肉毒毒素在神经源性疼痛中的应用

A型肉毒毒素在神经病理性疼痛中的应用,陈修平2015.09.29,Literature source,Contents,背景介绍,1,2,肉毒毒素对疼痛的作用机制,1,结论,2,3,4,肉毒毒素在疾病中的应用,疼痛,With regard to the underlying pathophysiological mechanisms and clinical symptoms, two main types of pain can be described, namely nociceptive and neuropathic. 疼痛的病理生理学分类根据疼痛的发生机制和临床症状，主要有两种：伤害感受性疼痛和神经病理性疼痛。,伤害感受性疼痛：包括由各种伤害性刺激所导致的躯体痛和内脏痛,神经病理性疼痛(NP),国际疼痛研究会(IASP,1994)定义“周围或中枢神经系统原发性或继发性损害或功能障碍或短暂紊乱引起的疼痛”,Neuropathic pain (NP) is caused by structural lesion leading to functional abnormalities in the central and peripheral nervous system. It is a frequent disorder, and its prevalence is estimate to be between 6.9% and 10% in the general population 3.,神经性疼痛的症状,(与刺激无关症状 -病人描述)自发性疼痛 (休息尤其夜晚加重) 持续性灼痛 间歇性刺痛 电击样、跳动样疼痛等感觉异常(paresthesias) 皮肤上无客观原因异常感觉 感觉迟钝(dysesthisias),(与刺激有关,在检查期间引出)异常性疼痛(Allodynia) 对正常无痛刺激感到疼痛痛觉过敏 (Hyperalgesia) 对疼痛剌激反应增高或持久剧痛,NP的病理生理机制,The pathophysiological mechanisms that underlie NP are not fully understood. Several hypotheses have been suggested including ： (1) sensitization of nociceptors (2) abnormal ectopic excitability of affected neurons (3) disinhibition of nociception control at the spinal level network (4) sympathetically maintained pain (5) CNS reorganization processes,伤害感受器敏化神经元异位放电脊髓水平的伤害感受器的去抑制机制 当伤害性刺激传递到较高的皮质中枢时，会促使一系列减轻疼痛的抑制神经元活化交感神经维持性疼痛 交感神经维持性疼痛是指由异常的交感神经系统维持和增强的疼痛。中枢神经系统的重组过程,神经病理性疼痛的治疗,Fewer than 60% of patients obtain even partial relief from that have received regulatory approval for the treatment of NP.,什么是肉毒毒素?(肉毒神经毒素,肉毒杆菌神经毒素，肉毒梭菌毒素 ),是肉毒梭菌( Clostridium botulinum)在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素分为 A、B、C、D、E、F、G等7个亚型BTX-A和BTX-B均已上市，但研究发现只有BTX-A能缓解疼痛目前在国内上市的是保妥适和衡力,高纯度的保妥适治疗不会导致肉毒中毒,肉毒中毒: 肉毒毒素导致的一种全身性的反应保妥适是高度纯化的肉毒素局部注射治疗,直接注射在相关肌肉或腺体上如剂量合适,很少弥散到其它肌肉治疗剂量与中毒剂量相差很远,致死剂量 (70kg 人)静脉注射 3,000 单位,要导致死亡,需静脉注射30瓶以上保妥适,每瓶保妥适只含100单位纯化的肉毒素,每瓶保妥适含蛋白5ng1ng = 10-9 g,肉毒毒素作用机理(1),作用机理(2),肉毒毒素对疼痛的作用机制,2,blocking nociceptor transductioninhibiting the release of several neurotransmitters and neuropeptides including glutamate, substance P, and calcitonin gene-related peptide (CGRP) promoting a reduction of peripheral sensitization, and an indirect reduction in central sensitization. be associated with activity of the endogenous opioid system involving m-opioid receptors,肉毒毒素对疼痛的作用机制,抑制伤害性感受器的传导阻止神经递质和神经肽类的释放，如谷氨酸盐、P物质、降钙素基因相关蛋白（CGRP）降低外周敏化，间接减少中枢系统的敏化 外周敏化是指初级伤害感受性神经元尤其是其外周末梢发生的超敏感化。中枢 敏化是指脊髓及脊髓上(如丘脑、脑干、大脑皮层）疼痛传递反应的放大。最新研究发现可能与阿片样受体的活化程度有关,Ca+ Channels,Syntaxin,VAMP/ synaptobrevin,对疼痛的作用抑制谷氨酸盐、P物质、降钙素基因相关蛋白的释放,Glutamate,cGRP,Substance P,18,2,3,肉毒毒素在疾病中的应用,BTX-A在临床中的应用,失驰缓症,多汗症*,偏头痛,痉挛性斜颈*,脑瘫,眼睑痉挛*,神经肌肉,自主神经,感觉神经,膀胱,美容*,BTX-A在神经康复疾病中的应用,脑卒中后肩痛,中风后肩痛的发生率为40%其机制可能为患侧肌腱病变和滑囊炎，或为脊髓丘脑皮层受损研究发现肉毒毒素在减轻痉挛的同时可以缓解疼痛5项随机双盲对照试验和1项初步研究，4项研究发现疼痛明显缓解,脊髓损伤后疼痛,糖尿病周围神经病变后疼痛,感觉运动多发性神经病约为10%-54%，其中1/3会有疼痛目前治疗方法为抗抑郁药物，卡马西平、加巴喷丁等，阿片类，利多卡因贴片及大剂量的辣椒碱，其疗效不甚满意1项动物实验和2项临床RCTs发现BTX-A能有效缓解疼痛,创伤后神经痛,25例病人，随机对照实验，剂量60-190U随访时间为4周，12周，24周疼痛明显缓解,幻肢痛,其可能机制为： 1）持续来自受损神经以及来自体表触发区的伤害性刺激 2）中枢神经系统的可塑性改变，尤其是大脑皮层的功能重组过程,复杂性局部疼痛综合征（CPRS）,指继发于意外损伤、医源性损伤或全身性疾病之后出现的以严重顽固性、多变性疼痛，营养不良和功能障碍为特征的临床综合征。约25%的CPRS患者伴随局灶性肌张力障碍37位患者接受BTX-A注射，几乎所有患者疼痛明显缓解其缓解疼痛的机制可能为减轻交感神经维持性疼痛,28,结论,4,BTX的局限性,其疗效与行医者的技术、注射部位、药品选择及个体反应有关 价格昂贵，不稳定，持续时间短，需重复注射 注射部位发生肌无力，但在治疗疼痛方面未发现明显副作用,注意事项和未来方向,在注射肉毒素之前，应先仔细评价患者的功能障碍程度，以及询问患者所期望达到的疗效 建议肉毒素和常规治疗合用 肉毒毒素可作为一种新型治疗方法治疗上述疾病引起的神经病理性疼痛 需大样本临床研究进一步验证肉毒毒素治疗疼痛的最佳剂量及其疗效,小