药物代谢动力学第二部分

,第3章药物代谢动力学Pharmacokinetics(第二部分),主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律(运用数学原理和方法研究药物在体内的量变),二、药物的体内过程,(一) 药物的吸收(absorption),影响药物吸收的因素,1.理化性质,2.生物学因素,剂型溶解性极性酸碱性,胃肠PH值胃排空速度和肠蠕动胃肠内容物,药物从血液循环通过各种细胞隔膜(生物膜)向细胞间液及细胞内液转运的过程,(二) 药物的分布(distribution),1.与血浆蛋白结合,影响药物分布的因素,分子大小、脂溶性、极性、pKa、与组织的亲和力及稳定性等,2.药物的理化性质,血流量大的器官，分布快；相反，分布慢。,3.局部器官血流量,4.组织细胞亲合力,5.体液pH与药物的解离度,6.体内生理屏障,药物在体内发生化学结构变化并使活性改变的现象,(三) 药物的生物转化(metabolism,biotransformation),第一步骤: 氧化、还原或水解,生物转化的类型,第二步骤:结合过程,细胞色素b5,辅酶2,其中主要的氧化酶是细胞色素P-450,与一氧化碳结合后吸收光谱主峰在450nm，故P-450酶系,肝药酶的特点,肝脏内织网中微粒体混合功能酶系统,故名肝药酶,(1)专一性低,能对许多脂溶性高的药物发挥生物转化作用,(2)个体差异很大,(3)可诱导性、可抑制性,诱导药:巴比妥类苯妥英酒精利福平,抑制药:氯霉素异烟肼别嘌呤醇奎尼丁,生物转化的意义,(1)极性增大,(2)活性降低,毒性减小,(3)活性增强,(4)毒性增大,药物本身及其代谢产物从体内通过某些器官向体外转移的过程,肾脏胆汁消化道呼吸道乳汁唾液汗腺泪液,(四) 药物的排泄（excretion）,第二节 速率过程,药-时关系:血药浓度随时间变化的关系。,一、药物浓度-时间曲线,药-时曲线:以药物的浓度 (或对数浓度)为纵坐标，以时间为横坐标作图所得到的曲线图。,持续期(persistent period)/有效期(effective period)：药物维持最小有效浓度（以上）或维持基本疗效的时间，其长短取决于药物吸收及消除速度。,潜伏期(latent period)：用药后到开始发生疗效的一段时间，主要反映药物的吸收及分布过程，静脉注射时一般没有潜伏期。,残留期(residual period)：药物降至最小有效浓度以下在体内存留的时间。在多数情况下，残留期长反映了药物在体内形成储库。,达峰时间(peak time，Tpeak)：从给药到达到最大浓度并显现最大效应的时间，此时吸收速度与消除速度相等。,血药浓度(g/L)-时间(h)曲线与坐标横轴围成的面积(ghL-1）。,曲线下面积 （area under the curve, AUC）,表示在服用某一剂量后一定时间内吸收入血药物的相对量。能够被吸收的药物，给药剂量与AUC成比例AUC=C0/K,。,二、药动学模型房室模型(compartment model),开放性一房室模型(one compartment open model)：,开放性二房室模型(two compartment open model)：,三、消除速率类型(elimination kinetics),指单位时间内消除某恒定比例的药量,称恒比消除。,1、一级速率(First order elimination kinetics ),dC/dt = - kC,消除速率常数(Rate constant for elimination),时量关系用普通座标表示时为曲线，纵座标改为对数时则为直线。,微分方程式为：dC/dt =-kC积分方程式为：Ct=C0.e-kt,2、零级速率(Zero order elimination kinetics),单位时间内消除相等量的药物,此与给药量或浓度无关,称恒量消除。,dC/dt = -k,时量曲线用普通座标时为直线。,微分方程式为：dC/dt =-K积分方程式为：Ct=C0-Kt,四、药动学参教及其意义(pharmacokinetics parameters),(一) 表观分布容积(apparent volume of distribution,V或Vd)：,Vd 不是生理空间、实际分布容积,药物在体内分布达到平衡时，体内药量与血药浓度的比值称表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd或V),Vd的药理意义,间接反映药物与组织蛋白的结合情况,进行血药浓度与药量的换算,可推测药物在体内的分布情况, Vd值越大，药物进入组织越多 如一体重70kg的人，总体液约为42L 5L 血浆中 10-20L细胞外液 40L全身体液 100l以上某一器官或组织,血浆药物清除率是指每单位时间内能将多少升血中的某药全部清除干净CL=CL肾+CL肝+CL其他,(二) 血浆清除率( plasma clearance, CL),单位：L/h或L/kgh,一级动力学消除的药物有其不受血药浓度影响的恒定CL值 CL=KVd=C0Vd/AUC,血浆药物浓度下降一半所需的时间。,(三) 消除半衰期(elimination half-life time, t1/2),消除某一百分数所需半衰期的个数,一级消除动力学,零级消除动力学,生物半衰期(Biological Half Life)：药物效应(生物效应)下降一半所需的时间。,（4）预测病人治愈停药后血中药物基本消除的时间为5个t1/2,（2）确定给药的间隔时间,t1/2临床指导意义,（3）预测按t1/2的间隔连续给药，血药浓度达到稳定状态所需时间为5个t1/2,（1）反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度,(四) 生物利用度 (bioavailability,F)：,生物利用度（fraction of bioavailability):不同剂型的药物能吸收并经首关消除过程后进入体循环的相对份量及速度，受制剂及人体因素影响。,A(进入循环药物量)F(生物利用度)= 100% D(服药剂量),一般是以口服吸收百分率(%)表示，即：,AUC(ev)F(绝对生物利用度)= 100% AUC(iv),AUC(受试制剂)F(相对生物利用度)= 100% AUC(标准制剂),五、一级速率消除与多次给药(elimination kinetics),连续多次给药的药时曲线为锯齿形。达动态平衡时，锯齿形曲线在一定范围内波动，即稳态血药浓度或坪浓度（plateau concentration)。,1、稳态血药浓度（stead state plasma concentration,Css),Css.min,Css.max,1dose/t1/2,每隔一个半衰期给药一次可以蓄积达到Css某个百分数的水平,当首次剂量加倍(负荷剂量)时，血药浓度迅速达到Css.,2、负荷剂量 (loadin