可引起动脉和静脉栓塞索拉非尼可引起心脏缺血，心肌梗死,蒽环类药物性心肌病,急性心肌心包炎一般在用药后几天内发生一过性心律失常、心包积液和心肌功能不全，有时可导致短暂的心衰，偶有死亡,蒽环类药物性心肌病,亚急性心脏毒性起病隐匿，末次用药后0231天（最长可达30个月后）出现症状，但以末次用药后3个月发病者最多心动过速和疲劳，进行性呼吸急促，呼吸困难，最后肺气肿、右心充血征和心排出量降低应用强心药物可使病情稳定,蒽环类药物性心肌病,迟发性心肌病出现于用药后5年或5年以后包括亚急性心脏病恢复患者所出现的失代偿和突然发生的心衰,蒽环类药物心脏毒性