右美托咪定综述

右美托咪定临床应用,病人处于强烈的应激环境之中1自身疾病-病重而难以自理，各种有创诊治操作，自身伤病的疼痛2环境因素-病人被约束于床上，灯光长明，昼夜不分，各种噪音（机器声、报警声、呼喊声），睡眠剥夺，邻床病人的抢救或去世3隐匿性疼痛-气管插管及其它各种插管，长时间卧床 4对未来的忧虑-对疾病预后的担心，死亡的恐惧，对家人的思念与担心,1应激（Stress）是指机体在各种内外环境因素刺激下所出现的全身性的非特异性适应性反应,Stress,Stress,应激原,神经内分泌反应,蓝斑-去甲肾上腺素能神经元轴（LC-NE）兴奋,儿茶酚胺分泌,下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴 （HPA）强烈兴奋,糖皮质激素分泌,Stress,应激时机体的功能代谢变化1、 中枢神经系统 紧张、焦虑、害怕、抑郁、厌食等。2、心血管系统 心率加快、收缩力增强、血压升高,心脑骨骼肌的血液供应，但 使皮肤、内脏产生缺血缺氧。3、消化系统 食欲减退，胃肠缺血，是胃肠粘膜糜烂、溃疡、出血的基本原因。4、免疫系统 应激时免疫功能增强，但持久应激造成机体免疫功能紊乱。5、血液系统 白细胞数目增多、血小板数增多，抗感染能力和凝血能力增强。 慢性应激时，病人可出现贫血6、泌尿生殖系统 肾血管收缩，出现尿少等,围术期，病人 “无助”和“恐惧”，应激增加病人的痛苦，躁动，危及生命安全。离开手术室的病人中，约有50%的病人保留有痛苦的记忆，70%以上的病人在手术期间存在着焦虑与躁动治疗中，须减少病人对各种痛苦的记忆，减轻强烈应激造成的损伤，为器官功能的恢复赢得时间创造条件,肾上腺素能受体学说最早由于1948年提出将位于交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上能与肾上腺素和去甲肾上腺素结合的受体，称为肾上腺素能受体肾上腺素受体又可分为和肾上腺素能受体。 1974年Langer根据解剖部位和生理功能，将肾上腺素受体分为1和2 2个亚型。,2、肾上腺素能受体,右美托嘧啶由奥利安Orion公司（芬兰）研发1999年12月27日首次在美国上市，2004年1月在日本上市。,1999年FDA批准ICU镇静：适用于重症监护治疗期间最初插管和使用呼吸机病人的镇静。本品连续输注不可超过24小时。可用于机械通气患者拔管之前、拔管中和拔管后连续使用，在拔管前无需停药。2008年FDA批准操作镇静：右美托咪定用于非插管患者在手术和其他操作前和/或术中的镇静。,FDA的适应症,SFDA的适应症,2009年6月SFDA批准的适应症为：用于行全身麻醉的手术患者气管插管 和机械通气时的镇静。,SFDA的适应症,右美托嘧啶是高选择性2受体激动剂2 : 1=1600:1,是纯2肾上腺素受体激动剂,通过激动2肾上腺素能受体抑制交感神经的兴奋,肾上腺素能受体调节神经介质的释放激活后降低去甲肾上腺素释放调节交感神经反应 “负反馈环”与2受体结合抑制交感介质（去甲肾上腺素）的进一步外流,2 肾上腺素能受体亚型,2 肾上腺素能受体分成三个亚型2A ：镇静、催眠、镇痛和交感阻滞2B ： 血管收缩、抗寒战和利尿2C ： 学习和惊吓反应各亚型均广泛分布于中枢神经系统利用转基因鼠确定了各亚型的功能产生多种生物学效应,Alpha-2 受体激动剂的药理作用,Evers AS, Maze M. Anesthetic Pharmacology, 1st ed. P. 474,Alpha-2 受体激动剂的药理作用（1）,中枢神经系统镇静抗焦虑镇痛呼吸系统减少通气量扩张支气管,Alpha-2 受体激动剂的药理作用（2）,心血管系统血管收缩（ 2B ）血管扩张（ 2A ）心动过缓泌尿系统利尿肾素-血管紧张素 抗利尿激素 心房利钠肽,Alpha-2 受体激动剂的药理作用（3）,内分泌系统去甲肾上腺素释放减少胰岛素释放减少皮质醇释放减少生长激素释放增加胃肠道唾液腺分泌减少肠道运动减弱,药理作用部位和机制,脑干的蓝斑核是该药镇静和抗焦虑的部位也是抑制交感活性的部位。镇痛作用源于脊髓以及外周部位。在心脏，该药降低心动过速和促发心动过缓在外周通过交感抑制产生持续的血管扩张，短暂的血管收缩是药物直接对平滑肌受体的作用。利尿和抗肌颤作用。,镇静作用,脑内2AAR最密集的区域在脑干的蓝斑蓝斑是大脑内负责调解觉醒与睡眠的关键部位蓝斑又是下行延髓- 脊髓去甲肾上腺素能通路的起源，其在伤害性神经递质的调控中,起重要作用右美托咪啶作用于脑干蓝斑核内的2AAR,而产生镇静- 催眠、抗焦虑作用的，引发并维持自然非动眼睡眠(NREM),镇静作用,与拟 GABA 药物的差别,Dexmedetomidine（右美托咪定）作用于脑干（蓝斑）自然非动眼睡眠唤醒系统功能依然存在拟GABA药物(安定、咪唑安定等)作用于下丘脑非自然睡眠,自然睡眠的优越性,避免睡眠剥夺认知功能障碍谵妄免疫功能异常复元与修整,总结：右美托咪定镇静的优点,有明确的量效关系镇静过程容易被唤醒病员合作(ICU/术中唤醒)配合医护人员有助于评估病人的全身状况：循环系统、呼吸系统等减轻隔绝感呼吸抑制轻微镇痛药物的用量明显减少可以逆转（atipamezole，阿替美唑）,镇痛作用,右美托咪啶具有镇痛作用。有证据表明,脊髓及脊髓上、甚至外周的2AAR及2CAR均参与镇痛作用。许多研究表明：右美托咪啶具有神经保护的功能,能够减轻实验动物短暂性整体或局部脑缺血后的神经损伤，推测可能与降低脑细胞外儿茶酚胺水平、调节细胞调亡、减少兴奋性神经递质谷氨酸盐等有关,镇痛作用,脊髓内的2AR,主要位于脊髓后角的突触后膜。2AR与G蛋白偶联,通过细胞内不同信号传导机制,产生不同的效应。这些机制包括：抑制腺苷酸环化酶活性, 降低细胞内cAMP水平。抑制蛋白激酶A及其所调控的蛋白质磷酸化; 激活钾离子通道, 使细胞膜超极化,减少神经元放电; 抑制电压门控钙离子通道等,作用机制,镇痛作用,镇痛作用机制比较复杂脊髓后角的2受体心理和情感因素硬膜外注射（3g）快速弥散进入脑脊液5 20 min显效全身用药镇痛效果报道不一致明显的阿片类药物的节俭作用，阿片类药物的用量可以减少50%,抗交感稳定循环系统,右美托咪啶对血流动力学的影响,受剂量和给药速度的影响快速给予负荷剂量的1 gkg- 1右美托咪啶,直接激活血管平滑肌内的2BAR,产生血管收缩，可引起短暂的高血压,反射性地降低心率缓慢给予负荷量,给药时间超过10 min,可以减弱这种高血压反应。其后由于中枢性抗交感和增加迷走活性的作用,血压和心率可发生中度下降另,右美托咪啶发挥类似外周神经节阻滞剂的作用,进一步增强抗交感的效果。,抗交感稳定循环系统,右美托咪定-血流动力学,低剂量阻断交感活性主要作用: 低血压降低循环中儿茶酚胺的含量降低外周神经节神经递质的传递,高剂量 血压升高 - 2B 激活 1 激活,血管收缩,剂量依赖性地减慢心率 交感张力 迷走张力,肾脏功能 利尿作用 肾脏交感神经递质 肾素 血管加压素 抗利尿激素心房利钠肽,内分泌 胃肠道 去甲肾上腺素 唾液分泌 胰岛素 肠蠕动 皮质醇 生长激素,MEDLINE检索目前临床主要应用,MEDLINE检索目前临床主要应用：1）所有全麻中，麻醉结束时平稳拔管2）心血管手术麻醉过程中，稳定血液动力学，降低心血管事件发生率，降低死亡率3）神经外科开颅手术，麻醉中需术中唤醒的应用4）所有全麻中：节俭麻醉、镇痛药物的用量，降低不良反应，提高麻醉质量5）辅助局部麻醉，减少局麻药物用量，提高麻醉质量，降低不良反应6）机械通气患者的镇静（ICU多）7）非手术操作的镇静，如创伤性检查：胃镜、肠镜、支气管镜、骨髓穿刺、心包穿刺、胸腔穿刺等8）眼科手术，降低眼压，提高麻醉质量9）肥胖病人（困难气道）插管,可能是目前拔管管理最满意的药物之一,对呼吸系统影响无呼吸抑制,无呼吸抑制,类似于自然睡眠对呼吸的影响轻度减少分钟通气量保持对二氧化碳增高的通气反应不增强阿片类药物的呼吸抑制支气管扩张(见图)健康志愿者：高浓度 血药浓度比临床范围高8-10倍 志愿者能够维持呼吸驱动力 动脉血氧不变 EtCO2有一定程度的逐渐升高 从基础值的43mm Hg 升至 47mm Hg,右美托咪定解除狗的支气管收缩Anesthesiology 2004;100:359-63,组胺,无呼吸抑制,有效抑制围麻醉期的应激状态改善患者血液动力学,术前与术中应用右美托咪啶,可显著降低血浆儿茶酚胺的浓度可以起到镇静、抗焦虑、减少麻醉与手术引起的交感反射稳定患者血液动力学,稳定循环系统,右美托咪定对心血管功能的影响,Alpha-2受体激动剂的心血管作用阻断交感活性降低循环中儿茶酚胺的含量降低外周神经节神经递质的传递血压降低心率减慢,有效抑制围麻醉期异常的血浆去甲肾上腺素,有效抑制围麻醉期异常的血压增高,有效抑制围麻醉期异常的心率增快,减少术中麻醉、镇痛药物的用量提高麻醉质量,靶血药浓度为0. 3, 0. 6 ngmL - 1的右美托咪啶,可使异氟烷的MAC 分别降低35%和50%。择期手术的老年患者的研究表明,右美托咪啶可减少七氟烷的用量达17%。右美托咪啶也可以降低静脉麻醉剂,包括硫贲妥钠、氯胺酮、丙泊酚等的用量。,麻醉辅助作用,研究表明 ,麻醉诱导前,肌肉注射2. 5gkg- 1右美托咪啶,可以稳定围术期血流动力学,并降低氧耗、二氧化碳的产生和能量的消耗。对伴有肺动脉高压行二尖瓣置换手术的患者,给予右美托咪啶可降低因劈胸骨导致的外周及肺血管阻力的升高,并有效降低平均肺动脉压和肺毛细血管楔压,麻醉辅助作用,辅助麻醉,显著减少丙泊酚的用量，且无呼吸抑制,显著减少镇痛药物的用量，减少术中麻醉药物的用量,大量研究表明，2 肾上腺素能受体(2 - adrenocep tor,2AR)激动剂作为作为局部麻醉剂的辅助药物,用于椎管内麻醉,可有效减少局部麻醉剂的用量。加入右美托咪啶3g，能明显缩短运动神经阻滞的起效时间,并产生相似的延长运动与感觉神经阻滞持续时间的作用,麻醉辅助作用,研究表明,靶血浆浓度为0. 4 ng/mL的右美托咪啶,能够使寒战阈值降低2。另一研究也发现 ,在术中静脉给予1gkg- 1右美托咪啶,可明显降低术后寒战的发生率(15% vs 55% ) 对于吸入麻醉引起的术后躁动，右美托咪定可能是目前最好的药物之一。,术后应用预防寒颤和术后躁动,有效的镇静、镇痛,麻醉辅助减少麻醉剂用量围术期降低应激引起的神经内分泌反应，减少寒战稳定血流动力学,降低围术期心肌缺血的发生，提供可保持唤醒能力的镇静,有利于术中及术后进行神经学检查及治疗。,右美托咪啶麻醉医师拥有的一种新的选择,患者舒适,患者安全,麻醉前用药,作为术前用药减轻焦虑提供镇静 预防喉镜检查及支气管镜检查引起心律失常和心肌缺血 抑制气管插管引起交感反应困难气道的镇静减少诱导药物用量减少围术期心血管发病率和死亡率,麻醉中辅助用药,降低MAC减少麻醉药物用量减少术中有害的交感刺激和血流动力学改变防止苏醒期的心动过速和高血压预防寒颤,临床使用常见的不良反应有： 低血压、心动过缓、口干常见于：年龄 65岁 低血容量 高迷走张力 糖尿病和高血压 严重心脏传导阻滞处理：减少或停止本品输注 加快静脉补液 抬高下肢 使用升压药 阿托品治疗此种心动过缓有效。,临床使用常见的不良反应有：暂时性高血压 -主要发生在负荷剂量期间 -通常不需要治疗 -降低负荷输注速度即可,右美托嘧啶慎用于：,高龄病人低血容量传导障碍肝肾功能不全糖尿病或慢性高血压使用血管扩张药物或抑制心肌收缩力药物小儿和孕妇（缺乏研究资料）,临床使用中右美托咪定有哪些注意事项？老年用药 已知右美托咪定主要通过肾脏排泄，该药在肾功能损伤的病人中发生不良反应的危险性更大。年老的病人肾功能降低，因此对年老的病人应当谨慎选择剂量，并且监测肾脏功能可能是有用的。 65岁以上患者中，给本品后心动过缓和低血压的发生率较高。因此65岁以上患者使用本品时需考虑降低剂量。负荷剂量，建议以0.5g /kg，输注10分钟以上。,肝、肾功能损伤的患者是否需要减量？肾功能损伤者应当谨慎选择剂量: 严重肾功能损伤受试者(肌酐清除率：30mL/min)右美托咪定的药代动力学(Cmax、Tmax、AUC、t1/2、CL和Vss) 与健康受试者相比无明显差异。但是，肾功能损伤患者右美托咪定代谢物的药代动力学未被评价。 因为大多数代谢物从尿中排出，肾功能损伤患者长期输注很可能造成代谢物蓄积，应当谨慎选择剂量。,肝、肾功能损伤的患者是否需要减量？肝功能损伤患者需要考虑减少给药剂量。 右美托咪定的清除率随着肝脏损伤的严重程度下降，轻、中和重度肝功能损伤受试者的平均清除率值分别为正常健康受试者的74%、64%和53%，游离药物的平均清除率分别为正常健康受试者的59%、51%和32%。,具体用法用量,使用时以0.9%的氯化钠注射液稀释。给予负荷量和维持量时,均使用4g/ml浓度。 实际操作：可将本品1支(2mL)本品加入48ml0.9%的氯化钠注射液中形成总的50ml溶液,轻轻摇动使均匀混合,加入注射泵中使用。,【规格】2ml200g(按右美托咪定计) 【包装】西林瓶包装。5瓶/盒,右美托咪啶的常用给药方案:由于右美托咪定药代动力学特点,使用中必须持续静脉给药,使用时需要个体化用药,逐步滴定以达到临床的要求。在超过10 min内,给予负荷量:1. 0g/kg之后滴定至输注速度为:0.20.7g/kg/h,负荷剂量:1 g /kg/10min=50Kg 1 g /kg/10min=50 g,负荷量：50